雷珠單抗治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的預(yù)后影響因素及臨床療效

桂衍超 段梅 管一鳴 桂思語(yǔ) 倪沁雨 陶黎明 蔣正軒

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)是僅次于糖尿病性視網(wǎng)膜病變的常見視網(wǎng)膜血管疾病,主要特征為視網(wǎng)膜血液回流受阻、靜脈迂曲擴(kuò)張、視網(wǎng)膜出血和水腫[1],常見并發(fā)癥為黃斑水腫(macular edema,ME),是導(dǎo)致患者視力下降的主要原因[2]。BRVO的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,由全身和局部的多重致病因素共同導(dǎo)致,目前國(guó)內(nèi)外已有許多研究報(bào)道過(guò)BRVO的危險(xiǎn)因素,如高同型半胱氨酸血癥、高脂血癥、高血壓、糖尿病、肥胖等[3-6],但分析影響B(tài)RVO預(yù)后危險(xiǎn)因素的研究相對(duì)較少。視網(wǎng)膜激光光凝在BRVO-ME的治療方面具有積極作用,但會(huì)導(dǎo)致視野縮小、視功能損害,且視力提升有限[7,8]。近年來(lái),玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物逐漸成為治療BRVO繼發(fā)ME的首要方案,有學(xué)者認(rèn)為,玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯(lián)合激光光凝較單一藥物治療更具優(yōu)勢(shì)[9]。本研究旨在分析影響B(tài)RVO-ME預(yù)后的危險(xiǎn)因素,同時(shí)對(duì)比雷珠單抗聯(lián)合激光光凝與單純雷珠單抗治療BRVO-ME的療效,以期為BRVO-ME的臨床治療提供一定的依據(jù)。

資料與方法

一、對(duì)象

回顧性病例對(duì)照研究。納入2020年1～10月我院眼科收治的BRVO-ME患者87例(87只眼)。納入標(biāo)準(zhǔn)為:(1) 經(jīng)過(guò)最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)、眼壓(intraocular pressure,IOP)、裂隙燈顯微鏡、熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)、相干光層析成像術(shù)(spectraI-domain opticaI coherence tomography, SD-OCT)檢查確診BRVO-ME; (2)入院時(shí)黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness,CMT)>250 μm;(3)初次發(fā)病且病程≤3個(gè)月; (4) 患者及家屬知情同意,治療后完成12個(gè)月隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)為: (1)存在影響視力的眼部疾病(如糖尿病視網(wǎng)膜病變、青光眼、視神經(jīng)病變等);(2)既往使用過(guò)激光光凝或者抗VEGF藥物。

二、方法

1.一般資料:記錄和生化檢驗(yàn)記錄每位受試者的體重和身高?；仡櫫巳丝诮y(tǒng)計(jì)學(xué)和生活方式的數(shù)據(jù),包括年齡、性別、病程、疾病史和藥物使用病史?；颊哂谇宄靠崭钩槿§o脈血,采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)同型半胱氨酸、總膽固醇、甘油三酯、脂蛋白a、空腹血糖水平。

2.眼科檢查:患者在隨訪期內(nèi)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)的眼科檢查,包括測(cè)量BCVA、IOP、裂隙燈顯微鏡檢查、彩色眼底攝影、SD-OCT,必要時(shí)行FFA檢查。采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表測(cè)量BCVA,并將十進(jìn)制視力轉(zhuǎn)換為最小分辨率角(logMAR)單位的對(duì)數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩名專業(yè)臨床醫(yī)師對(duì)患者的SD-OCT圖像進(jìn)行評(píng)估分析,在評(píng)價(jià)不一致時(shí)尋求第三名醫(yī)師的意見。CMT被定義為黃斑中心凹直徑1 mm區(qū)域的視網(wǎng)膜平均厚度。SD-OCT圖像中完整的外界膜(external limiting membrane,ELM)、橢圓體帶(ellipsoid zone,EZ)被定義為一條連續(xù)的高反射線,當(dāng)高反射線丟失或不規(guī)則時(shí),ELM、EZ被定義為斷裂。

3.治療方法:依據(jù)患者接受的治療方法將其分為A組和B組,A組采用雷珠單抗聯(lián)合激光光凝術(shù),B組采用單純雷珠單抗治療。雷珠單抗治療方案為“3+PRN”,即每個(gè)月接受一次玻璃體腔注射雷珠單抗治療,連續(xù)3個(gè)月,如果出現(xiàn)以下情況,需再次進(jìn)行雷珠單抗注射治療,(1)出現(xiàn)持續(xù)或新的視網(wǎng)膜囊樣改變、視網(wǎng)膜下液;(2)存在新的黃斑出血、血管阻塞或無(wú)灌注區(qū);(3)CMT增加>50 μm。對(duì)A組患者靜脈阻塞區(qū)域及無(wú)灌注區(qū)行視網(wǎng)膜激光光凝,激光波長(zhǎng)、光斑直徑、曝光時(shí)間及能量分別為532 nm、100～200 μm、0.2 ms、200 mW,光斑反應(yīng)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)。激光光凝術(shù)通常在雷珠單抗注射2周后進(jìn)行,若視網(wǎng)膜出血及水腫嚴(yán)重,需在癥狀減輕后實(shí)施。

三、觀察指標(biāo)

1.患者的年齡、性別、病程、高血壓病史、高血糖病史以及生化指標(biāo),包括同型半胱氨酸水平、脂蛋白a水平、甘油三酯水平、總膽固醇水平。

2.患者治療前及治療后1、3、6、12個(gè)月的BCVA、CMT及IOP,患者治療前的ELM、EZ。患者藥物平均注射次數(shù)、術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥情況。

3.我們定義視力有效提高為終末隨訪BCVA 較治療前提高≥2行,記錄視力有效提高的患者數(shù)量。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

結(jié) 果

一、兩組患者一般資料比較

依據(jù)治療方法將患者分為A組和B組,A組患者47例(47只眼),其中男性24例(24只眼),女性23例(23只眼);年齡(57.55±13.80)歲(40～78歲);病程(1.89±0.76)個(gè)月,采用雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療。B組患者40例(40只眼),其中男性19例(19只眼),女性21例(21只眼);年齡(57.95±9.47)歲(30～80歲);病程(2.03±0.70)個(gè)月,采用單純雷珠單抗治療。兩組患者治療前性別構(gòu)成比、年齡、病程、基線BCVA、CMT等一般資料對(duì)比,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

二、危險(xiǎn)因素分析

建立 logistic 回歸模型,因變量為患者術(shù)后視力有效提升情況,賦值無(wú)效=0,有效=1。先后進(jìn)行如下的單因素和多因素分析:(1) 單因素分析:將患者的年齡、性別、病程、高血壓、糖尿病、BMI、同型半胱氨酸水平、脂蛋白a水平、甘油三酯水平、總膽固醇水平、治療方法、基線BCVA、基線CMT、ELM、EZ等15個(gè)指標(biāo)作為可能影響B(tài)RVO-ME術(shù)后視力有效提升的因素,進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示：ELM、EZ、病程、基線視力等指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2。

表2 影響患者視力有效提升的單因素分析

(2)多因素 logistic 回歸:將ELM、EZ、病程、基線視力這4項(xiàng)指標(biāo)納入多因素logistic 回歸分析模型中?；貧w結(jié)果:ELM、EZ、病程及基線視力是影響B(tài)RVO-ME患者術(shù)后視力有效提升的因素,見表3。

表3 影響患者視力有效提升的多因素logistic回歸分析

三、兩組患者治療前后平均CMT比較

治療前后兩組患者平均CMT比較具有時(shí)間差異性,無(wú)組間差異性(F時(shí)間=459.203,P時(shí)間=0.000;F組間=2.764,P組間=0.100;F交互=1.094,P交互=0.338)。隨訪期間,A組患者平均CMT從治療前的(584.13±93.84)μm下降到12個(gè)月時(shí)的(252.55±38.37)μm。B組患者平均CMT從治療前的(588.33±131.90)μm下降到12個(gè)月時(shí)的(255.38±43.93)μm。A組患者CMT在治療后1、3個(gè)月及6個(gè)月均較前1個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)顯著降低(P<0.01),治療后12個(gè)月的CMT較治療后6個(gè)月升高(P<0.05),較治療前降低(P<0.01);B組患者CMT在治療后的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均較前一個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)顯著降低(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后平均CMT比較

四、兩組患者治療前后平均BCVA及眼壓比較

治療前后兩組患者平均BCVA比較具有時(shí)間差異性,而無(wú)組間差異性(F時(shí)間=60.615,P時(shí)間=0.000;F組間=1.160,P組間=0.285;F時(shí)間×組間=1.318,P時(shí)間×組間=0.270)。隨訪期間,A組患者平均BCVA從治療前的logMAR 0.84±0.55增加到12個(gè)月時(shí)的0.42±0.28。B組患者平均BCVA從治療前的logMAR 0.82±0.44增加到12個(gè)月時(shí)的0.51±0.29。兩組患者治療后1個(gè)月及3個(gè)月平均BCVA值均顯著優(yōu)于前一隨訪時(shí)間點(diǎn),治療后6個(gè)月及12個(gè)月平均BCVA與前一時(shí)間點(diǎn)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 兩組患者治療前后平均BCVA比較

在隨訪內(nèi)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)兩組平均眼壓較治療前無(wú)明顯變化(均P>0.05),且兩組間平均眼壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

五、兩組患者平均藥物注射次數(shù)及并發(fā)癥情況比較

隨訪期內(nèi),兩組患者平均藥物注射次數(shù)比較見圖1。A組患者平均藥物注射次數(shù)為3.81±0.80,少于B組(4.30±1.16),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組患者出現(xiàn)結(jié)膜下出血6例,一過(guò)性玻璃體混濁2例,一過(guò)性眼壓升高2例,B組患者結(jié)膜下出血7例,一過(guò)性玻璃體混濁4例,并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組患者均未出現(xiàn)角膜上皮缺損、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎等嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥。

圖1 兩組患者藥物注射次數(shù)比較

討 論

近年來(lái),一些研究表明,VEGF在BRVO-ME發(fā)病機(jī)制中起重要作用[10,11]。BRVO患者視網(wǎng)膜缺血缺氧,VEGF水平升高,進(jìn)而增加血管通透性,使血-視網(wǎng)膜屏障被破壞,引起或加重黃斑水腫[12],所以抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的治療是針對(duì)RVO黃斑水腫的有效治療方式。雷珠單抗是第二代重組抗體,能夠阻斷所有VEGF-A的亞型,消退新生血管,改善黃斑水腫,并顯著提高視力[13]。但由于雷珠單抗的半衰期較短,在低頻或停止給藥后可能會(huì)出現(xiàn)視力下降,且在長(zhǎng)時(shí)間的重復(fù)注射后仍有一定概率出現(xiàn)視力下降[14,15]。既往研究[16,17]認(rèn)為激光光凝術(shù)能夠封閉擴(kuò)張滲漏的毛細(xì)血管,清除失去功能的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞并刺激其再生,重建新的血-視網(wǎng)膜屏障,從而達(dá)到促進(jìn)水腫消退的目的,雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療BRVO-ME可能具有一定的病理生理基礎(chǔ)。

多因素logistic回歸分析顯示ELM狀態(tài)、EZ狀態(tài)、病程、基線視力是影響術(shù)后視力有效提升的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。ELM由光感受器與Müller細(xì)胞之間的連接結(jié)構(gòu)粘連小帶所構(gòu)成,在SD-OCT圖像上表現(xiàn)為高反射信號(hào)。有研究[18]認(rèn)為ELM在維持感光細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性和功能方面發(fā)揮著重要作用,當(dāng)ELM斷裂時(shí),血液成分更容易滲漏到外層視網(wǎng)膜,進(jìn)而加劇感光細(xì)胞損傷。EZ內(nèi)含有大量線粒體,在OCT上表現(xiàn)為高反射信號(hào),EZ受損后感光細(xì)胞的能量供應(yīng)受影響,進(jìn)而損害視功能。有學(xué)者評(píng)估了BRVO-ME患者在接受抗VEGF藥物治療后的視力與基線SD-OCT特征之間的關(guān)系[19],在他們的研究中,終末隨訪時(shí)BCVA與ELM及EZ的完整性密切相關(guān),ELM及EZ結(jié)構(gòu)完整的患者預(yù)后通常有較好的視力。然而,SD-OCT圖像中EZ和ELM的狀態(tài)有時(shí)難以準(zhǔn)確評(píng)估,因?yàn)橐暰W(wǎng)膜增厚或囊樣ME往往會(huì)降低外層視網(wǎng)膜的信號(hào)強(qiáng)度,增加了通過(guò)觀察ELM和EZ的完整性來(lái)預(yù)測(cè)BRVO-ME患者預(yù)后的難度。基線視力和病程也是影響B(tài)RVO-ME患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素,我們注意到本研究中發(fā)病1個(gè)月后治療的患者較3個(gè)月后治療者注藥次數(shù)減少,且視力通常能獲得更大的改善。Gerding等[20]研究發(fā)現(xiàn)RVO合并ME患者經(jīng)抗VEGF治療,基線視力好的患者視力預(yù)后明顯優(yōu)于基線視力差者。Pikkel等[21]研究后認(rèn)為雖然早期抗VEGF注射和多次注射都對(duì)最終視力有積極的作用,但治療時(shí)間通常比注射次數(shù)有更大的影響。因此,BRVO合并ME患者需早期治療,對(duì)基線視力較差者應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。

本研究表明,在進(jìn)行雷珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合激光光凝治療后,患者BCVA及CMT均較治療前顯著改善,而兩組間比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。既往有多項(xiàng)研究比較單純抗VEGF藥物與聯(lián)合激光光凝術(shù)治療BRVO-ME的臨床療效,Song等[22]研究后認(rèn)為雷珠單抗聯(lián)合或部聯(lián)合激光光凝均可有效治療BRVO-ME,但兩種療法無(wú)論在功能或解剖學(xué)上的結(jié)果都是相似的;而另外兩項(xiàng)研究[23,24]則認(rèn)為聯(lián)合治療相較于單純抗VEGF藥物治療可獲得更好的BCVA及CMT改善。我們認(rèn)為抗VEGF藥物、治療標(biāo)準(zhǔn)不同以及患者群體差異造成了這些研究結(jié)果的不同。本研究患者在隨訪晚期BCVA及CMT改善幅度明顯小于前3個(gè)月,部分患者出現(xiàn)CMT重新升高及BCVA下降的現(xiàn)象,其原因可能為患者在治療3個(gè)月后停止或低頻注射雷珠單抗,且激光光凝治療可能無(wú)法完全封閉周邊視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū),從而導(dǎo)致VEGF持續(xù)產(chǎn)生。

本研究結(jié)果顯示,A組平均雷珠單抗注射次數(shù)明顯少于B組,表明聯(lián)合治療提高了雷珠單抗療效的穩(wěn)定性和持久性,在快速提升患者視力的同時(shí)降低了復(fù)發(fā)的發(fā)生率,避免了反復(fù)注射,減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)以往研究,抗VEGF藥物治療的常見不良反應(yīng)為注射部位結(jié)膜充血、球結(jié)膜下出血及眼壓升高[25]。在本研究中,兩組平均眼壓在隨訪內(nèi)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均較治療前無(wú)明顯變化(均P>0.05),并發(fā)癥發(fā)生情況相似,均未出現(xiàn)角膜上皮脫落、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎等嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥,表明雷珠單抗與激光光凝治療具有較好的安全性。

綜上所述,雷珠單抗治療BRVO-ME療效顯著,且安全性良好,聯(lián)合激光光凝術(shù)可減少雷珠單抗注射次數(shù)。ELM、EZ、病程、基線視力是影響B(tài)RVO-ME患者視力有效提高的因素。