局部化療藥物治療復(fù)發(fā)性角結(jié)膜上皮內(nèi)瘤變2例

明春秀 張鵬飛 韓新紅 劉麗梅

例1男性,65歲。2018年2月因“左眼鼻側(cè)角膜新生物伴視力逐漸下降1年”來診,伴眼紅,無眼痛及眼球運動障礙?；颊呒韧?、個人史、家族史均無特殊發(fā)現(xiàn)。眼科檢查:視力:右眼1.0,左眼0.5;眼壓:右眼15 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa),左眼13 mmHg。裂隙燈檢查觀察眼前節(jié)(圖1):左眼上方結(jié)膜充血(++),鼻上方角膜表面見6 mm×7 mm大小扁平腫物,半透明,與正常角膜間界線清晰,鼻側(cè)纖維血管組織長入角膜緣處約2 mm,余角膜透明,KP(-),前房中深,房水清,瞳孔圓,對光感應(yīng)靈敏,晶狀體密度高。眼底見視網(wǎng)膜平伏,視盤界清、色紅潤,杯/盤約0.3,黃斑中心凹反光未見;右眼前后節(jié)未見明顯異常。初步診斷:(1)左眼角結(jié)膜腫物,(2)左眼翼狀胬肉,進一步行眼科檢查,眼前節(jié)相干光層析成像術(shù)檢查:角膜病變厚度0.18 mm,未侵犯前彈力層。 鑒于患者病程較長并影響視力,且未見自愈傾向,故建議患者手術(shù)切除腫物聯(lián)合病理組織學(xué)檢查以明確診斷。入院后積極完善術(shù)前檢查后,患者在局部表面麻醉下行左眼角膜腫物切除術(shù)。術(shù)中腫物較易刮除,未浸及角膜前彈力層。術(shù)后石蠟切片病理組織學(xué)檢查結(jié)果顯示:角膜鱗狀上皮中-重度異型增生(圖2)。術(shù)后給予0.5%左氧氟沙星滴眼液(參天制藥有限公司)點左眼4次/d(用藥2周);0.1 %氟米龍滴眼液(參天制藥有限公司)點左眼2次/d(用藥4周);0.1 %玻璃酸鈉滴眼液點左眼4次/d(用藥8周)。術(shù)后5個月時左眼角膜腫物復(fù)發(fā)。遂給予體積分數(shù)1 % 的5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)(上海旭東海普藥業(yè)有限公司)點左眼4次/d,用藥2周停藥1周,循環(huán)使用;體積分數(shù)1 × 106 U·mL-1的重組人干擾素α-2b(recombinant human interferon alpha 2b,IFN α-2b)(北京凱因科技股份有限公司)點左眼4次/d。用藥2個月時角膜腫物完全消退,但出現(xiàn)角膜水腫、上皮粗糙表現(xiàn)(圖3),患者訴左眼異物感明顯。考慮為化療藥物的藥物毒性所致,遂停用5-FU,將IFN α-2b滴眼液的使用頻率改為2次/d。繼續(xù)用藥2個月后角膜恢復(fù)透明,視力提高至0.8,停用局部化療藥物。隨訪2年未見腫物復(fù)發(fā)(圖4),視力恢復(fù)至1.0。

圖1 例1治療前,鼻上方角膜表面見6 mm×7 mm大小扁平腫物,半透明,與正常角膜間界線清晰 圖2 例1角膜腫物切除術(shù)后病理所見,角膜鱗狀上皮中-重度異型增生 圖3 例1用藥2個月后,角膜水腫明顯、上皮粗糙 圖4 停藥2年后,角膜透明,腫物未復(fù)發(fā) 圖5 例2角膜腫物切除術(shù)后病理所見,高級別上皮內(nèi)瘤變 圖6 例2藥物治療前,顳側(cè)角膜可見紅色膠凍樣扁平腫物,局部隆起,表面大量新生血管,侵犯2/3角膜 圖7 例2用藥1個月后,角膜腫物大部分消退,角膜輕度水腫、上皮粗糙 圖8 例2停藥2年,角膜腫物完全消退,角膜透明

例2男性,73歲。2020年5月因“左眼角膜紅色腫物生長伴漸進性視物不清1個月”來我院就診,伴眼紅、眼痛,無眼球運動障礙?；颊咴?018年6月于外院行左眼角結(jié)膜腫物切除+羊膜移植術(shù),術(shù)后病理切片結(jié)果顯示:高級別上皮內(nèi)瘤變(圖5)。眼科檢查:視力:右眼0.9,左眼0.2;眼壓:右眼20.3 mmHg,左眼15.3 mmHg。裂隙燈顯微鏡觀察眼前節(jié)(圖6):左眼結(jié)膜充血(+++),角膜表面見紅色膠凍樣扁平腫物沿上方、顳側(cè)及下方角膜緣生長,侵入角膜緣約4 mm,腫物與正常角膜間界線清晰,腫物內(nèi)大量新生血管(圖6),余角膜透明,KP(-),前房中深,房水清,瞳孔圓,對光感應(yīng)靈敏,晶狀體密度高。眼底檢查見視網(wǎng)膜平伏,視盤界清、色紅潤,杯/盤約0.3,黃斑中心凹反光未見;右眼前后節(jié)未見明顯異常,進一步行眼科檢查,眼前節(jié)光學(xué)相干斷層掃描儀檢查:示角膜病變侵犯前彈力層。初步診斷:左眼復(fù)發(fā)性角結(jié)膜腫物。分析患者左眼角膜腫物術(shù)后復(fù)發(fā),再次行單純腫物切除術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性較大,患者對手術(shù)治療亦存在抗拒心理,鑒于以往用化療藥物消除角膜腫物且未復(fù)發(fā)的經(jīng)驗,建議患者先行化療藥物點眼治療,觀察病情變化。給予體積分數(shù)1 % 的5-FU(上海旭東海普藥業(yè)有限公司)點左眼4次/d,用藥2周停用1周,循環(huán)使用;體積分數(shù)1 × 106 U·ml-1的IFN α-2b(北京凱因科技股份有限公司)點左眼4次/d。隨訪過程中患者角膜腫物逐漸消退,在用藥1個月時患者訴左眼異物感明顯,裂隙燈顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)角膜上皮粗糙、角膜水腫癥狀(圖7),給予佩戴高透氧軟性角膜接觸鏡并加用0.1 %玻璃酸鈉滴眼液(深圳市瑞霖醫(yī)藥有限公司)點左眼4次/d后不適癥狀得到緩解。用藥3個月后腫物完全消退,眼部不適癥狀亦消失,視力提高到0.8,遂停用局部化療藥物。隨訪2年角膜腫物未復(fù)發(fā)(圖8)。

討論角結(jié)膜上皮內(nèi)瘤變(conjunctival-cornea intraepithelial neoplasia , CCIN)是一種癌前病變,包括非典型增生和原位癌,典型臨床特征為角結(jié)膜緣處灰白色或粉紅色扁平或稍隆起的腫物,周圍血管豐富。角膜緣CCIN可侵及鄰近的角膜上皮,早期裂隙燈下可見局部角膜呈灰白色混濁、隆起。本文2例患者角膜病損均呈典型的CCIN外觀。CCIN診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為組織病理活檢,兩例患者病理診斷分別為“角膜鱗狀上皮中-重度異型增生”和“高級別上皮內(nèi)瘤變”,且均為手術(shù)后復(fù)發(fā),可明確診斷為復(fù)發(fā)性CCIN。

局部病灶切除聯(lián)合冷凍是目前治療CCIN的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,但由于術(shù)中難以完全切除,導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)率高達56%[1]。還可能導(dǎo)致角結(jié)膜瘢痕和角膜緣干細胞受損等并發(fā)癥[2]。Frucht-Pery 等[3]等首次報道用絲裂霉素C治療CCIN,效果顯著,近年來關(guān)于化療藥物局部點眼治療CCIN的報道不斷增多[4,5]。1 %的5-FU點眼的副作用主要有結(jié)膜炎癥、角膜上皮功能障礙,但這種反應(yīng)停藥后可消失[6]。IFN α-2b可抑制腫瘤新生血管形成及癌細胞轉(zhuǎn)移[7,8],且眼表毒性較低[9]。因此5-FU和IFN α-2b點眼是一種安全有效的治療方法。

本報道中,2例患者均采用5-FU聯(lián)合IFN α-2b滴眼液治療,在用藥過程中腫物逐漸消退,提示局部化療藥物滴眼治療CCIN療效確切。兩例患者均在用藥1個月出現(xiàn)角膜上皮毒性和眼部刺激癥狀,但經(jīng)降低藥物滴眼頻率、佩戴高透氧軟性角膜接觸鏡并加用人工淚液等對癥處理后,不適癥狀均明顯緩解,從而增強了患者的用藥依從性。因此,局部應(yīng)用抗代謝藥物治療角膜上皮內(nèi)瘤變療效確切,但需在用藥過程中密切觀察眼表變化并及時調(diào)整用藥,以減少并發(fā)癥的產(chǎn)生。