銀杏葉提取物聯(lián)合己酮可可堿治療急性腦梗死的臨床研究

管 霞,孫德剛,趙 睿,于璐瑤,孫 妍

(北大荒集團(tuán)紅興隆醫(yī)院,黑龍江 雙鴨山 155811)

急性腦梗死是全世界主要的致死、致殘腦部疾病之一,流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,我國(guó)2019年新增卒中病例394萬(wàn)人,其中有241.8萬(wàn)人為缺血性卒中,在2019年死于卒中的219萬(wàn)人中有103萬(wàn)人是由于缺血性卒中[1],這一數(shù)據(jù)表明缺血性卒中的治療形勢(shì)嚴(yán)峻。造成這一局面的重要原因是急性腦梗死發(fā)作后靜脈溶栓時(shí)間窗狹窄,許多患者錯(cuò)過(guò)搶救時(shí)機(jī)而造成不可逆的神經(jīng)功能缺損,近年出現(xiàn)的機(jī)械取栓技術(shù)雖能一定程度上延長(zhǎng)時(shí)間窗,同時(shí)也給患者帶來(lái)了身體和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),臨床上部分患者及家屬傾向于保守治療,因此尋找更加安全有效的急性腦梗死治療方法十分迫切。銀杏葉提取物是臨床常用藥物,其中的銀杏內(nèi)酯、銀杏黃酮等活性化合物具有抗凋亡、抗氧化的藥理作用,對(duì)認(rèn)知功能具有改善作用[2]。己酮可可堿是一種血管擴(kuò)張劑,臨床常用于治療間歇性跛行等周圍血管病,研究表明,己酮可可堿對(duì)非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有治療作用[3]。筆者認(rèn)為其可能具有治療急性腦梗死的潛力。Procházková等[4]發(fā)現(xiàn)己酮可可堿聯(lián)合銀杏葉提取物具有腎臟保護(hù)作用,但目前尚無(wú)銀杏葉提取物聯(lián)合己酮可可堿治療急性腦梗死的相關(guān)報(bào)道。本文探討銀杏葉提取物聯(lián)合己酮可可堿對(duì)急性腦梗死患者的臨床療效以及對(duì)腦循環(huán)、凝血纖溶系統(tǒng)的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年7月至2022年7月我院就診的108例急性腦梗死患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲;②經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí),符合急性腦梗死診斷[5];③患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并顱腦外傷或腦腫瘤患者;②合并嚴(yán)重急性心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈硬化患者;③對(duì)銀杏葉提取物或己酮可可堿過(guò)敏患者;④有出血傾向或有出血史患者;⑤肝腎功能不全患者;⑥有精神疾病史患者。按隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組(銀杏葉提取物)和研究組(銀杏葉提取物聯(lián)合己酮可可堿)各54例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法兩組入院后均給予常規(guī)抗血小板、降血壓、神經(jīng)保護(hù)等治療。對(duì)照組采用銀杏葉提取物注射液15 ml(悅康藥業(yè),國(guó)藥準(zhǔn)字H20070226)靜脈滴注,1次/日,研究組采用銀杏葉提取物聯(lián)合己酮可可堿治療,銀杏葉提取物用法用量與對(duì)照組相同,己酮可可堿緩釋片(石藥集團(tuán),國(guó)藥準(zhǔn)字H10970265)0.4 g飯后口服,2次/日。兩組治療時(shí)間均為14 d。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)①美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分:在治療前、后采用NIHSS評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能,分?jǐn)?shù)范圍為0～42分,分?jǐn)?shù)越高表明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重;②Barthel指數(shù):在治療前、后采用Barthel指數(shù)評(píng)價(jià)患者日常生活依賴程度,分?jǐn)?shù)范圍為0～100分,分?jǐn)?shù)越高表明日常生活依賴程度越低;③臨床療效[6]:依據(jù)治療前、后NIHSS評(píng)分、病殘程度2項(xiàng)來(lái)評(píng)價(jià)臨床療效,分為基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步、無(wú)變化、惡化5個(gè)等級(jí),分別對(duì)應(yīng)NIHSS評(píng)分減少91%～100%、病殘程度0級(jí),NIHSS評(píng)分減少46%～90%、病殘程度1～3級(jí),NIHSS評(píng)分減少18%～45%,NIHSS評(píng)分減少17%左右和NIHSS評(píng)分增加18%以上。④腦循環(huán)相關(guān)指標(biāo):在治療前、后采用經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀檢測(cè)大腦中動(dòng)脈峰值流速、平均流速及其對(duì)稱性差值、搏動(dòng)指數(shù)、腦血管儲(chǔ)備能力。⑤凝血纖溶系統(tǒng)指標(biāo):在治療前、后取空腹靜脈血,采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制劑(PLA-1)水平、血小板α顆粒膜蛋白140(GMP-140)水平。⑥藥物不良反應(yīng):比較治療期間兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 24.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(%)表示,組間比較比較采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn),組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較研究組治療后NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組,Barthel指數(shù)高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較 (分)

2.2 兩組臨床療效比較治療后,研究組臨床總有效率高于對(duì)照組(χ2=5.17,P<0.05)。見表3。

表3 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.3 兩組腦循環(huán)相關(guān)指標(biāo)比較治療后,研究組大腦中動(dòng)脈峰值流速、平均流速和血管儲(chǔ)備能力高于對(duì)照組,峰值流速、平均流速對(duì)稱性差值和搏動(dòng)指數(shù)低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組腦循環(huán)相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 兩組凝血纖溶系統(tǒng)指標(biāo)比較治療后,研究組血清t-PA水平高于對(duì)照組,PAI-1和GMP140水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組凝血纖溶系統(tǒng)指標(biāo)比較 (μg/L)

2.5 安全性評(píng)價(jià)治療期間,兩組均未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。

3 討論

因腦組織缺血缺氧導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞大量死亡,進(jìn)而造成不可逆的神經(jīng)功能缺損是急性腦梗死致殘的主要原因,因此及時(shí)再通血管以回復(fù)神經(jīng)功能成為急性腦梗死的主要治療目的。本研究中,經(jīng)銀杏葉提取物聯(lián)合己酮可可堿治療的患者NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)以及臨床有效率均優(yōu)于對(duì)照組患者,劉濤等[7]觀察銀杏提取物聯(lián)合降血脂藥物治療腦梗死也取得了相似的結(jié)果,表明銀杏葉提取物聯(lián)合己酮可可堿能改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損和日常生活能力,臨床療效較優(yōu)。分析原因,既往研究表明,銀杏葉提取物可通過(guò)調(diào)控磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路,減輕神經(jīng)炎癥,進(jìn)而對(duì)腦梗死保護(hù)作用;己酮可可堿能減輕腦缺血再灌注引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)[8,9]。筆者認(rèn)為兩種藥物聯(lián)合使用能發(fā)揮一定的藥物協(xié)同作用,增強(qiáng)上述藥理作用,進(jìn)而改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損。

急性腦梗死發(fā)生后,病灶局部腦血流量減少,待減少至正常水平的50%以下會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元功能立刻喪失,腦循環(huán)的自動(dòng)調(diào)節(jié)作用雖能一定程度上延緩腦缺血損傷,但依然無(wú)法逆轉(zhuǎn)缺血趨勢(shì)[10],因此當(dāng)前臨床常用的腦梗死治療藥物多以改善腦循環(huán)為目的。本研究中,經(jīng)銀杏葉提取物聯(lián)合己酮可可堿治療的患者大腦中動(dòng)脈峰值流速、平均流速和血管儲(chǔ)備能力高于對(duì)照組,峰值流速、平均流速對(duì)稱性差值和搏動(dòng)指數(shù)低于對(duì)照組,與陳穎等[11]的研究結(jié)果相一致,表明銀杏葉提取物聯(lián)合己酮可可堿具有改善急性腦梗死患者腦循環(huán)的作用。腦缺血后機(jī)體代償性建立側(cè)支循環(huán)實(shí)現(xiàn)腦循環(huán)自動(dòng)調(diào)節(jié),本研究中的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)能一定程度上反映腦循環(huán)情況,過(guò)去的研究表明,銀杏葉提取物能減少腦血管阻力以及改善全血粘稠度來(lái)達(dá)到改善腦微循環(huán)目的[12];己酮可可堿對(duì)磷酸二酯酶具有抑制作用,能夠減少血小板聚集并舒張血管,亦能夠抑制炎性因子減輕缺血相關(guān)組織損傷[13]。筆者認(rèn)為,本研究中銀杏葉提取物聯(lián)合己酮可可堿對(duì)急性腦梗死患者腦循環(huán)的改善作用可能與上述藥理作用有關(guān)。

抗凝抗纖治療是急性腦梗死抗栓治療中的重要一環(huán)。本研究中,經(jīng)銀杏葉提取物聯(lián)合己酮可可堿治療的患者血清t-PA水平高于對(duì)照組,血清PAI-1、GMP140水平低于對(duì)照組,與祝善堯等[14]的研究結(jié)果一致,表明銀杏葉提取物聯(lián)合己酮可可堿對(duì)急性腦梗死患者凝血纖溶系統(tǒng)具有改善作用。分析原因,PAI-1是凝血纖溶系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)劑,具有調(diào)節(jié)t-PA活性的作用,抑制PAI-1改善老年高血壓大鼠急性腦梗死后的側(cè)支循環(huán)灌注和腦損傷[15]。GMP140通常存在于血小板中,其血清水平異常升高可能與血小板聚集的心、腦血管梗死等疾病相關(guān)[16]。根據(jù)上述研究,筆者認(rèn)為銀杏葉提取物聯(lián)合己酮可可堿可能是通過(guò)降低血清PAI-1、GMP140水平,調(diào)節(jié)t-PA和血小板聚集,進(jìn)而改善進(jìn)行腦梗死患者凝血纖溶系統(tǒng)。

綜上所述,銀杏葉提取物聯(lián)合己酮可可堿能改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損、腦循環(huán)以及凝血纖溶系統(tǒng),臨床療效較好,且整體安全性高。本研究尚未探明銀杏葉提取物聯(lián)合己酮可可堿對(duì)急性腦梗死治療作用的具體作用機(jī)制,未來(lái)將開展進(jìn)一步研究。