腎病綜合征患兒血清ET-1、SDC-1水平及其與激素治療反應(yīng)的相關(guān)性研究

劉青　朱軍　唐國英　蔣萍影

摘要：目的 探討血清內(nèi)皮素-1（ET-1）、多配體蛋白聚糖-1（SDC-1）水平與腎病綜合征（NS）患兒對激素治療反應(yīng)性的相關(guān)性。方法 選取擬行激素治療的157例NS患兒和同期67例與NS患兒年齡和性別匹配的健康兒童（對照組）。收集臨床資料，檢測血清ET-1、SDC-1、24 h尿蛋白、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。根據(jù)NS患兒對激素治療的反應(yīng)性，將其分為激素抵抗型腎病綜合征（SRNS）組（31例）和激素敏感型腎病綜合征（SSNS）組（126例）。采用Logistic回歸分析NS患兒對激素治療抵抗的影響因素，采用受試者工作特征（ROC）曲線分析ET-1、SDC-1對SRNS和SSNS的鑒別診斷價(jià)值。結(jié)果 對照組、SSNS組、SRNS組的體質(zhì)量、BUN、Scr、24 h尿蛋白、ET-1和SDC-1水平依次升高，血白蛋白依次降低（P＜0.05）。所有受試兒血清ET-1、SDC-1水平與BUN、Scr、24 h尿蛋白呈正相關(guān)，與血白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，ET-1、SDC-1升高是NS患兒對激素治療抵抗的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。ROC分析結(jié)果顯示，聯(lián)合ET-1、SDC-1鑒別SRNS和SSNS的曲線下面積為0.943，高于ET-1和SDC-1（Z分別為3.959和4.364，P＜0.05）。結(jié)論 SRNS患兒血清ET-1和SDC-1水平升高，且與腎功能損傷以及對激素治療抵抗有關(guān)，可作為SRNS和SSNS鑒別診斷的潛在指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：腎病綜合征；激素類；藥物耐受性；內(nèi)皮縮血管肽1；多配體蛋白聚糖1

中圖分類號(hào)：R692文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20221637

Serum levels of ET-1 and SDC-1 in children with nephrotic syndrome and their correlation with hormone therapy response

LIU Qing， ZHU Jun， TANG Guoying， JIANG Pingying

Department of Pediatrics， People's Hospital of Kaizhou District， Chongqing 405400， China

Corresponding Author E-mail： jyp9542150@163.com

Abstract： Objective To investigate the correlation between serum levels of endothelin-1 （ET-1） and polyligand proteoglynan-1 （SDC-1） with the responsiveness to hormone therapy in children with nephrotic syndrome （NS）. Methods A total of 157 children with NS who were expected to receive hormone therapy and 67 healthy children matching the age and sex with NS at the same time were selected （the control group）. Clinical data were collected and serum levels of ET-1， SDC-1， 24 h urine protein， urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （Scr） and other laboratory indexes were detected. According to the response to hormone therapy， NS children were divided into the hormone resistant nephrotic syndrome （SRNS） group （31 cases） and the hormone sensitive nephrotic syndrome （SSNS） group （126 cases）. Factors influencing the resistance of NS children to hormone therapy were analyzed by Logistic regression， and the differential diagnositic value of ET-1 and SDC-1 to SRNS and SSNS were analyzed by receiver operating characteristic curve （ROC）. Results The levels of body weight， BUN， Scr， 24 h urine protein， ET-1 and SDC-1 were increased successively in the control group， the SSNS group and the SRNS group， while the serum albumin was decreased successively （P＜0.05）. Serum ET-1 and SDC-1 levels of all the subjects were positively correlated with BUN， Scr and 24 h urinary protein， and negatively correlated with serum albumin level （P＜0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that the increased ET-1 and SDC-1 were risk factors for the resistance of NS children to hormone therapy （P＜0.05）. ROC analysis results showed that the area under the curve for the identification of SRNS and SSNS combined with ET-1 and SDC-1 was 0.943， which was higher than ET-1 and SDC-1 （Z=3.959， 4.364， P＜0.05）. Conclusion Serum ET-1 and SDC-1 levels are significantly increased in children with SRNS， which are related to renal function injury and resistance to steroid therapy， and can be used as potential indicators for the differential diagnosis of SRNS.

Key words： nephrotic syndrome; hormones; drug tolerance; endothelin-1; syndecan-1

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是兒童常見的原發(fā)性腎臟疾病之一，由腎小球毛細(xì)血管壁通透性改變引起，臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和高度水腫［1］，大多數(shù)NS患兒對激素治療反應(yīng)良好，但約10%的患兒對激素治療產(chǎn)生抵抗性，被稱為激素抵抗型腎病綜合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS），SRNS患兒可能對免疫抑制劑耐藥，在未來5～10年逐步進(jìn)展致終末期腎?。?］。內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）是一種有效的血管收縮劑，可調(diào)節(jié)血管收縮和舒張，ET-1通過誘導(dǎo)腎小動(dòng)脈血管收縮，腎小管細(xì)胞缺血性壞死，降低腎血流量和腎小球?yàn)V過率，間接導(dǎo)致蛋白尿增加［3］。多配體蛋白聚糖-1（syndecan-1，SDC-1）是內(nèi)皮糖萼損傷的指標(biāo)，具有維持血管屏障功能的作用，在內(nèi)皮損傷時(shí)釋放到血液中［4］?，F(xiàn)有研究顯示，SDC-1水平升高可能增加血液高凝狀態(tài)以及血栓形成，與NS發(fā)病密切相關(guān)［5］。ET-1和SDC-1在NS患兒對激素治療反應(yīng)中的鑒別價(jià)值尚不清楚，本研究擬檢測NS患兒血清ET-1和SDC-1水平，分析其與患兒對激素治療反應(yīng)的關(guān)系以及鑒別價(jià)值，以期為臨床診治提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年6月—2022年6月重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院收治的擬行激素治療的157例NS患兒，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初次經(jīng)腎組織活檢診斷為原發(fā)性NS，符合《兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南（2016）》診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。（2）入組前未接受任何形式治療，肝功能正常。（3）患兒父母或法定監(jiān)護(hù)人知情同意，簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次發(fā)作時(shí)年齡＜1歲或＞18歲。（2）不耐受皮質(zhì)醇治療或過敏者。（3）嚴(yán)重感染、血液系統(tǒng)疾病。另選取同期67例兒科保健門診接診的與NS患兒年齡和性別匹配的健康兒童作為對照組，均排除原發(fā)和繼發(fā)性腎病、先天遺傳疾病等。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：190511）。

1.2 資料收集 收集患兒年齡、性別、體質(zhì)量、身高、收縮壓、舒張壓、病理類型、NS病程（從發(fā)病到確診NS的時(shí)間）、激素療程、鏡下血尿、雙腎增大（超聲檢查）或彌漫性病變（腎組織活檢）。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測 NS患兒治療前（對照組門診接診當(dāng)日）采集靜脈血3 mL注入干燥試管后室溫下靜置，待血液凝固后取上層液離心（1 000 r/min，離心15 min）分離血清，-80 ℃保存待檢。夾心酶聯(lián)免疫吸附檢測血清ET-1水平，試劑盒購自上海優(yōu)科唯生物科技公司；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）檢測血清SDC-1水平；東芝40型全自動(dòng)生化分析儀檢測三酰甘油（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、血鈉、血鉀、血白蛋白水平；放射免疫法（GC-1 200 γ放射免疫計(jì)數(shù)器）檢測24 h尿白蛋白水平。

1.4 臨床治療和治療反應(yīng)評(píng)估 所有NS患兒均接受醋酸潑尼松片（規(guī)格：5 mg/片，國藥準(zhǔn)字H12020123，天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn)）治療。服用方法：晨起口服，初始劑量2 mg/（kg·d），最大劑量不超過于60 mg/d，每4～8周減量2.5～5.0 mg，減至0.5～1.0 mg/kg后維持此劑量治療3個(gè)月，后每周減量2.5～5.0 mg至停藥。SRNS診斷：足量潑尼松治療超過4周后尿蛋白仍為陽性，且排除感染（乙型肝炎、結(jié)核感染等），遺傳，深靜脈血栓形成等其他因素干擾。足量潑尼松治療超過4周后尿蛋白轉(zhuǎn)陰為激素敏感型腎病綜合征（steroid-sensitive nephrotic syndrome，SSNS）［7］。根據(jù)皮質(zhì)激素治療反應(yīng)將患兒分為SRNS組（31例）和SSNS組（126例）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用單因素方差分析或t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson法進(jìn)行相關(guān)性分析。Logistic回歸分析NS患兒對皮質(zhì)激素治療抵抗的影響因素。繪制受試者工作特征（receiver operator characteristics curve，ROC）曲線，確定ET-1、SDC-1對SSNS和SRNS的診斷價(jià)值，采用Delong檢驗(yàn)曲線下面積（AUC）的差異。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 3組基線資料比較 3組的性別、收縮壓、舒張壓、血鈉和血鉀比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SSNS組、SRNS組病理類型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對照組、SSNS組、SRNS組的體質(zhì)量、BUN、Scr、24 h尿蛋白、ET-1和SDC-1水平依次升高，血白蛋白依次降低（P＜0.05）；SRNS組的NS病程、激素療程長于SSNS組，鏡下血尿、雙腎增大或彌漫性病變比例高于SSNS組（P＜0.05），見表1。

2.2 ET-1、SDC-1與臨床指標(biāo)的相關(guān)性 所有受試兒血清ET-1、SDC-1水平與BUN、Scr、24 h尿蛋白呈正相關(guān)，與血白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與TC、TG、血鈉、血鉀水平無關(guān)，見表2。

2.3 NS患兒對激素治療抵抗的影響因素分析 以NS患兒對激素治療反應(yīng)為因變量（SSNS=0，SRNS=1），年齡、體質(zhì)量、TC、24 h尿蛋白、BUN、Scr、血白蛋白、NS病程、激素療程、鏡下血尿（否=0，是=1）、雙腎增大或彌漫性病變（否=0，是=1）、ET-1、SDC-1為自變量，單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示鏡下血尿、ET-1、SDC-1是NS患兒對激素治療抵抗的影響因素（P＜0.05），見表3。將上述3個(gè)變量作為自變量納入多因素Logistic回歸分析（賦值同上），向后逐步法表明ET-1和SDC-1升高是NS患兒對激素治療抵抗的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表4。

2.4 ET-1、SDC-1對患兒SRNS和SSNS的鑒別價(jià)值分析 ET-1、SDC-1鑒別SRNS和SSNS的AUC分別為0.791和0.746，ET-1聯(lián)合SDC-1鑒別SRNS和SSNS的AUC為0.943，高于ET-1和SDC-1（Z分別為3.959和4.364，P＜0.05），見表5、圖1。

3 討論

SRNS定義為全劑量激素治療超過4周后疾病未完全緩解的NS；與SSNS比較，SRNS病情更為嚴(yán)重，進(jìn)展為慢性腎病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，并有可能迅速發(fā)展為腎功能衰竭，嚴(yán)重影響患兒身心健康和生活質(zhì)量［8］。鑒別SRNS和SSNS對臨床進(jìn)行有效的治療，改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

腎足細(xì)胞是一種高度特化的腎小球上皮細(xì)胞，在正常條件下保持完整的濾過屏障，足細(xì)胞損傷是NS發(fā)生蛋白尿和腎小球硬化的關(guān)鍵因素［9］。足細(xì)胞含有內(nèi)皮素結(jié)合位點(diǎn)并表達(dá)內(nèi)皮素，內(nèi)皮素可促進(jìn)足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架破壞并增加對白蛋白的滲透性，導(dǎo)致蛋白尿和腎小球?yàn)V過率增加［10］。ET-1是一種由EDN1基因編碼的21個(gè)氨基酸組成的生長促進(jìn)肽，具有促有絲分裂和強(qiáng)大的血管收縮特性，ET-1在腎小球所有細(xì)胞中組成型表達(dá)，參與腎小球結(jié)構(gòu)和過濾功能的穩(wěn)態(tài)，ET-1過度表達(dá)則可引起腎小球炎癥、腎小球基底膜肥大和足細(xì)胞損傷，從而促進(jìn)蛋白尿和腎小球硬化，與腎囊腫、腎臟間質(zhì)纖維化和腎小球硬化等多種病理性腎臟表型相關(guān)［11］。CD80在足細(xì)胞表面表達(dá)并與配體B7-1特異性結(jié)合促使T細(xì)胞過度活化和增殖，導(dǎo)致足細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白重排、足突融合及裂孔隔膜蛋白分子重新分布，參與蛋白尿的形成過程［12］。Kino等［12］建立特發(fā)性NS大鼠模型，通過注射ET-1 A型受體拮抗劑后發(fā)現(xiàn)尿蛋白量明顯降低，腎組織足細(xì)胞中CD80、核因子-κB表達(dá)顯著降低，足細(xì)胞足突消失量也減少。ET-1與兒童NS關(guān)系密切，NS易感兒童ET-1 rs1800997位點(diǎn)攜帶3A/4A基因型和4A等位基因［13］。ET-1 rs5370基因多態(tài)性與NS患病風(fēng)險(xiǎn)以及對皮質(zhì)激素治療反應(yīng)有關(guān)［14］。本研究分析血清ET-1水平對NS兒童對皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示較高水平的ET-1與激素治療抵抗有關(guān)，相關(guān)性分析結(jié)果提示ET-1與尿蛋白、BUN、Scr呈正相關(guān)，分析原因?yàn)镋T-1通過激活其A型受體引起腎小球鄰近內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管節(jié)段性耗竭和足細(xì)胞損傷［15］，繼而促使NS進(jìn)展和對皮質(zhì)激素治療抵抗，此外，ET-1表達(dá)上調(diào)可通過激活足細(xì)胞釋放乙酰肝素酶，引起內(nèi)皮糖萼損傷，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白尿和腎功能損傷［16］。

SDC-1屬于黏附分子整合素跨膜黏結(jié)蛋白家族的成員，含有4種乙酰肝素和硫酸軟骨素，在上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞上廣泛表達(dá)，通過與多肽相互作用介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)間相互作用，參與炎癥、感染、2型糖尿病以及惡性腫瘤等多種疾病進(jìn)展［17］。SDC-1與腎臟疾病存在密切關(guān)系，心臟瓣膜術(shù)后嚴(yán)重急性腎損傷患者血清SDC-1水平明顯增高［18］。血清SDC-1水平受腎臟清除率的影響，腎功能下降可能導(dǎo)致血清SDC-1水平增高［19］，且SDC-1水平與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)［20］。本研究發(fā)現(xiàn)血清SDC-1水平升高與NS患兒腎功能降低和皮質(zhì)激素治療抵抗有關(guān)。分析原因?yàn)椋簝?nèi)皮糖萼是一種覆蓋內(nèi)皮細(xì)胞腔表面的陰離子生物聚合物網(wǎng)，可保護(hù)血管壁免受損傷，內(nèi)皮糖萼損傷是內(nèi)皮功能障礙的初始環(huán)節(jié)和關(guān)鍵。SDC-1作為內(nèi)皮糖萼損傷的生物標(biāo)志物，在降解的內(nèi)皮糖萼中釋放并加重腎血管內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致NS進(jìn)展［21］。此外，NS患者液體超負(fù)荷和感染可誘導(dǎo)SDC-1自內(nèi)皮糖萼中脫落，引起內(nèi)皮細(xì)胞暴露和血小板活化，導(dǎo)致促凝血因子釋放，繼而誘發(fā)血液高凝狀態(tài)和血栓形成，促進(jìn)NS進(jìn)展和SRNS發(fā)生［5］。本研究通過繪制ROC曲線，發(fā)現(xiàn)ET-1、SDC-1在鑒別SRNS和SSNS均具有較高的價(jià)值，兩指標(biāo)聯(lián)合后診斷效能明顯增高，提示ET-1和SDC-1可作為SRNS和SSNS的鑒別診斷標(biāo)志物。

本研究結(jié)果顯示BUN、Scr、24 h尿蛋白水平在對照組、SSNS組、SRNS組依次升高，血白蛋白依次降低，表明腎功能減退與SRNS也存在一定關(guān)系，但回歸分析中上述指標(biāo)均未最終進(jìn)入回歸方程，提示ET-1、SDC-1與SRNS關(guān)系更為密切，可更準(zhǔn)確反映SRNS潛在風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，SRNS患兒血清ET-1和SDC-1水平均升高，且與NS患兒的24 h尿蛋白增加、腎功能降低以及對皮質(zhì)激素治療抵抗有關(guān)，是NS患兒對皮質(zhì)激素治療產(chǎn)生抵抗的危險(xiǎn)因素。ET-1聯(lián)合SDC-1在鑒別SRNS和SSNS方面具有較高的效能，可作為鑒別診斷的標(biāo)志物。

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（2022-10-10收稿 2022-11-27修回）

（本文編輯 李志蕓）