艾司氯胺酮對老年患者胸腔鏡下肺癌根治術后呼吸抑制的影響

任齊齊，張伯康，孔令鎖，△

肺癌是病死率較高的惡性腫瘤之一［1］，多見于老年患者。胸腔鏡下肺癌根治術是治療肺癌的常用術式，比傳統(tǒng)開胸手術創(chuàng)傷小、術時短［2］。但老年肺癌患者術前常合并慢性支氣管炎或者慢性阻塞性肺疾病等氣道高反應性疾病，手術麻醉創(chuàng)傷及術后疼痛可能導致患者出現(xiàn)咳嗽、排痰困難、肺不張、呼吸衰竭等并發(fā)癥，影響康復，延長住院時間，增加經(jīng)濟負擔［3］。自控靜脈鎮(zhèn)痛（PCIA）是應用廣泛的臨床鎮(zhèn)痛技術，適用于老年患者術后鎮(zhèn)痛［4］。目前臨床多采用阿片類鎮(zhèn)痛藥舒芬太尼進行術后PCIA，且為了達到良好的鎮(zhèn)痛效果，往往使用劑量較大，增加了術后呼吸抑制和低血壓的風險［5］。N-甲基-D 天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑是鎮(zhèn)痛藥物的重要組成部分，其代表藥物氯胺酮是一種具有鎮(zhèn)痛和抗呼吸抑制雙重作用的麻醉藥物［6］。艾司氯胺酮是氯胺酮右旋異構體，與NMDA受體結合力更強［7］，兼具更好的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜功效，且具有呼吸抑制輕微及心血管興奮作用，對患者影響較小，在降低患者呼吸抑制發(fā)生率方面具有優(yōu)勢［8］。目前研究多集中在艾司氯胺酮對術后鎮(zhèn)痛和抑郁情緒的影響，而老年肺癌患者術后呼吸抑制方面研究相對較少。本研究探討了艾司氯胺酮對老年肺癌患者胸腔鏡下根治術后呼吸抑制的影響，為臨床用藥提供選擇。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2022年10月—2023年1月在全身麻醉胸腔鏡下行肺癌根治術的老年患者60例，其中男38例，女22例，年齡60～82 歲，平均（66.90±6.84）歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）17.58～30.0 kg/m2，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級Ⅱ級17例，Ⅲ級43 例。排除標準：合并3 級高血壓或神經(jīng)精神性疾病、胸部手術史、艾司氯胺酮過敏史、嚴重的肝腎功能不全。將患者按隨機數(shù)字表法分為觀察組（艾司氯胺酮組）和對照組，各30例。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準（2022第71號），患者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 所有患者術前常規(guī)禁食禁飲。入室后吸氧，監(jiān)測血壓（BP）、心電圖（ECG）、血氧飽和度（SpO2），開放外周靜脈通道。所有患者均在局部麻醉下行橈動脈穿刺，監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓。采用靜吸復合麻醉。麻醉誘導方案：靜脈滴注舒芬太尼0.4～0.5 μg/kg，依托咪酯0.15～0.30 mg/kg，羅庫溴銨0.6～0.9 mg/kg。置入雙腔支氣管導管，在纖維支氣管鏡定位準確后行機械通氣。麻醉維持方案：靜脈注射丙泊酚4～8 mg（/kg·h）、瑞芬太尼6～10 μg（/kg·h）、右美托咪定0.25～0.5 μg（/kg·h）、順式阿曲庫銨0.1 mg（/kg·h），吸入1%～2%七氟烷。術中通過調(diào)節(jié)液體流速及使用血管活性藥物，維持血壓和心率處于基礎值±20%，鼻溫維持在36～37 ℃。手術結束前靜脈注射舒芬太尼10 μg，患者蘇醒后，拔除氣管導管，送入恢復室。

1.3 術后鎮(zhèn)痛方法 術畢患者行PCIA。對照組：舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，規(guī)格50 μg∶1 mL，國藥準字：H20054171）1.5 μg/kg+地塞米松5 mg+右美托咪定100 μg；觀察組：艾司氯胺酮（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格50 mg∶2 mL，國藥準字：H20193336）0.2 mg/kg+舒芬太尼1.3 μg/kg+地塞米松5 mg+右美托咪定100 μg。2 組藥液用生理鹽水稀釋到100 mL，單次按壓2 mL/次，鎖定時間15 min。術后隨訪若發(fā)現(xiàn)患者疼痛視覺模擬量表（VAS）評分持續(xù)≤1 分或伴有呼吸抑制、劇烈嘔吐及血壓不穩(wěn)定，則暫?；颊逷CIA 輸注；若患者術后VAS 評分≥4 分，則靜脈注射酮咯酸氨丁三醇15 mg或者氟比洛芬酯50 mg補救鎮(zhèn)痛。

1.4 觀察指標 記錄術后4、8、24和48 h的靜息和運動狀態(tài)下疼痛VAS評分、Ramsay 鎮(zhèn)靜評分；采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）于術前1 d，術后1、3 d進行認知功能評分；記錄手術時間、住院時間、術后48 h內(nèi)補救鎮(zhèn)痛率及呼吸抑制、低血壓、惡心嘔吐、頭暈等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5 樣本量計算及統(tǒng)計學方法 本研究針對術后呼吸抑制發(fā)生率，預試驗中，對照組胸腔鏡肺癌根治術后48 h 呼吸抑制發(fā)生率為25%，觀察組為0，預設檢驗效能為0.9，檢驗水準為0.05，通過呼吸抑制發(fā)生率估算每組樣本量為30，考慮到可能的失訪率，每組納入32例患者。研究過程中觀察組和對照組各有1 例轉為開胸手術，觀察組1 例術后鎮(zhèn)痛時間未達48 h，對照組1 例術后入ICU 支持治療，最終每組納入30 例。采用SPSS 25.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料先進行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且方差齊，用表示，2組間比較采用t檢驗，多個時間點計量資料比較采用重復測量方差分析。計數(shù)資料用例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或連續(xù)校正χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者臨床資料比較 2 組間性別、年齡、BMI、ASA 分級、手術時間及術前合并癥比較，差異無統(tǒng)計學意義。觀察組住院時間短于對照組（P＜0.05）。見表1。

Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the two groups表1 2組患者臨床資料比較

2.2 2組不同時間點靜息和運動時疼痛VAS評分比較 時間和處理因素對靜息時疼痛VAS評分的影響不存在交互效應。術后48 h內(nèi)2組靜息疼痛VAS評分差異無統(tǒng)計學意義。時間和處理因素對運動時疼痛VAS評分的影響存在交互效應。術后4、8、24、48 h觀察組運動時疼痛VAS 評分明顯低于對照組（P＜0.01）。見表2。

Tab.2 Comparison of the resting VAS and exercise VAS scores at different time points between the two groups表2 2組術后不同時間點靜息、運動VAS比較（分，）

Tab.2 Comparison of the resting VAS and exercise VAS scores at different time points between the two groups表2 2組術后不同時間點靜息、運動VAS比較（分，）

＊＊P＜0.01；靜息VAS：F組間=0.620，F(xiàn)時間=246.391＊＊，F(xiàn)交互=2.234；運動VAS：F組間=21.325＊＊，F(xiàn)時間=763.831＊＊，F(xiàn)交互=4.942＊＊。

n組別對照組觀察組靜息30 30 4 h 2.13±0.82 2.10±0.85 8 h 2.67±0.48 2.60±0.50 24 h 1.90±0.85 1.87±0.82 48 h 1.13±0.82 0.77±0.43運動30 30 n組別對照組觀察組t 4 h 4.13±0.82 3.43±0.63 3.718＊＊8 h 6.23±0.86 5.13±0.82 5.077＊＊24 h 5.20±0.85 4.07±0.87 5.118＊＊48 h 4.17±0.91 3.47±0.73 3.280＊＊

2.3 2 組患者術后Ramsay 鎮(zhèn)靜評分比較 時間和處理因素對Ramsay 評分的影響不存在交互效應。術后48 h 內(nèi)觀察組患者Ramsay 評分高于對照組（P＜0.05），見表3。

Tab.3 Comparison of the postoperative Ramsay sedation scores between the two groups表3 2組術后不同時間點Ramsay評分比較（分，）

Tab.3 Comparison of the postoperative Ramsay sedation scores between the two groups表3 2組術后不同時間點Ramsay評分比較（分，）

＊P＜0.05，＊P＜0.01；F組間=6.698＊，F(xiàn)時間=7.490＊＊，F(xiàn)交互=2.581。

組別對照組觀察組n 30 30術后4 h 1.53±0.51 1.83±0.38術后8 h 1.60±0.50 1.87±0.35術后24 h 1.77±0.43 1.97±0.18術后48 h 1.93±0.25 1.97±0.18

2.4 2 組患者術前及術后MoCA 評分比較 時間和處理因素對MoCA 評分的影響不存在交互效應。2組患者MoCA評分差異均無統(tǒng)計學意義，見表4。

Tab.4 Comparison of MoCA scores at different time points between the two groups表4 2組患者不同時間點MoCA評分比較（分，）

Tab.4 Comparison of MoCA scores at different time points between the two groups表4 2組患者不同時間點MoCA評分比較（分，）

＊＊P＜0.01；F組間=1.009；F時間=27.626＊＊；F交互=0.000。

組別對照組觀察組n 30 30術前1 d 28.53±1.01 28.73±1.11術后1 d 27.60±0.86 27.80±0.93術后3 d 28.53±1.01 28.73±1.11

2.5 2組補救鎮(zhèn)痛率及并發(fā)癥發(fā)生情況 觀察組補救鎮(zhèn)痛率、呼吸抑制、低血壓、頭暈發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），2 組惡心嘔吐發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，見表5。

Tab.5 Comparison of salvage analgesia rates and complication rates between the two groups表5 2組補救鎮(zhèn)痛率及并發(fā)癥發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

肺癌發(fā)病率隨著年齡增長呈上升趨勢［9］。研究發(fā)現(xiàn)，胸外科手術患者術后疼痛較為明顯，多為中重度疼痛［10］。隨著加速康復外科在臨床上的普及，多模式鎮(zhèn)痛在胸外科患者術后逐步開展［11］。PCIA 是臨床中選擇較多的鎮(zhèn)痛方法，不僅能根據(jù)患者的需求可以多種藥物同時輸注，且鎮(zhèn)痛為全身性，藥物彌散范圍廣泛，患者可自主個體化給藥，有助于術后康復［12］。肺癌手術由于創(chuàng)傷較大，術中單肺通氣對機體生理的影響、手術應激反應、疼痛及氣道炎癥并發(fā)癥都會影響患者預后。尤其老年男性肺癌患者存在長期吸煙史，術前生理功能差，受腫瘤影響，術后患者的呼吸功能較術前明顯下降［13］。良好的鎮(zhèn)痛可以降低術后呼吸抑制的發(fā)生率，運用含阿片類藥物的靜脈自控鎮(zhèn)痛是目前臨床上最常用的鎮(zhèn)痛方式，但過量的阿片類藥物會導致患者術后呼吸抑制、惡心嘔吐和皮膚瘙癢等不良反應。

氯胺酮作為NMDA 受體拮抗劑經(jīng)典代表藥物，在圍手術期運用可以有效減少痛覺敏化的發(fā)生［14］，又能加強阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果從而減少用量［15］；同時氯胺酮可以刺激中樞交感神經(jīng)，釋放神經(jīng)兒茶酚胺，避免低血壓發(fā)生，對于血流動力學不穩(wěn)定的老年患者尤其適用［16］。本研究選用的艾司氯胺酮對NMDA 受體的親和力是氯胺酮的2 倍，相當于氯胺酮的一半劑量就可發(fā)揮滿意的麻醉效果［17］，從而降低患者嗜睡、譫妄和惡心嘔吐的發(fā)生率［18］。0.3～0.4 mg/kg 是氯胺酮常用的小劑量，考慮到老年患者代謝能力下降，本研究選擇亞麻醉劑量0.2 mg/kg 艾司氯胺酮進行術后鎮(zhèn)痛。

本研究中，2 組靜息時疼痛VAS 評分差異無統(tǒng)計學意義，觀察組患者運動狀態(tài)下的術后4、8、24、48 h 的疼痛VAS 評分低于對照組，表明運動狀態(tài)下觀察組較對照組鎮(zhèn)痛效果更顯著，說明艾司氯胺酮對胸腔鏡肺癌手術患者有良好的鎮(zhèn)痛作用。同時，觀察組補救鎮(zhèn)痛率也低于對照組，0.2 mg/kg 的艾司氯胺酮可以使術后鎮(zhèn)痛效果增強，與Nielsen等［19］的研究結果相同。在鎮(zhèn)靜深度方面，觀察組患者術后48 h內(nèi)的Ramsay鎮(zhèn)靜評分明顯高于對照組，說明艾司氯胺酮在胸腔鏡下肺癌根治術后的鎮(zhèn)靜效果良好，可以穩(wěn)定患者生命體征。認知功能的評估結果顯示，2 組患者的MoCA 評分差異無統(tǒng)計學意義，提示艾司氯胺酮對胸腔鏡下肺癌根治術患者的認知功能無顯著影響。

此外，老年患者免疫力低下，在進行胸外科手術后，肺部容易發(fā)生感染而加重病情。在本研究中，觀察組術后呼吸抑制發(fā)生率較對照組顯著降低，提示艾司氯胺酮降低了大劑量舒芬太尼用于術后鎮(zhèn)痛時呼吸抑制的發(fā)生率，這可能與艾司氯胺酮能憑借電壓依賴性L型鈣通道直接作用在氣道平滑肌擴張支氣管有關［20］。本研究中，觀察組術后出現(xiàn)低血壓和頭暈發(fā)生率較對照組降低，這可能由于在使用PCIA期間，艾司氯胺酮發(fā)揮交感興奮的作用，從而穩(wěn)定血壓。觀察組患者術后住院時間較對照組縮短，表明使用艾司氯胺酮可以降低術后并發(fā)癥的發(fā)生率，有助于患者術后康復。另外，2組患者術后惡心、嘔吐發(fā)生率無明顯差異，這可能由于麻醉藥物會刺激延髓的嘔吐中樞，從而導致患者術后均發(fā)生了惡心、嘔吐［21］。

綜上所述，艾司氯胺酮可有效減輕老年肺癌手術患者術后的疼痛，同時減少阿片類藥物帶來的呼吸抑制、低血壓等相關并發(fā)癥的發(fā)生，縮短住院時間，加快了患者的康復速度。由于本研究樣本量較小，研究結果可能存在一定誤差；另外，本研究中的艾司氯胺酮劑量根據(jù)既往研究選取，后續(xù)可以就其用于老年肺癌患者的術后鎮(zhèn)痛的最佳劑量做進一步的探討，為臨床工作尋找更好的思路和方法。