唑來(lái)膦酸預(yù)防骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折術(shù)后椎體再發(fā)骨折的療效分析

錢(qián)黎，王大壽，潘奇，肖楊，段斌武，陳黔

隨著人口老齡化，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率逐年增加，骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折（OVCF）已成為臨床常見(jiàn)的脊柱病變［1］。OVCF 可致腰痛、身高降低、脊柱畸形、肺功能降低，并增加患者的臥床時(shí)間。經(jīng)皮椎體成形術(shù)（PVP）具有損傷小、手術(shù)時(shí)間短、恢復(fù)快、并發(fā)癥少的優(yōu)點(diǎn)，已成為OVCF 的首選術(shù)式［2-3］。但仍有部分患者PVP 術(shù)后椎體再發(fā)骨折，椎體再骨折可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此防止骨量持續(xù)丟失、預(yù)防椎體再骨折極為重要［4-5］。目前臨床上用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物有補(bǔ)鈣劑、雌激素、降鈣素、甲狀旁腺激素、雙膦酸鹽等。其中，唑來(lái)膦酸是一種通過(guò)促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡來(lái)抑制破骨細(xì)胞活性的藥物，是目前臨床使用最多的雙膦酸鹽，其可增加骨密度（BMD），降低骨重塑率和椎體再骨折的風(fēng)險(xiǎn)［6］。本研究通過(guò)觀察椎體成形術(shù)后注射唑來(lái)膦酸的OVCF 患者骨代謝和椎體再骨折的發(fā)生情況，確定唑來(lái)膦酸對(duì)椎體骨折的保護(hù)作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2018年1月—2020年12月我院疼痛科進(jìn)行PVP手術(shù)的152例OVCF患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）單節(jié)段2 周內(nèi)在胸腰椎或腰椎區(qū)原發(fā)OVCF。（2）MRI表現(xiàn)為T(mén)1低信號(hào)、T2高信號(hào)。（3）年齡60～85歲，骨密度T值≤-2.5 或伴有脆性骨折史，即腰痛，局部棘突壓痛，和（或）伴相應(yīng)椎體叩痛。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因惡性腫瘤、感染和（或）其他疾病導(dǎo)致繼發(fā)性椎體骨折或繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。（2）術(shù)前、術(shù)后有明顯神經(jīng)功能障礙。（3）椎體后壁破裂者。（4）椎間隙狹窄者。（5）對(duì)雙膦酸鹽過(guò)敏者。（6）既往使用過(guò)抗骨質(zhì)疏松藥物者。根據(jù)術(shù)后唑來(lái)膦酸輸注情況，將患者分為唑來(lái)膦酸組（68例）和對(duì)照組（84例）。

1.2 手術(shù)操作 PVP 患者俯臥位，胸部和腹部下放置墊片。在消毒后給予2%鹽酸利多卡因局麻。在整個(gè)手術(shù)過(guò)程中，麻醉師全程監(jiān)測(cè)患者的血壓、體溫、心電圖、呼吸、血氧飽和度等生命體征。在脊柱旁區(qū)域做一個(gè)小的皮膚切口，對(duì)應(yīng)于壓縮性骨折的水平，在透視引導(dǎo)下使用10號(hào)骨活檢針行經(jīng)皮椎弓根入路。檢查前后側(cè)位后，將針推進(jìn)塌陷椎體前1/3處。將20 g PMMA 粉末與3 g 硫酸鋇混合在一個(gè)10 mL 的注射器中，通過(guò)螺旋注射器小心地輸送，并進(jìn)行監(jiān)測(cè)。將骨水泥以控制的速度插入椎體，直到椎體后1/3 被填充。術(shù)后鼓勵(lì)患者佩戴護(hù)具下床行走。所有患者出院后接受我科骨折聯(lián)絡(luò)服務(wù)，并定期返回醫(yī)院進(jìn)行隨訪，記錄2 年內(nèi)椎體再發(fā)骨折情況。

1.3 術(shù)后治療 唑來(lái)膦酸組患者使用唑來(lái)膦酸前確保肌酐清除率＞35 mL/min，血鈣不低于2.13 mmol/L。在術(shù)后1 周、12個(gè)月和24個(gè)月靜脈滴注唑來(lái)膦酸（規(guī)格：5 mg∶100 mL，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113138），單劑量5 mg，1 年1 次，注射時(shí)間不少于15 min，用藥后至少10 d內(nèi)每日補(bǔ)充鈣50 mg 和維生素D 800 IU。給予唑來(lái)膦酸前后，靜脈給予生理鹽水500 mL，吲哚美辛100 mg預(yù)防急性期反應(yīng)。對(duì)照組在相同時(shí)間點(diǎn)用500 mL生理鹽水替代唑來(lái)膦酸。其他術(shù)前及術(shù)后的基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松治療和康復(fù)措施與唑來(lái)膦酸組相似。

1.4 觀察指標(biāo) 收集2組患者入院時(shí)一般臨床資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病史、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）以及術(shù)前、術(shù)后3、6、12個(gè)月的基線BMD、疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）、血清I型前膠原氨基端肽（P1NP）、β-膠聯(lián)降解產(chǎn)物（β-CTX）水平。

1.5 檢測(cè)方法 采用美國(guó)HOLOGIC公司的雙能X線骨密度測(cè)量?jī)x測(cè)量BMD T值，在T≤-2.5時(shí)判定為骨質(zhì)疏松［7］。采用疼痛VAS 評(píng)定，總分0～10 分，分?jǐn)?shù)越高疼痛程度越強(qiáng)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清P1NP和β-CTX 水平，試劑盒購(gòu)自上海聯(lián)祖生物科技有限公司。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較 2 組患者性別、年齡、BMI、骨折部位、PMMA 和手術(shù)時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

Tab.1 Basic clinical data of inpatients in both groups表1 2組住院患者基礎(chǔ)臨床資料

2.2 術(shù)后1年內(nèi)BMD T值變化 2組術(shù)前BMD T值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后3、6、12 個(gè)月時(shí)，唑來(lái)膦酸組的BMD T值均高于對(duì)照組（P＜0.01），見(jiàn)表2。

Tab.2 Comparison of T values of bone mineral density before surgery,3,6 and 12 months after surgery between the two groups表2 2組術(shù)前及術(shù)后3、6、12月BMD T值比較 （）

＊＊P＜0.01。

組別對(duì)照組唑來(lái)膦酸組t n 68 84術(shù)前-2.70±0.18-2.73±0.15 1.937術(shù)后3個(gè)月-2.73±0.15-2.31±0.22 13.416＊＊術(shù)后6個(gè)月-2.75±0.28-2.03±0.18 19.182＊＊術(shù)后12個(gè)月-2.84±0.30-1.86±0.37 17.643＊＊

2.3 術(shù)后1年內(nèi)疼痛VAS 變化 2組術(shù)前疼痛VAS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后3、6、12 個(gè)月時(shí)，唑來(lái)膦酸組的疼痛VAS較對(duì)照組下降（P＜0.05），見(jiàn)表3。

Tab.3 Comparison of pain VAS before surgery,3,6 and 12 months after surgery between the two groups表3 2組術(shù)前及術(shù)后3、6、12月疼痛VAS比較（分，）

Tab.3 Comparison of pain VAS before surgery,3,6 and 12 months after surgery between the two groups表3 2組術(shù)前及術(shù)后3、6、12月疼痛VAS比較（分，）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01。

組別對(duì)照組唑來(lái)膦酸組t n 68 84術(shù)前7.74±1.56 7.58±1.23 0.707術(shù)后3個(gè)月3.68±2.10 2.92±1.24 2.774＊術(shù)后6個(gè)月3.09±1.95 2.29±1.14 3.154＊＊術(shù)后12個(gè)月2.89±1.95 1.81±0.95 4.466＊＊

2.4 術(shù)后1年內(nèi)血清β-CTX、P1NP水平變化 術(shù)后3、6、12 個(gè)月時(shí)，唑來(lái)膦酸組β-CTX 和P1NP 較對(duì)照組下降（P＜0.01），見(jiàn)表4、5。

Tab.4 Comparison of β-CTX levels before surgery and 3,6,12 months after surgery between the two groups表4 2組術(shù)前及術(shù)后3、6、12月β-CTX水平比較（μg/L，）

Tab.4 Comparison of β-CTX levels before surgery and 3,6,12 months after surgery between the two groups表4 2組術(shù)前及術(shù)后3、6、12月β-CTX水平比較（μg/L，）

＊＊P＜0.01。

組別對(duì)照組唑來(lái)膦酸組t n 68 84術(shù)前0.46±0.11 0.47±0.07 0.680術(shù)后3個(gè)月0.44±0.07 0.15±0.08 23.485＊＊術(shù)后6個(gè)月0.49±0.15 0.18±0.04 18.173＊＊術(shù)后12個(gè)月0.48±0.08 0.17±0.05 29.178＊＊

Tab.5 Comparison of P1NP levels before and 3,6,and 12 months after surgery between the two groups表5 2組術(shù)前及術(shù)后3、6、12月P1NP水平比較（μg/L，）

＊＊P＜0.01。

組別對(duì)照組唑來(lái)膦酸組t n 68 84術(shù)前42.42±12.96 42.34±13.58術(shù)后3個(gè)月44.26±8.07 17.24±2.55術(shù)后6個(gè)月43.59±11.14 18.52±2.75術(shù)后12個(gè)月42.88±12.16 18.62±3.07 0.68028.971＊＊19.904＊＊17.617＊＊

2.3 術(shù)后椎體再骨折發(fā)生率比較 術(shù)后1年唑來(lái)膦酸組再發(fā)椎體骨折3 例（4.41%），對(duì)照組6 例（7.14%），2 組再骨折率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.037，P＞0.05）；術(shù)后2年唑來(lái)膦酸組再發(fā)椎體骨折率（5.95%，5/84）低于對(duì)照組（16.18%，11/68），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.171，P＜0.05）。

3 討論

OVCF 是最常見(jiàn)的骨質(zhì)疏松性骨折，在骨折前并沒(méi)有明顯的臨床表現(xiàn)。流行病學(xué)調(diào)查顯示OVCF患者PVP術(shù)后再發(fā)骨折率約30%［8］。其中多數(shù)再發(fā)骨折位于PVP 術(shù)后鄰近椎體，增加了患者疾病痛苦及醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)［9］，因此如何預(yù)防PVP 術(shù)后再發(fā)骨折尤為重要。

目前普遍認(rèn)為PVP術(shù)后再發(fā)骨折機(jī)制包括兩方面：（1）PVP術(shù)后傷椎彈性模量增高，鄰椎應(yīng)力集中，易發(fā)生OVCF［10］。（2）骨密度降低導(dǎo)致骨量減少，骨脆性增加［11］。因此，骨質(zhì)疏松患者的抗骨質(zhì)疏松治療和輕微創(chuàng)傷的預(yù)防尤為重要。唑來(lái)膦酸目前已成為治療骨質(zhì)疏松癥的一線藥物，其主要分子靶點(diǎn)是破骨細(xì)胞中反式異戊二烯延長(zhǎng)酶，有強(qiáng)大的抗骨吸收作用［12］。接受唑來(lái)膦酸治療的患者依從性更高，因?yàn)檫騺?lái)膦酸只需要每年靜脈滴注1 次，而其他兩種雙膦酸鹽則需要每天或每周口服。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2008 年擴(kuò)大了唑來(lái)膦酸的臨床使用范圍，并將其作為老年髖部骨折患者的常規(guī)用藥，以防止腰椎部位發(fā)生骨折。張強(qiáng)等［13］發(fā)現(xiàn)應(yīng)用唑來(lái)膦酸后老年OVCF 患者在術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的BMD T 值均高于對(duì)照組，傷椎再發(fā)骨折率和鄰椎再發(fā)骨折率均低于對(duì)照組。本研究中，術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)唑來(lái)膦酸組的BMD T 值均高于對(duì)照組，同時(shí)術(shù)后3個(gè)月時(shí)唑來(lái)膦酸組疼痛VAS 低于對(duì)照組，術(shù)后2 年椎體再發(fā)骨折率均低于對(duì)照組，這一結(jié)果與常青等［14］報(bào)道一致，提示唑來(lái)膦酸治療可以更好地減少骨吸收，降低術(shù)后不適感，減少椎體再骨折的發(fā)生。

P1NP 和β-CTX 是骨細(xì)胞在代謝活動(dòng)中分泌的特定物質(zhì)，反映骨轉(zhuǎn)化水平。P1NP 是成骨細(xì)胞分泌，作為骨形成標(biāo)志物，β-CTX 是Ⅰ型膠原分解的產(chǎn)物，可作為骨吸收的特異指標(biāo)。本研究中唑來(lái)膦酸組術(shù)后3、6、12個(gè)月β-CTX和P1NP的水平相比對(duì)照組降低，與相關(guān)的研究結(jié)果一致［15］。本研究證實(shí)唑來(lái)膦酸組在術(shù)后3、6、12 個(gè)月的骨代謝指標(biāo)較對(duì)照組明顯好轉(zhuǎn)，對(duì)于預(yù)防椎體再發(fā)骨折具有明顯優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步證實(shí)使用唑來(lái)膦酸作為應(yīng)對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者椎體再發(fā)骨折的預(yù)防藥物比單純保守治療更有效。為了減少再發(fā)椎體骨折的發(fā)生率，筆者建議針對(duì)骨質(zhì)疏松患者，在行椎體成形術(shù)前后都應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的抗骨質(zhì)疏松治療，基本治療包括改變生活方式，補(bǔ)充維生素D和鈣制劑。

綜上所述，應(yīng)用唑來(lái)膦酸在接受PVP 手術(shù)的患者中產(chǎn)生了有益的結(jié)果，通過(guò)唑來(lái)膦酸的治療可以降低PVP患者術(shù)后2年的椎體再骨折的風(fēng)險(xiǎn)。但是本研究中選取的患者數(shù)量較少，隨訪時(shí)間有限，在后續(xù)的研究中將選取更多的患者和更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，以提高研究結(jié)論的可靠性。