血清Nrf2、HO-1與帕金森病患者氧化應(yīng)激損傷、睡眠障礙的相關(guān)性*

馮玉潔,胡娟娟,和昱辰,程曉麗

空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科,陜西西安 710032

帕金森病又被稱之為震顫性麻痹[1],主要是指由于機(jī)體的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡造成的神經(jīng)系統(tǒng)性疾病,但是臨床對于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡的原因尚不明朗[2]。目前,我國的老齡化呈現(xiàn)顯著的上升性趨勢,帕金森病的發(fā)病率呈現(xiàn)顯著的上升趨勢。既往的研究顯示,帕金森病的發(fā)病較為隱匿,其臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、步態(tài)異常、強(qiáng)直及姿勢協(xié)調(diào)障礙[3]。有研究證實(shí),局部病灶部位的氧化應(yīng)激反應(yīng)是帕金森病疾病發(fā)病的重要原因[4]。核轉(zhuǎn)錄因子紅細(xì)胞系相關(guān)因子-2(Nrf2)是機(jī)體神經(jīng)元細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)水平的重要反映,同時(shí)對神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡具有顯著的調(diào)控作用。血紅素加氧酶-1(HO-1)是機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)水平重要的體現(xiàn)[5]。本研究主要通過血清Nrf2、HO-1與帕金森病患者氧化應(yīng)激損傷、睡眠障礙的相關(guān)性分析,以期指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究采用前瞻性研究方法,以本院2019年9月至2022年8月診斷并進(jìn)行治療的帕金森病患者120例作為觀察組,其中男69例,女51例,年齡62～88歲,平均(68.38±2.56)歲,平均體質(zhì)量指數(shù)(24.59±2.59)kg/m2;慢性病情況:高血壓51例,糖尿病31例;根據(jù)Hoehn-Yahr(H-Y)分級系統(tǒng)[6],H-Y分級在0～1.5則為早期帕金森病患者(早期組)46例,H-Y分級在2.0～3.0則為中期帕金森病患者(中期組)41例,H-Y分級在4.0～5.0則為晚期帕金森病患者(晚期組)33例。根據(jù)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)[7],匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評分在16分以上則為睡眠障礙組,本研究中睡眠障礙患者55例。另選取同期進(jìn)行健康體檢的志愿者120例作為對照組,其中男65例,女55例,平均(68.81±3.52)歲,平均體質(zhì)量指數(shù)(24.94±5.33)kg/m2;慢性病情況:糖尿病29例,高血壓49例。兩組研究對象的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合英國帕金森病協(xié)會診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],緩慢起病,進(jìn)行性加重的靜止性震顫、肌強(qiáng)直、動作減少及姿勢步態(tài)異常,以上至少有2項(xiàng),且靜止性震顫和動作減少至少有1項(xiàng);(2)發(fā)病年齡在 60～80歲之間。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)治療過程中確診為帕金森疊加綜合征者(經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查)及帕金森綜合征患者;(2)下肢靜脈血栓形成以及下肢動脈狹窄或末端動脈閉塞者;(3)近期發(fā)生心肌梗死、心率失常患者。所有患者均了解研究的目的并簽署知情同意書,該研究獲得本院倫理委員會論證通過。

1.2研究方法 所有患者均在入組后,立即對患者進(jìn)行肘靜脈采血4 mL,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對患者的血清Nrf2、HO-1水平進(jìn)行分析,采用化學(xué)發(fā)光法對患者的標(biāo)丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶 (SOD)及谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平進(jìn)行檢測。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1觀察組及對照組的Nrf2、HO-1、MDA、GSH-Px、SOD水平比較 分別對觀察組及對照組患者的Nrf2、HO-1、MDA、GSH-Px、SOD水平進(jìn)行比較。

1.3.2不同嚴(yán)重程度帕金森病患者的Nrf2、HO-1、MDA、GSH-Px、SOD水平比較 分別對早期組、中期組、晚期組患者的Nrf2、HO-1、MDA、GSH-Px、SOD水平進(jìn)行比較。

1.3.3不同睡眠質(zhì)量患者的Nrf2、HO-1、MDA、GSH-Px、SOD水平比較 分別對睡眠質(zhì)量障礙組及睡眠質(zhì)量正常組患者的Nrf2、HO-1、MDA、GSH-Px、SOD水平比較。

1.3.4相關(guān)性分析 采用Spearman相關(guān)性分析血清Nrf2、HO-1與帕金森病患者氧化應(yīng)激損傷、睡眠障礙的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1觀察組及對照組的Nrf2、HO-1、MDA、GSH-Px、SOD水平比較 觀察組患者的Nrf2(t=5.185,P<0.001)、MDA(t=10.858,P<0.001)顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),HO-1(t=8.119,P<0.001)、GSH-Px(t=229.560,P<0.001)、SOD(t=94.466,P<0.001)顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 觀察組及對照組的Nrf2、HO-1、MDA、GSH-Px、SOD水平比較

2.2不同嚴(yán)重程度帕金森病患者的Nrf2、HO-1、MDA、GSH-Px、SOD水平比較 不同嚴(yán)重程度帕金森病患者的Nrf2、HO-1、MDA、GSH-Px、SOD水平之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),通過兩兩比較,患者的Nrf2、MDA從高到低依次為晚期組、中期組及早期組,HO-1、GSH-Px、SOD水平從高到低依次為早期組、中期組及晚期組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同嚴(yán)重程度帕金森病患者的Nrf2、HO-1、MDA、GSH-Px、SOD水平比較

2.3不同睡眠質(zhì)量患者的Nrf2、HO-1、MDA、GSH-Px、SOD水平比較 睡眠障礙組患者的Nrf2(t=2.442,P=0.016)、MDA(t=2.612,P=0.010)顯著高于對照組,HO-1(t=8.094,P<0.001)、GSH-Px(t=62.301,P<0.001)、SOD(t=57.735,P<0.001)顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同睡眠質(zhì)量患者的Nrf2、HO-1、MDA、GSH-Px、SOD水平比較

2.4血清Nrf2、HO-1水平與帕金森病患者氧化應(yīng)激損傷、睡眠障礙的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析顯示,血清Nrf2與睡眠障礙、MDA水平呈正相關(guān),與血清GSH-Px、SOD水平呈負(fù)相關(guān),血清HO-1水平與睡眠障礙、MDA水平呈負(fù)相關(guān),與血清GSH-Px、SOD水平呈正相關(guān),見表4。

表4 血清Nrf2、HO-1水平與帕金森病患者氧化應(yīng)激損傷、睡眠障礙的相關(guān)性

3 討 論

帕金森病是慢性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,其形成的原因尚不清晰。近年來的研究指出,自由基的損傷以及氧化應(yīng)激反應(yīng)的不斷進(jìn)展均是帕金森病進(jìn)展的重要原因[9]。在疾病的進(jìn)展中,由于大量的活性氧物質(zhì)及丙二醇等分泌,局部病灶部位的神經(jīng)元系統(tǒng)的抗氧化防御體系的不平衡,進(jìn)一步造成神經(jīng)元細(xì)胞及周邊組織細(xì)胞的損傷,進(jìn)而造成疾病發(fā)生發(fā)展[10]。

本研究中,通過對觀察組及對照組、不同嚴(yán)重程度的帕金森病患者的血清Nrf2、HO-1水平及氧化應(yīng)激反應(yīng)水平進(jìn)行分析,隨著患者的帕金森病進(jìn)展,患者的HO-1、GSH-Px、SOD顯著降低,Nrf2、MDA顯著升高。本文分析認(rèn)為,HO-1對于局部病灶部位的大腦組織及神經(jīng)元細(xì)胞組織氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)具有顯著的抑制性作用。動物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí),血清的HO-1水平與神經(jīng)元細(xì)胞增殖呈現(xiàn)負(fù)相關(guān),是神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的保護(hù)性因素[11]。隨著疾病的進(jìn)展,患者的HO-1呈現(xiàn)顯著的上升趨勢。同時(shí),病理生理學(xué)研究顯示,隨著機(jī)體的HO-1水平的升高,機(jī)體的大腦組織及神經(jīng)元細(xì)胞纖維化程度顯著升高,神經(jīng)功能呈現(xiàn)顯著的下降趨勢[12]。在正常的生理作用下,患者病灶部位的HO-1呈現(xiàn)顯著低表達(dá)水平,隨著局部病灶部位的缺血、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)水平的升高[13],患者的HO-1呈現(xiàn)顯著的上升趨勢。在疾病進(jìn)展中,RASS系統(tǒng)的過度激活[14],造成患者的交感神經(jīng)興奮性升高,血漿兒茶酚顯著升高,可能會加劇患者的腦組織纖維化[15],在炎癥反應(yīng)的刺激下,可能會造成患者的HO-1水平的升高,而隨著患者的HO-1水平的升高,患者腦細(xì)胞的缺血、缺氧狀態(tài)造成的血小板聚集及抗應(yīng)激氧化反應(yīng)水平的生理性作用,造成患者的CO的消耗[16]。隨著局部腦組織的不斷破壞,患者的神經(jīng)功能異常也是造成患者睡眠障礙的重要原因[17]。Nrf2是機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要指標(biāo),在帕金森病的進(jìn)展中,隨著神經(jīng)元細(xì)胞及腦組織細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)水平的升高,Nrf2向機(jī)體的細(xì)胞核中進(jìn)行移動,進(jìn)一步對機(jī)體的NO水平進(jìn)行有效調(diào)控,隨著機(jī)體的神經(jīng)元細(xì)胞損傷的加重,大量的活性氧成分被Nrf2進(jìn)行攻擊及偶聯(lián),并向機(jī)體的血清內(nèi)大量釋放ARE[18],所以患者的Nrf2呈現(xiàn)顯著的升高趨勢。而隨著腦部神經(jīng)元細(xì)胞的損傷情況的加劇,局部氧化應(yīng)激反應(yīng)水平的升高,也是造成患者睡眠質(zhì)量障礙發(fā)生的重要原因。而在本研究中,通過對患者的血清Nrf2、HO-1與帕金森病患者氧化應(yīng)激損傷、睡眠障礙的相關(guān)性分析顯示,血清Nrf2水平與睡眠障礙、MDA水平呈現(xiàn)正相關(guān),與血清GSH-Px、SOD水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān),血清HO-1水平與睡眠障礙、MDA水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān),與血清GSH-Px、SOD水平呈正相關(guān),與以上理論研究相一致。

綜上所述,血清Nrf2、HO-1水平與帕金森病患者氧化應(yīng)激損傷、睡眠障礙顯著相關(guān),二者可作為帕金森病疾病進(jìn)展的重要參考。