血常規(guī)比值參數(shù)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的診斷價(jià)值

鮑布和，張琪，李海林，杜雙雙，高英堂△

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性自身免疫性疾病，主要臨床癥狀為關(guān)節(jié)損傷，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，現(xiàn)普遍認(rèn)為與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)［1］。隨著疾病進(jìn)展，RA 患者面臨殘疾風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降和巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2］。早期診斷和治療可以減少RA 對(duì)骨和關(guān)節(jié)的破壞，提高緩解率。目前臨床常用的類風(fēng)濕因子（RF）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）和紅細(xì)胞沉降率（ESR）等指標(biāo)存在特異性低、與疾病活動(dòng)度相關(guān)性差等問題。血常規(guī)比值參數(shù)可以更好地反映全身炎癥并具有簡(jiǎn)單易得的優(yōu)點(diǎn)，近年來其在腫瘤［3］和免疫性疾?。?］的研究中逐漸得到重視。本研究旨在通過分析血常規(guī)比值參數(shù)與RA的關(guān)系，探討其臨床診斷價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療規(guī)范》［5］，將2016年1月—2023年4月在武警特色醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕免疫科診斷為RA 的217 例成年患者納入RA 組。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有感染性疾病、心血管疾病、其他自身免疫性疾病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病和過去3個(gè)月內(nèi)接受過皮質(zhì)類固醇治療者。RA 患者的病情嚴(yán)重程度根據(jù)RA 疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28）評(píng)估。此外，從體檢中心選取同期健康體檢者211 例納入對(duì)照組。本研究使用匿名化的信息開展研究，不對(duì)人體造成傷害，不涉及敏感個(gè)人信息，免除倫理審查。

1.2 儀器和試劑 血沉儀購(gòu)自北京普朗新技術(shù)有限公司（型號(hào)：PUC-2068B），血沉分析管購(gòu)自廣州陽(yáng)普醫(yī)療器械有限公司（規(guī)格為Φ9×120 mm）。CRP 蛋白分析儀及配套試劑購(gòu)自深圳普門科技股份有限公司（型號(hào)：PA-900）。全自動(dòng)酶標(biāo)儀購(gòu)自美國(guó)伯樂公司（型號(hào)：BIO-RAD iMark），抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（aCCP）檢測(cè)試劑盒購(gòu)自歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷股份公司，抗突變型瓜氨酸化波形蛋白抗體（aMCV）檢測(cè)試劑盒購(gòu)自歐根泰克診斷股份有限公司。全自動(dòng)免疫分析儀及配套試劑購(gòu)自德國(guó)西門子公司（型號(hào)：BN-Ⅱ）。全自血細(xì)胞分析儀及配套試劑購(gòu)自日本希森美康公司（型號(hào)：XN-1000）。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)和檢驗(yàn)科LIS系統(tǒng)中提取患者的年齡、性別、ESR、CRP、RF、aCCP、aMCV、類風(fēng)濕因子IgM（RF IgM）、類風(fēng)濕因子IgA（RF IgA）、類風(fēng)濕因子IgG（RF IgG）、抗角蛋白抗體（AKA）、抗鏈球菌溶血素（ASO）及血常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1.3.2 血常規(guī)比值參數(shù)計(jì)算 本研究分析以下11個(gè)血常規(guī)比值參數(shù)：（1）總炎癥全身指數(shù)（aggregate inflammation systemic index，AISI）=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEU）×血小板計(jì)數(shù)（PLT）×單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（MNO）/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYM）、（2）中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）=NEU/LYM、（3）衍生的NLR（derived neutrophil-tolymphocyte ratio，dNLR）=［白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）-NEU］/LYM、（4）系統(tǒng)性免疫性炎癥指數(shù)（systemic immune inflammation，SII）=PLT×NEU/LYM、（5）全身炎癥反應(yīng)指數(shù)（systemic inflammation response index，SIRI）=NEU×MNO/LYM、（6）血紅蛋白與血小板比值（hemoglobin-to-platelet ratio，HPR）=血紅蛋白（Hb）/PLT、（7）淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（lymphocyteto-monocyte ratio，LMR）=LYM/MNO、（8）血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）=PLT/LYM、（9）血紅蛋白與淋巴細(xì)胞比值（hemoglobin-to-lymphocyte ratio，HLR）=Hb/LYM、（10）血小板與單核細(xì)胞比值（platelet -tomonocyte ratio，PMR）=PLT/MNO。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R 語(yǔ)言（版本號(hào)4.1.3）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布變量采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。分類變量采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。采用Spearman分析變量之間的相關(guān)性。采用Logistic 回歸分析血常規(guī)比值參數(shù)和RA的關(guān)系。通過受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）分析各指標(biāo)的診斷效能，并計(jì)算敏感度和特異度，采用Delong 檢驗(yàn)比較各指標(biāo)AUC 的差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 RA組和對(duì)照組間年齡、性別、AKA陽(yáng)性率、RF IgG陽(yáng)性率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RA組aCCP、RF IgM、RF IgA 陽(yáng)性率高于對(duì)照組（P＜0.01），見表1。RA組DAS28為5.94（4.40，6.89）分。

Tab.1 Comparison of baseline data between two groups表1 2組基線資料比較

2.2 2 組炎癥、免疫指標(biāo)及血常規(guī)比值參數(shù)比較 RA 組ESR、ASO、CRP、RF、aMCV、NLR、dNLR、PLR、SII、SIRI、AISI 均高于對(duì)照組，而LMR、PMR、HPR和HLR均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of the blood routine and derived ratio parameters between two groups表2 2組免疫指標(biāo)及血常規(guī)比值參數(shù)比較［M（P25，P75）］

2.3 RA 患者血常規(guī)比值參數(shù)與炎癥、免疫指標(biāo)的相關(guān)性 ESR、CRP、aMCV、RF 與NLR、dNLR、PLR、SII、SIRI、AISI 呈正相關(guān)；而與LMR、HPR 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。DAS28 評(píng)分與ESR、CRP、RF、aMCV、PLR 呈正相關(guān)；而與HPR 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見表3。。

Tab.3 The correlations between blood derived ratio parameters and immune/inflammation indexes in RA patients表3 RA患者血常規(guī)比值參數(shù)與炎癥、免疫指標(biāo)的相關(guān)性（rs）

2.4 RA的影響因素分析 以是否發(fā)生RA（是=1，否=0）為因變量，以ESR、CRP、RF、ASO、aMCV、NLR、dNLR、PLR、LMR、SII、SIRI、AISI、PMR、HPR、HLR為自變量，進(jìn)行多因素Logistic逐步回歸分析。結(jié)果顯示，較高水平的ESR、CRP、RF、ASO、PLR是影響RA發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而較高水平的PMR和HLR是保護(hù)因素（P＜0.05），見表4。該7項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的回歸方程為L(zhǎng)og（P）=0.055×ESR+0.472×CRP+0.009×RF+0.003×ASO+0.010×PLR-0.002×PMR-0.024×HLR-1.813。

Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis on the occurrence of RA表4 影響RA發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

2.5 各指標(biāo)對(duì)RA的診斷效能分析 采用ROC曲線分析血常規(guī)比值參數(shù)區(qū)分RA 患者與健康人群的能力，敏感度、特異度、最佳截?cái)嘀怠UC 及其95%CI和約登指數(shù)見表5。各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)時(shí)以CRP敏感度最高，aMCV 診斷特異度最高，但聯(lián)合檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)更為明顯，整體診斷效能優(yōu)于單一指標(biāo)，以AUC 高于0.75 的CRP、ESR、aMCV 和RF 為例，Z值分別為2.689、3.848、3.955和7.417，P＜0.05，見圖1。

Fig.1 ROC curves of CRP,ESR,aMCV,RF and the Logistic model in RA detection圖1 CRP、ESR、aMCV、RF及Logistic模型診斷RA的ROC曲線

Tab.5 The diagnostic performance of blood derived ratio parameters and immune/inflammation indexes表5 血常規(guī)比值參數(shù)、炎癥和免疫指標(biāo)對(duì)RA的臨床診斷能力

3 討論

3.1 當(dāng)前RA 臨床檢測(cè)項(xiàng)目的局限及發(fā)展趨勢(shì) RA 的病因涉及遺傳、炎癥和激素等多種因素［6］。其早期主要累及關(guān)節(jié)，隨疾病進(jìn)展可導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷、畸形，也有患者表現(xiàn)為心血管、呼吸或全身多系統(tǒng)受累。目前尚無完全治愈RA的方法，臨床治療的主要方式是控制炎癥進(jìn)展，因此早診早治對(duì)RA至關(guān)重要［7］。當(dāng)前，RA的早期診斷主要依靠臨床癥狀、血清學(xué)標(biāo)志物（如RF、aCCP、aMCV）和炎癥指標(biāo)（如ESR、CRP 等）。由于臨床癥狀易受主觀因素干擾，血清學(xué)和炎癥指標(biāo)存在特異性差等問題，近年來尋找新的RA臨床診斷標(biāo)志物、基于免疫和炎癥指標(biāo)構(gòu)建聯(lián)合檢測(cè)方法成為其臨床診斷方面研究的熱點(diǎn)［8］。血常規(guī)作為臨床上最基礎(chǔ)的檢查項(xiàng)目之一，在很多疾病的診斷和治療監(jiān)測(cè)過程中發(fā)揮著重要的作用。血常規(guī)比值參數(shù)由血常規(guī)相應(yīng)項(xiàng)目數(shù)據(jù)計(jì)算而得，具備便于獲取的優(yōu)點(diǎn)，近年來逐漸受到重視［9］。因此，本研究比較了11 項(xiàng)血常規(guī)比值參數(shù)在RA患者與健康人群間的差異，分析了這些比值參數(shù)與目前臨床常用RA 免疫、炎癥指標(biāo)的相關(guān)性，并進(jìn)一步探討了這些指標(biāo)對(duì)RA的診斷價(jià)值。

3.2 血常規(guī)比值參數(shù)對(duì)RA 輔助診斷的臨床意義 RA作為一種慢性炎癥性疾病，對(duì)血細(xì)胞的數(shù)量和組成有很大的影響。RA 活動(dòng)期患者體內(nèi)產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素（IL）-11、IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子α 等［10］。這些炎性因子具有促進(jìn)血小板生成［11］、抑制淋巴細(xì)胞增殖和血紅蛋白合成的功能［12］。研究發(fā)現(xiàn)MNO是RA患者炎性因子的主要生產(chǎn)者和RA 發(fā)病的關(guān)鍵參與者，可引起關(guān)節(jié)炎癥、軟骨破壞以及骨質(zhì)流失［13］。Li等［14］研究發(fā)現(xiàn)RA患者相較于健康人群LMR 顯著降低，而NLR、PLR、dNLR、SII、SIRI、AISI 水平顯著升高，與本研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)RA 患者PMR、HPR 和HLR 均顯著低于對(duì)照組，且PMR 和HLR 水平升高是RA 的保護(hù)性因素。曾飄琪等［15-16］研究發(fā)現(xiàn)NLR、PLR與RA活動(dòng)性相關(guān)，這點(diǎn)也在本研究中得到進(jìn)一步證實(shí)，即PLR 與DAS28呈正相關(guān)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)HPR 與DAS28呈負(fù)相關(guān)，這點(diǎn)與徐男男等［17］研究結(jié)果一致。上述結(jié)果提示PLR、HPR與RA臨床活動(dòng)度相關(guān)。值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)ESR、CRP、RF、ASO、PLR、PMR 和HLR 聯(lián)合檢測(cè)在不需要增加患者檢測(cè)負(fù)擔(dān)的情況下可進(jìn)一步提高RA的臨床診斷效能。

3.3 局限性 本研究的樣本量較小，且為回顧性研究，下一步需要大樣本的多中心臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。此外，RA 組患者未能完全排除影響血常規(guī)檢測(cè)的因素，如生理狀態(tài)、用藥等，因此有待前瞻性的臨床試驗(yàn)來深入研究。

綜上所述，本研究分析了血常規(guī)比值參數(shù)與RA傳統(tǒng)檢查指標(biāo)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血常規(guī)比值參數(shù)與RA炎癥和免疫水平有關(guān)，PLR 和HPR 可以作為判斷RA活動(dòng)度的標(biāo)志物，基于ESR、CRP、RF、ASO、PLR、PMR 和HLR 的聯(lián)合檢測(cè)有助于提高RA 的臨床診斷。