細(xì)菌及病毒感染的宿主導(dǎo)向治療*

王夢(mèng)園 綜述,王世富,2△ 審校

1.山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院臨床微生物科,山東濟(jì)南 250022;2.山東省兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,山東濟(jì)南 250022

盡管當(dāng)前醫(yī)療水平及抗菌藥物研究得到快速發(fā)展,但由細(xì)菌和病毒導(dǎo)致的感染性疾病仍具有較高的發(fā)病率和死亡率,對(duì)全球公共衛(wèi)生健康構(gòu)成了極大威脅;此外,新型未知致病微生物的不斷出現(xiàn)和流行及逐漸增加的抗菌藥物耐藥性使臨床上對(duì)新型抗感染藥物的需求更加急迫。然而明顯放緩的新藥研發(fā)速度與巨額研究成本令研究者的目光轉(zhuǎn)向已批準(zhǔn)用于治療其他疾病的藥物,這些藥物可用于宿主導(dǎo)向的抗感染治療(HDT)[1]。不同于傳統(tǒng)抗菌和抗病毒藥物直接針對(duì)病原體生存的關(guān)鍵環(huán)節(jié),HDT能夠調(diào)控病原體侵入、增殖、逃避免疫殺傷等過程中的宿主因素及調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)以降低感染對(duì)機(jī)體造成的損傷,因此該方法具有防止或減緩耐藥性發(fā)展的優(yōu)勢(shì),并可降低藥物前期研發(fā)成本[1-2]。

正常的宿主-病原體相互作用可控制病原體感染,但相互作用的失衡(免疫防御不足或過度炎癥)會(huì)造成機(jī)體組織器官損傷[3]。對(duì)病原體-宿主相互作用及背后的炎癥通路、免疫應(yīng)答的深入認(rèn)知是HDT臨床應(yīng)用的重要前提。本文對(duì)HDT藥物的介紹闡述將從干擾病原體侵入、抑制病原體在宿主細(xì)胞內(nèi)的持續(xù)存在、提升宿主免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)過度炎癥幾個(gè)方面進(jìn)行。

1 干擾病原微生物侵入

大部分病原微生物的感染過程始于其表面分子與宿主細(xì)胞組分的結(jié)合,阻斷該過程來干擾病原微生物的入侵是HDT的主要策略之一。多數(shù)病毒感染的第一步是其表面蛋白結(jié)合靶細(xì)胞受體,繼而與胞膜融合進(jìn)入胞內(nèi),釋放遺傳物質(zhì)并完成子代病毒的復(fù)制、組裝和釋放,因而阻斷受體結(jié)合過程可有效抑制病毒感染。如DAS181作為小分子唾液酸酶融合蛋白,通過破壞呼吸道上皮細(xì)胞表面的唾液酸受體來阻斷流感病毒與其結(jié)合,達(dá)到預(yù)防和治療的目的[4]。新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的S蛋白通過與ACE2受體結(jié)合進(jìn)入胞內(nèi),利用ACE2單克隆抗體[5]和小分子拮抗劑[6]阻斷結(jié)合過程可有效預(yù)防感染或降低新型冠狀病毒感染(COVID-19)所致危重癥的比例。

部分細(xì)菌的侵入過程也與其對(duì)宿主細(xì)胞的黏附緊密相關(guān)。致病大腸埃希菌通過其Ⅰ型菌毛黏附素與膀胱上皮的甘露糖結(jié)合,從而黏附于膀胱導(dǎo)致尿路感染。而拮抗Ⅰ型菌毛黏附素可作為預(yù)防或治療大腸埃希菌所引起尿路感染的有效手段,如小分子甘露糖苷可與之競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合來發(fā)揮解細(xì)菌黏附的作用[7]。產(chǎn)生孔毒素破壞宿主細(xì)胞質(zhì)膜是細(xì)菌另一種常見的毒力策略,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的α-毒素通過結(jié)合靶細(xì)胞和組織表面的ADAM10致組織屏障破壞,而自噬蛋白ATG16L1則能夠促進(jìn)胞外囊泡釋放ADAM10來減少毒素與細(xì)胞表面的該分子結(jié)合從而保護(hù)宿主細(xì)胞[8]。因此,細(xì)菌感染的治療也可通過使用阻斷細(xì)菌毒力因子發(fā)揮作用的小分子拮抗劑實(shí)現(xiàn)。

2 抑制病原微生物在宿主細(xì)胞內(nèi)的持續(xù)存活

病毒和部分胞內(nèi)寄生菌在細(xì)胞內(nèi)的存活和持續(xù)復(fù)制,一方面依靠宿主細(xì)胞提供的能源及合成機(jī)制,另一方面需要阻斷細(xì)胞內(nèi)在的防御機(jī)制。針對(duì)此類病原體感染的宿主導(dǎo)向治療策略包括阻斷病原體胞內(nèi)存活的必需途徑和強(qiáng)化宿主細(xì)胞的胞內(nèi)殺傷作用。

2.1抑制病原微生物在宿主細(xì)胞內(nèi)的增殖 病毒在其復(fù)制周期的每一步都需要宿主因子的參與,這些宿主因子可作為潛在的HDT靶點(diǎn)。如丙型肝炎病毒(HCV)的非結(jié)構(gòu)蛋白5A與肝細(xì)胞親環(huán)蛋白A(CypA)結(jié)合以促進(jìn)RNA復(fù)制,該過程可被CypA拮抗劑環(huán)孢素阻斷從而有效抑制病毒復(fù)制[9],但由于CypA-環(huán)孢素A(CsA)復(fù)合物可抑制T細(xì)胞活化引起免疫抑制,因此設(shè)計(jì)出來源于CsA的更具藥理學(xué)安全性的非免疫性CypA拮抗劑,如阿拉伯韋、NIM811和CSY-635。除HCV外,CypA還被冠狀病毒、艾滋病病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)等利用,表明CypA拮抗劑具有發(fā)展成為廣譜抗病毒藥物的潛力[10]。肝細(xì)胞表達(dá)的miRNA-122可與HCV基因組的部分區(qū)域結(jié)合以刺激復(fù)制,而使用相應(yīng)的反義寡核苷酸進(jìn)行中和可抑制該過程,此外,HCV感染患者較高的循環(huán)微小RNA(miRNA)-122表達(dá)水平表明其具有作為HCV感染確診與進(jìn)展監(jiān)測(cè)生物標(biāo)志物的潛力[11]。

部分胞內(nèi)感染病原體在宿主細(xì)胞內(nèi)的存活同樣依賴于宿主細(xì)胞,如Q熱立克次體在胞內(nèi)的生長(zhǎng)依靠宿主信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)、一定的鈣通量和甾醇穩(wěn)態(tài),研究表明靶向G蛋白偶聯(lián)受體、干擾鈣轉(zhuǎn)運(yùn)和作用于甾醇穩(wěn)態(tài)的藥物可抑制其在胞內(nèi)的生長(zhǎng);除此之外,這些藥物對(duì)其他胞內(nèi)菌,如嗜肺軍團(tuán)菌、流產(chǎn)布魯桿菌亦具有同樣的抑菌效果[12]。

2.2增強(qiáng)宿主細(xì)胞的胞內(nèi)防御作用 侵入機(jī)體的病原體被吞噬后,溶酶體與含有病原體的吞噬泡融合并發(fā)揮殺菌作用是其清除病原體的基本過程,此外,其他胞內(nèi)反應(yīng),如自噬也可輔助捕獲并殺滅胞質(zhì)和吞噬體內(nèi)的病原體以限制感染。然而許多病原體可通過阻斷上述過程來促進(jìn)病原體在胞內(nèi)的持留,最令人棘手的是結(jié)核分枝桿菌(MTB),它能夠通過干擾吞噬體成熟以及阻斷巨噬細(xì)胞凋亡和自噬得以在細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)期存活[13]。雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、AMP活化蛋白激酶(AMPK)及線粒體活性氧(ROS)是自噬及吞噬過程中的重要作用分子,這些分子效應(yīng)的加強(qiáng)有助于細(xì)胞內(nèi)病原體的殺傷。治療糖尿病的經(jīng)典藥物二甲雙胍通過激活A(yù)MPK促進(jìn)自噬、增加ROS生成及促進(jìn)吞噬體溶酶體融合的方式殺滅胞內(nèi)MTB,臨床試驗(yàn)也表明該藥可有效減輕結(jié)核病患者的炎癥反應(yīng)和肺組織損傷[14]。抗驚厥藥卡馬西平則以不依賴mTOR的途徑誘導(dǎo)自噬以提升胞內(nèi)MTB殺傷作用,減少肺部細(xì)菌載量并改善病理學(xué)炎癥[15]。新型抗MTB藥物貝達(dá)喹啉具有直接抑菌作用,除此之外,其還可通過增強(qiáng)自噬和促進(jìn)溶酶體酸化來提升巨噬細(xì)胞清除MTB的能力[16]。MTB在巨噬細(xì)胞內(nèi)的存活還與其調(diào)節(jié)代謝途徑并利用胞內(nèi)膽固醇和脂肪酸有關(guān),而曲美他嗪可在阻斷脂肪酸β氧化的基礎(chǔ)上促進(jìn)ROS產(chǎn)生、增強(qiáng)NADPH氧化酶和內(nèi)吞噬活性以控制MTB感染[17]。這些研究結(jié)果表明吞噬及自噬過程中的作用分子具有作為HDT靶點(diǎn)的潛力。

細(xì)胞內(nèi)所含的殺菌活性物質(zhì)亦有助于胞內(nèi)病原體的清除降解,提升這些防御物質(zhì)的功能同樣可作為HDT的治療手段。防御素和抗菌肽(AMPs)是哺乳動(dòng)物體內(nèi)具有快速和廣譜抗菌活性的多肽類物質(zhì),但在生理?xiàng)l件下活性較弱,而一些小分子物質(zhì)可提升其抗菌活性。如維生素D3通過誘導(dǎo)抗菌肽和人β防御素4(hBD4)產(chǎn)生及上調(diào)黏蛋白3通道表達(dá)促進(jìn)溶酶體中Ca2+釋放、H+吸收及含病原體空泡的酸化輔助清除胃上皮細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌[18]。類似的,源自藥用植物的穿心蓮內(nèi)酯、冬凌甲草素和異甘草素通過EGFR激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路促進(jìn)hBD3表達(dá)水平來殺滅或抑制單核李斯特菌、嗜麥芽窄食單胞菌的生長(zhǎng),但對(duì)其他促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生沒有影響[19]。

3 提升宿主的抗感染能力

當(dāng)細(xì)菌或病毒侵入機(jī)體后,機(jī)體調(diào)動(dòng)其固有免疫系統(tǒng)或適應(yīng)性免疫系統(tǒng)做出應(yīng)答,各種細(xì)胞因子及相關(guān)受體構(gòu)成了以上免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò),利用這些細(xì)胞因子及衍生物來調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答有助于病原微生物清除。

干擾素(IFN)是機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中的重要分子,IFN-Ⅰ及重組制劑可用于HCV、HBV等病毒感染的治療,但難以把握用藥時(shí)機(jī)和諸多不良反應(yīng)使其臨床應(yīng)用受限。而IFN-λ是一種受體主要分布于黏膜上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞的干擾素亞型,有研究表明,聚乙二醇IFN-λ1a在治療丙型肝炎的同時(shí)顯著降低了肝外不良事件的發(fā)生率[20]。對(duì)MTB感染,IFN-γ可促進(jìn)吞噬體成熟并誘導(dǎo)自噬,腫瘤壞死因子(TNF)能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)IFN-γ的反應(yīng)并使ROS生成上調(diào),但由于MTB感染的復(fù)雜性,IFN-γ和TNF在不同報(bào)道的臨床效果常不一致[21],臨床醫(yī)生更需把控時(shí)機(jī)、審慎用藥。白細(xì)胞介素(IL)-27作為Toll樣受體(TLR)激活后的下游分子,以依賴或不依賴IFN方式調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能以發(fā)揮抗多種病毒感染作用[22]。IL-7不僅在T細(xì)胞的增殖、活化及抗凋亡中具重要作用,還可增加細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)以促進(jìn)趨化反應(yīng),在危重COVID-19患者中,應(yīng)用重組IL-7改善了T細(xì)胞耗竭狀態(tài)并促進(jìn)IFN-γ的產(chǎn)生從而有助于重癥患者的輔助治療[23]。因此,具有免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子及其衍生制劑在治療感染性疾病方面具有廣闊的探索和應(yīng)用空間。

除細(xì)胞因子及其衍生制劑外,一些小分子化合物亦可調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,它們大多通過與免疫細(xì)胞表面受體結(jié)合發(fā)揮作用。咪喹莫特是一種咪唑喹啉胺類白細(xì)胞介素激動(dòng)劑,其可結(jié)合DC細(xì)胞上的TLR7/8以促進(jìn)各種細(xì)胞因子產(chǎn)生并改善局部免疫反應(yīng),有助于清除持續(xù)性HPV感染,被推薦為外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤變的一線治療方案[24],然而該藥不宜全身使用,否則會(huì)導(dǎo)致廣泛的炎癥反應(yīng)?？辜纳x藥物硝唑尼特也被重新考慮用于治療病毒感染,研究表明其通過影響視黃酸誘導(dǎo)基因Ⅰ(RIG-I)樣受體和蛋白激酶R進(jìn)行免疫調(diào)節(jié),增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞IFN-γ和IL-2的分泌、增強(qiáng)單核細(xì)胞TLR8和IFN-α的表達(dá)水平,從而治療埃博拉病毒感染[25]。但對(duì)于后者而言,盡管其具有治療多種病毒感染的作用,具體作用于宿主細(xì)胞的分子機(jī)制仍然有待于臨床工作者去探究。

另一種較有希望的HDT方法是阻斷免疫細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)。部分病原體通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞上的檢查點(diǎn)以逃避和抵抗免疫防御機(jī)制,封閉這些免疫檢查點(diǎn)可在一定程度上恢復(fù)受損的免疫應(yīng)答。如HBV感染后患者效應(yīng)T細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)上調(diào),進(jìn)而功能失調(diào)、免疫應(yīng)答能力降低,而免疫檢查點(diǎn)抑制劑有望用于慢性乙型肝炎的治療[26]。類似地,T細(xì)胞耗竭是膿毒癥晚期的特征之一,以程序性細(xì)胞死亡蛋白(PD-1)及其相應(yīng)配體(PD-L1)表達(dá)水平上調(diào)為標(biāo)志,T細(xì)胞功能抑制、關(guān)鍵細(xì)胞因子減少及細(xì)胞凋亡增加與膿毒癥的高死亡率有關(guān),有研究表明PD-1/PD-L1阻斷可恢復(fù)免疫細(xì)胞功能并提高生存率,但Ⅰb期臨床試驗(yàn)顯示抗PD-1抗體的療效及安全性有必要進(jìn)一步評(píng)估[27]。

4 抑制炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)亦是機(jī)體抵抗病原體感染的重要方式,但病原體-宿主相互作用失衡導(dǎo)致的過度炎癥也會(huì)造成機(jī)體組織器官損傷。病毒感染所致的破壞性后果多與炎癥反應(yīng)過度有關(guān),如中東呼吸綜合征(MERS)患者死亡的主要原因是包括IFN-γ在內(nèi)的促炎因子上調(diào)導(dǎo)致的過度免疫反應(yīng)、肺泡-毛細(xì)血管滲漏、肺水腫及缺氧,患者肺泡灌洗液IL-6和IL-17表達(dá)水平升高尤為顯著,阻斷二者可用于嚴(yán)重MERS患者的輔助治療[28]。流感患者中性粒細(xì)胞反應(yīng)過度釋放的胞外誘捕網(wǎng)(NETs)和損傷性蛋白可加重原有的肺部病理損傷,而抑制其表面趨化因子受體CXCR2可阻止中性粒細(xì)胞向炎癥部位遷移,有研究表明CXCR2抑制劑與奧司他韋的聯(lián)合應(yīng)用降低了流感病毒感染小鼠的死亡率[29]。嚴(yán)重COVID-19往往伴隨著炎癥細(xì)胞因子風(fēng)暴,這與病毒S蛋白與宿主細(xì)胞表面CD147結(jié)合啟動(dòng)JAK-STAT和MAPK通路有關(guān),而CD147特異性抗體可阻斷以上途徑以抑制SARS-CoV-2及其變體導(dǎo)致的感染和細(xì)胞因子風(fēng)暴[30]。因此,在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)減輕過度的、不受控制的炎癥反應(yīng)對(duì)于病毒感染的輔助治療至關(guān)重要。

結(jié)核病的復(fù)雜體現(xiàn)在其抗炎和促炎調(diào)節(jié)的交互發(fā)生,各種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子都具有促進(jìn)或抑制局部炎癥的雙重作用,最終導(dǎo)致廣泛的局灶性炎癥和肉芽腫發(fā)展,因而需要在適當(dāng)時(shí)機(jī)同時(shí)進(jìn)行促炎和抗炎干預(yù)[31]?；ㄉ南┧岽x途徑在炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)中具有重要作用,MTB令其偏向于脂氧合酶激活并促進(jìn)白三烯B4產(chǎn)生,另一代謝產(chǎn)物前列腺素E2(PGE2)通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡、防止細(xì)胞壞死避免MTB逃逸,而脂氧合酶抑制劑齊留通和PGE2的聯(lián)合使用限制了MTB復(fù)制并促進(jìn)保護(hù)性IL-1β產(chǎn)生,同時(shí)減輕了感染小鼠的肺部病理反應(yīng)[32]。然而在潛伏性感染肺結(jié)核后期,PGE2表達(dá)水平的升高削弱了免疫防御反應(yīng)并使進(jìn)展加速,抑制環(huán)氧合酶活性的非甾體抗炎藥布洛芬可限制PGE釋放、降低TNF水平以改善局部炎癥、降低細(xì)菌載量[33]。單獨(dú)或與抗結(jié)核抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的低劑量阿司匹林能夠提升結(jié)核感染小鼠的存活率,并已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,這與其下調(diào)炎性細(xì)胞的募集及炎性因子的產(chǎn)生有關(guān)[34]。另一種常見的抗炎藥是類固醇藥物,早在幾十年前便已經(jīng)用于結(jié)核病的輔助治療,但類固醇藥物使用的獲益與藥物劑量及個(gè)體基因型有一定關(guān)聯(lián),且因當(dāng)前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)治療結(jié)果差異較大而尚無可靠定論[35]。

膿毒癥患者的死亡與促進(jìn)宿主對(duì)侵入病原體的炎癥反應(yīng)有關(guān),其高發(fā)病率與死亡率受TNF及其他細(xì)胞因子水平的影響,對(duì)相關(guān)細(xì)胞因子的阻斷可使患者受益。一些重癥社區(qū)獲得性肺炎患者,往往伴隨感染性休克或高炎癥反應(yīng),且常需要有創(chuàng)機(jī)械通氣,而皮質(zhì)醇的輔助治療降低了死亡率[36]。其他小分子物質(zhì)亦具有較強(qiáng)的抗炎活性,如D-甘露糖通過削弱IL-1β的產(chǎn)生來抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化,試驗(yàn)表明其提升了脂多糖誘導(dǎo)內(nèi)毒素血癥小鼠的存活率[37]。焦亡作為一種新的細(xì)胞死亡方式也與炎癥相關(guān),MCC950特異性抑制NLRP3小體以阻止巨噬細(xì)胞焦亡,減輕了蠟樣芽孢桿菌衍生毒素引發(fā)的炎癥[38]。

一些經(jīng)典藥物的抗炎作用也逐漸被發(fā)現(xiàn),如氯硝柳胺作為一種泛病原體抗菌劑,其可抑制細(xì)胞因子和黏液釋放及誘導(dǎo)支氣管舒張,是治療囊性纖維化、COPD和哮喘等炎癥性氣道疾病及病毒性呼吸道感染的潛在藥物[39]。大環(huán)內(nèi)脂類藥物除直接殺菌作用外,其炎癥調(diào)節(jié)的作用也已被認(rèn)識(shí)到,阿奇霉素可通過減少促炎因子產(chǎn)生、減輕炎癥反應(yīng)來輔助治療COPD、囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張和哮喘等疾病,其炎癥調(diào)節(jié)可能與MAPK及NF-κB通路有關(guān),但所作用的具體分子仍有待于深入研究[40]。

5 美金剛具有宿主導(dǎo)向的治療耐藥菌感染潛力

近年來,研究者們發(fā)現(xiàn)臨床用于治療中、重度阿爾茲海默癥的美金剛具有抗炎癥反應(yīng)的潛力,其不僅可阻斷M2質(zhì)子通道抑制病毒的復(fù)制與釋放,同時(shí)通過多種機(jī)制減少細(xì)胞因子產(chǎn)生、調(diào)節(jié)Ca2+以發(fā)揮抗炎作用[41]。作為金剛烷胺的衍生物,美金剛與之同為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑,然而其抑制煙堿型乙酰膽堿膽堿受體α7(α7nAChR)的效能遠(yuǎn)高于NMDA受體,而α7nAChR在炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)中具有重要作用[42]。有研究表明,美金剛通過抑制腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞表面α7nAChR促進(jìn)病原菌的殺滅,從而輔助治療普通及產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌引起的新生鼠菌血癥和腦膜炎[43-44]。美金剛同α7nAChR結(jié)合后促進(jìn)ROS的生成以及NETs形成,增強(qiáng)中性粒細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的殺傷作用[45-46],而不受細(xì)菌菌種和耐藥性的限制,其作為一種全新的宿主抑菌藥物具有輔助治療耐藥菌感染的潛力。

6 結(jié) 語

在當(dāng)前微生物耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻的情況下,HDT藥物是感染性疾病治療可行的輔助手段且具有廣泛且多樣的特點(diǎn),本文從干擾病原體侵入、抑制病原體胞內(nèi)存活、提升宿主抗感染能力及抑制過度炎癥反應(yīng)四個(gè)方面類HDT類藥物進(jìn)行闡述,同時(shí)介紹了筆者正在研究的美金剛所具有的抗感染潛力。值得注意的是,HDT藥物廣泛多樣的特點(diǎn)并不意味著更多變或隨意的治療選擇,相反,其研發(fā)和應(yīng)用需要對(duì)宿主-病原體的相互作用、發(fā)病機(jī)制、不同病程時(shí)期的病理及病理生理學(xué)機(jī)制及機(jī)體的免疫反應(yīng)特點(diǎn)有充分的認(rèn)知。與此同時(shí),研究者應(yīng)積極尋找準(zhǔn)確反映不同感染階段宿主狀態(tài)的生物標(biāo)志物,以便更好地把握HDT的臨床應(yīng)用時(shí)機(jī)并監(jiān)測(cè)治療效果。

此外,大多HDT藥物的調(diào)節(jié)靶點(diǎn)較廣泛,除具有抗感染功能外也產(chǎn)生諸多不良反應(yīng),尤其是對(duì)于激素或細(xì)胞因子及其相關(guān)制劑,因此用于阻斷宿主對(duì)病原體反應(yīng)的治療都應(yīng)是時(shí)機(jī)恰當(dāng)且適量的。最后仍需注意的是,盡管許多HDT藥物具有減輕感染的作用,但其所針對(duì)的宿主分子尚不清楚,具體機(jī)制及潛在不良后果仍有待于進(jìn)一步研究。