結膜下注射A型肉毒毒素與眶周注射曲安奈德聯合地塞米松在甲狀腺相關眼病上瞼退縮治療中的療效分析

王楊寧致 邵珺 張杰

甲狀腺相關性眼病(thyroidassociated ophthal myopathy, TAO)又稱Graves眼病,占眼眶疾病的20%左右,居成人眼眶病之首,是一組自身免疫性眼病,臨床癥狀主要包括眼瞼腫脹、眼瞼退縮(Dalrymple征)、上瞼遲落(von Graefe征)和瞬目反射減少,其中上瞼退縮是其最常見最早的特征性眼部表現,約有90%患者會出現該癥狀[1,2]。目前,臨床多采用觀察及手術治療,手術包括提上瞼肌或Müller肌延長術等,手術治療上瞼退縮對患者有一定的要求,需患者甲狀腺功能正常,TAO處于非活動期且穩(wěn)定半年以上[3]。手術多在眶減壓及斜視矯正之后,手術操作復雜,不確定性較大,因此,我們亟需進一步探索安全有效的非手術治療方式。

目前,非手術方式治療TAO所致的上瞼退縮有曲安奈德注射、A型肉毒毒素注射及玻尿酸填充等[4]。炎癥反應在TAO的發(fā)病機制中起重要作用,因此糖皮質激素已成為治療活動期TAO的主要手段,多常采用眶周注射曲安奈德來控制眼部癥狀,但近期的文獻很少關注上瞼退縮的變化[5,6]。A型肉毒毒素是一種神經毒素,作用于神經-肌肉交界處,抑制周圍運動神經末梢突觸前膜乙酰膽堿的釋放,進而引起肌肉的松弛性麻痹,已被廣泛用于治療肌張力異常性疾病,如眼瞼、面部痙攣和斜視等,近期有文獻報道A型肉毒毒素還對減少手術、損傷后皮膚瘢痕增生有顯著作用[7]。TAO所致上瞼退縮的治療中曲安奈德及A型肉毒毒素注射方式、注射位點多樣,但報道相對較少,對于不同方式治療,癥狀體征的改善也缺少分析。

本研究針對2019年9月至2021年9月期間,在無錫市第一人民醫(yī)院眼科就診的19例(28只眼)甲狀腺功能障礙性突眼上瞼退縮患者進行回顧性分析,旨在探討結膜下注射A型肉毒毒素與眶周注射曲安奈德聯合地塞米松在甲狀腺相關眼病上瞼退縮治療中的臨床療效分析。

資料與方法

一、觀察對象

回顧性病例對照研究。2019年9月至2021年9月期間,在無錫市第一人民醫(yī)院眼科就診的19例(28只眼)甲狀腺功能障礙性突眼上瞼退縮患者進行回顧性分析,其中男性6例,女性13例,單眼10例,雙眼9例,年齡(38.21±5.40)歲(31～51歲)?；颊甙粗委煼绞椒譃閮山M,A組10例(14只眼)為結膜下注射A型肉毒毒素組,B組(9例14只眼)為眶周注射曲安奈德聯合地塞米松組。兩組患者性別、年齡、上瞼緣距瞳孔距離(margin reflex distance,MRD1)、總瞼裂高度(total palpe bral fissure height,TPFH)、臨床活動度評分(clinical activity score,CAS)評分、甲狀腺眼痛生活質量評分(thyroid eye disease quility of life score,TED-QOL)評分、眼球突出度、眼壓比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),見表1。本研究經過我院倫理委員會批準,符合《赫爾辛基宣言》原則,所有患者對治療方案均知情同意。

表1 患者一般資料比較

納入標準:(1)診斷為TAO患者;(2)有上瞼退縮,單眼或雙眼均可;(3)甲狀腺功能穩(wěn)定半年以上;(4)CAS≤3分;(5)年齡≥18歲;(6)無A型肉毒毒素及激素使用禁忌癥;(7)簽署知情同意書。排除標準:(1)眼部感染、眼瞼外傷史、提上瞼肌復合體手術史;(2)孕婦哺乳期婦女;(3)需手術治療的TAO患者,如壓迫性視神經病變、暴露性角膜炎等;(4)隨機血糖≥10 mmol/L的糖尿病患者;(5)半年內局部或全身使用激素的患者。

二、研究方法

藥物:A組A型肉毒毒素(美國Allergan, 100 u)冷藏取出,置于室溫10 min,用手指指尖抓取小瓶,避免加熱瓶身,注射器抽取生理鹽水2.5 ml,以45°傾斜角度刺入針頭,直到接觸到玻璃壁,緩慢注入生理鹽水,同時避免搖晃小瓶,緩慢旋轉小瓶以濕潤整個內表面,避免形成氣泡,翻轉小瓶用1 ml注射器抽取藥液。B組曲安奈德(昆明積大,1 ml: 40 mg)混勻后使用2 ml注射器抽取0.5 ml曲安奈德20 mg,地塞米松(白云山天心1 ml: 5 mg)2 ml注射器繼續(xù)抽取0.5 ml地塞米松2.5 mg,同時抽取2%利多卡因0.2 ml。

注射方法:A組結膜下注射:患者平躺,奧布卡因結膜囊表面麻醉,生理鹽水沖洗結膜囊并消毒,1 ml注射器配備30G針頭,囑患者向下注視,翻轉上瞼,找到結膜面瞼板上緣,避開血管于瞼板上緣內1/3及外1/3處進針,回抽無血后注射,分別注射2.5 u A型肉毒毒素。B組眶周注射:患者平躺,予以眼瞼皮膚5%聚維酮碘消毒,囑患者向前注視,左手拇指固定注射部位,右手持注射器于上眶緣中外1/3處緊貼著眶緣進針,進針深度約1.5 cm,稍向鼻側繼續(xù)進針,共約3 cm,囑患者轉動眼球,確定無牽拉無穿通后,回抽無血,緩慢注射1.2 ml曲安奈德與地塞米松混合液,注射后以無菌紗布間歇性按壓眼球約5 min,確定無出血及其他不適。每3周注射1次,共注射4次。

三、療效分析

比較兩組患者治療前后MRD1:患者平視前方,角膜映光點至12點位上瞼緣的距離;TPFH:患者平視前方,下瞼緣至上瞼緣的距離;CAS:(1)自發(fā)性球后疼痛;(2)眼球運動時疼痛;(3)眼瞼紅斑;(4)結膜充血;(5)結膜水腫;(6)淚阜水腫;(7)眼瞼水腫,每項1分。TED-QOL、眼球突出度、眼壓、淤血、上瞼下垂等并發(fā)癥,隨訪時間注射后前3個月每周隨訪,3個月后1個月隨訪一次直到第6個月(B組第3周、6周、9周及12周時的MRD1、TPFH均為每次注射前記錄。CAS、TED-QOL、眼球突出度、眼壓數值為注射前及四次注射完畢后第4個月記錄)。

四、統(tǒng)計學分析方法

結 果

一、藥物注射前后兩組MRD1比較

A型肉毒毒素注射前后與曲安奈德聯合地塞米松注射前后對MRD1的影響進行比較。在藥物注射前以及藥物注射后的第9周至第4個月兩組MRD1無統(tǒng)計學差異(P>0.05),在藥物注射后第1周至第8周、第5個月至第6個月兩組MRD1有統(tǒng)計學差異(P<0.05),見表2。

表2 注射前后兩組MRD1比較

二、藥物注射前后兩組TPFH比較

A型肉毒毒素注射前后與曲安奈德聯合地塞米松注射前后對TPFH的影響進行比較。在藥物注射前以及藥物注射后的第5周、第9周至第4個月兩組TPFH差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),在藥物注射后第1周至第4周、第6周至第7周、第5個月至第6個月兩組TPFH差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05),圖2,具體結果見表3。

表3 注射前后兩組TPFH比較

三、A組治療前后CAS評分、TED-QOL評分、眼球突出度與眼壓比較

結膜下注射A型肉毒毒素治療前后TED-QOL評分有統(tǒng)計學意義(P<0.05),注射后TED-QOL評分明顯減少;而CAS評分、眼球突出度、眼壓差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),見表4。

表4 A型肉毒毒素結膜下注射治療組注射前后臨床指標比較

四、B組治療前后CAS評分、TED-QOL評分、眼球突出度與眼壓比較

眶周注射曲安奈德聯合地塞米松治療組注射前后臨床指標比較顯示:CAS評分、TED-QOL評分、眼球突出度差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05),注射后CAS評分、TED-QOL評分、眼球突出度均減少;而眼壓無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表5。

表5 曲安奈德聯合地塞米松眶周注射治療組注射前后臨床指標比較

五、兩組治療后并發(fā)癥發(fā)生率比較

兩組注射后并發(fā)癥發(fā)生率比較顯示:A組結膜下出血2只眼(14.2%),上瞼下垂1只眼(7.1%),B組眼瞼腫脹淤血1只眼(7.1%),眼壓增高1只眼(7.1%),發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表6。兩組均無復視、視物模糊。

表6 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較[n(%)]

討 論

TAO是一種特殊類型的眼眶炎癥,屬于自身免疫性疾病,在國內外成人眼眶病中的發(fā)生率達20%,早期的病理學特征是炎癥浸潤,晚期出現糖胺聚糖累積,組織變性纖維化[8]。其中提上瞼肌復合體早期被炎癥浸潤,細胞間質水腫,后期纖維組織增生,造成了上瞼退縮,在TAO的早期就可出現[9]。

隨著社會發(fā)展,人們對外觀的要求越來越高,上瞼退縮不僅影響患者正常的日常生活,且對精神也有不同程度的創(chuàng)傷,因此矯正上瞼退縮,對患者的生活及心理均有積極作用。

目前,對于上瞼退縮的治療方式有觀察、手術矯正、全身及局部使用激素治療、胍乙啶局部注射、A型肉毒毒素注射治療以及玻尿酸注射治療[4,10]。雖然手術方式一直在發(fā)展進步[11],但由于手術的固有風險,以及術前測量的不精準性,導致術后過矯欠矯的病例仍然很多,這令很多患者望而卻步。

糖皮質激素有抗炎作用,可以降低TAO局部免疫細胞活性水平,減少細胞免疫反應[12],但全身使用激素存在眾多副作用,且禁忌證也較多,因此很多患者抗拒全身使用糖皮質激素?？糁茏⑸浼に厮幜枯^全身用量少,副作用少,局部藥物濃度高,患者耐受性較好。曲安奈德是一種人工合成的長效糖皮質激素,具有抗炎抗過敏免疫抑制作用,能有效減輕TAO患者提上瞼肌和Müller肌的炎癥[13,14],作用時間較長,達3周之久,而地塞米松起效快,進一步加強抗炎抗水腫作用,兩者結合可加快起效時間并延長作用時間。目前,治療TAO局部注射激素的方式有眶周及結膜下,有研究推測結膜下注射曲安奈德可能引起Müller肌肉萎縮[15],此外,曲安奈德為混懸液,結膜下彌散較差,容易局部藥物沉積,因此,我們考慮采取眶周注射,在TAO的早期使局部眼眶獲得較高濃度的糖皮質激素?？糁茏⑸淇蓮娘D上、顳下、鼻上三個眶周間隙注射,考慮到與提上瞼肌解剖位置更接近,藥物彌散更為精準,我們選擇顳上方注射。

A型肉毒毒素是一種強效神經傳導阻斷劑,在眼科多用于斜視、眼瞼痙攣等治療,其中暫時性的上瞼下垂是其常見的并發(fā)癥,因此,有研究提出將A型肉毒毒素有意注入上瞼,使其上瞼下垂,用以治療暴露性角膜炎等疾病[16]。目前A型肉毒毒素治療上瞼退縮多采用經皮膚注射,但由于對提上瞼肌復合體定位困難,靶向作用不準確,易出現上瞼下垂及眼瞼閉合不全等并發(fā)癥,也曾有報道采取眶上緣注射,出現上瞼下垂及復視并發(fā)癥較多,主要由于眶上緣下有提上瞼肌及上直肌的聯合筋膜鞘[17],為避免這些并發(fā)癥的發(fā)生,應盡量將注射位點靠近提上瞼肌和Müller肌。Morgenstern等[18]認為,降低眼瞼可能主要是由于Müller肌而不是提上瞼肌的改變,而結膜下注射可在直視下,對Müller肌定位精準,A型肉毒毒素彌散范圍相對可控,直視下注射A型肉毒毒素,還可以避免將藥物注射至上穹窿內的上直肌,減少上直肌功能障礙的發(fā)生,并且經結膜注射減少了對眼輪匝肌和其他眼瞼肌的任何不良弱化,因此我們采用結膜下注射A型肉毒毒素,與Uddin和Davies等方式一致[19]。多篇文獻中結膜下注射A型肉毒毒素的劑量不同,從3～15 u不等[4],作者認為,5 u的注射劑量已可以治療上瞼退縮,既往效果不佳可能是注射部位不準確導致,注射位置的關鍵作用遠大于注射劑量,這與Nava等[20]的研究結果一致,注射劑量之間沒有發(fā)現差異。

本研究結果顯示A組結膜下注射A型肉毒毒素后1周隨訪即效果明顯,約維持4個月后明顯反彈。B組眶周注射曲安奈德聯合地塞米松后1周隨訪上瞼退縮恢復量約2～3 mm,約維持4個月后緩慢反彈。A組與B組對比發(fā)現,A組早期效果優(yōu)于B組,在2～4個月的隨訪中效果接近,后期B組效果優(yōu)于A組。這一結果考慮與A型肉毒毒素的代謝與作用時間相關,而激素治療為3周1次,共注射4次,藥物有一定累積劑量效應,效果緩慢上升,3個月后停止注射,效果穩(wěn)定1～2個月后緩慢減弱,效果相對較穩(wěn)定。此外,B組眶周注射曲安奈德聯合地塞米松不僅減輕了Müller肌、提上瞼肌及周圍組織的炎癥和水腫,改善了上瞼退縮,還對眶內組織肌肉有抗炎作用,減輕了眼球突出,減少了CAS評分,大大降低了TED-QOL評分,B組患者多訴眼部有輕松感。A組對于上瞼退縮治療有效的可能機制除了抑制神經-肌肉接頭處乙酰膽堿的釋放,還可能通過抑制TGF-β/Smad信號通路改變相關因子的表達,抑制TGF-β誘導的TAO眼眶成纖維細胞的激活,從而降低眼眶成纖維細胞功能,最終逆轉肌肉纖維化[21]。

兩組并發(fā)癥比較中有1例B組治療后高眼壓,予以噻嗎洛爾滴眼液后1周復測正常?？糁芗に刈⑸渥畛Ｒ姷母弊饔檬茄蹓涸龈?但多是短暫且可控的,可能與激素引起小梁網水腫,抑制小梁網內皮細胞吞噬功能,導致房水排出受阻,造成開角型青光眼有關[22]。A組有1例注射后上瞼下垂,4周后自行緩解。2例注射后結膜出血,約3周后吸收。兩組均無復視、視物模糊。

綜上所述,兩種治療方式均對上瞼退縮有良好療效,結膜下注射A型肉毒毒素有時效性,一般4～6個月復發(fā),需4～6個月注射1次,且所有并發(fā)癥均有可逆性,相對風險較小;眶周注射曲安奈德聯合地塞米松效果較穩(wěn)定,持續(xù)時間較長,且除了對上瞼退縮有療效,也減少了眼球突出,減輕了炎癥反應,但操作有一定風險,且早期需反復注射,患者依從性相對較差。TAO的主要發(fā)病過程是炎性細胞因子的產生、透明質酸合成、脂肪生成和肌原纖維生成[8],作者建議也可根據病程來選擇方式,若是早期炎癥水腫期,考慮到激素的抗炎作用,可選擇眶周注射曲安奈德聯合地塞米,若是后期纖維化期,可能結膜下注射A型肉毒毒素治療效果更佳,當然,還需從患者的依從性、對風險的接受程度等多方面因素綜合考慮來選擇合適的非手術方式。對于上瞼退縮除了局部治療外,還要注重患者甲狀腺功能的變化,針對病因的治療也不容忽視。本研究為回顧性研究,樣本量相對較少,可考慮進一步擴大樣本量,進行前瞻性研究。