三種治療老年慢性病的中成藥中非法添加化學(xué)藥物與檢測方法綜述

鄭璇杏 陳璉 佘溢彬 劉啟釩 王彥瑤

【摘要】本文結(jié)合老年慢性病的特點(diǎn)，總結(jié)抗風(fēng)濕類、止咳平喘類和鎮(zhèn)靜安神類的中成藥中添加的非法化學(xué)藥物種類及其主要不良反應(yīng)，對(duì)此類非法添加藥物的國家標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法、其他學(xué)者的檢測分析方法研究情況和新型添加物的檢測技術(shù)進(jìn)行探析，以期為非法添加檢測工作提供參考。

【關(guān)鍵詞】老年慢性??；中成藥；非法添加；化學(xué)藥物；不良反應(yīng)；檢測方法

【DOI編碼】10.3969/j.issn.1674-4977.2023.06.025

Review of Illegally Added Chemicals in Proprietary Chinese Medicines for Elderly Chronic Diseases and their Detection Methods

ZHENG Xuanxing， CHEN Lian， SHE Yibin， LIU Qifan， WANG Yanyao

（Chaozhou Institute for Drug Control， Chaozhou 521000， China）

Abstract：Considering the concerns of the masses and the characteristics of chronic diseases in the elderly， this paper summarizes the types of illegal chemical drugs added to anti-rheumatic， cough and asthma and sedative and tranquilizing Chinese proprietary medicines and their main adverse reactions. At the same time， the national standard inspection methods of such illegally added drugs， the research of detection and analysis methods of other scholars and the detection technology of new additives are analyzed， so as to provide reference for the detection of illegal additions.

Key words：elderly chronic diseases； proprietary chinese medicines； illegal additions；chemical drugs； adverse reactions； detection method

2021年5月11日，第七次全國人口普查公布，60歲及以上人口為26402萬人，占18.70%（其中，65歲及以上人口為19064萬人，占13.50%），與2010年相比上升5.44%。由此可見我國人口老齡化加劇。老年人體內(nèi)普遍多種慢性病共存，往往共服多種藥物，用藥時(shí)間長，造就了一個(gè)龐大的藥品消費(fèi)市場。中成藥因藥效全面、安全性高和服用便利等優(yōu)勢[1]，受到越來越多老年患者的青睞。但中成藥作用緩和、起效較慢，部分不法分子在其中添加化學(xué)藥品，以提高藥效、搶占市場、牟取暴利。消費(fèi)者對(duì)非法添加化學(xué)藥品的種類、劑量等信息毫不知情，而藥物相互作用復(fù)雜，易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，從而危害身體健康。在此筆者選擇老年人中常見的風(fēng)濕病、慢性呼吸道疾病和失眠等三種老年慢性病，簡述中成藥非法添加化學(xué)藥物的情況，在此基礎(chǔ)上探析檢測方法和技術(shù)。

藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《藥典》）通用技術(shù)要求，不得低于《藥典》的規(guī)定。在中成藥中添加化學(xué)藥物必須經(jīng)國家藥監(jiān)部門審批且應(yīng)標(biāo)明成分、劑量、毒副作用等信息，如治療2型糖尿病的消渴丸（添加的成分為格列本脲）、治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的腰息痛膠囊（添加對(duì)乙酰氨基酚）、治療哮喘的喘舒片（添加克侖特羅）、治療失眠多夢的復(fù)方棗仁膠囊（添加左旋延胡索乙素）等。藥品上市注冊(cè)前，均應(yīng)完成藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗(yàn)等相關(guān)研究工作。

然而，中成藥成分復(fù)雜，在中成藥中隨意添加化學(xué)藥物，其中某些成分可能與某一化學(xué)藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生無法預(yù)知的嚴(yán)重不良反應(yīng)，擾亂中醫(yī)藥市場的正常秩序，對(duì)患者的欺騙性和危害性極大?；颊卟恢闀r(shí)有可能會(huì)超量服用，造成藥物中毒，甚至誘發(fā)其他疾病。按照現(xiàn)行《中華人民共和國藥品管理法》第九十八條規(guī)定，藥品所含成分與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的成分不符，以非藥品冒充藥品或者以他種藥品冒充此種藥品等屬于假藥。根據(jù)現(xiàn)行《中華人民共和國藥品管理法》第一百一十四條和第一百一十六條等相關(guān)規(guī)定，生產(chǎn)、銷售假藥品的，沒收假藥品和違法所得，并處以罰款；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任。

2.1抗風(fēng)濕類化學(xué)藥物

風(fēng)濕病是以關(guān)節(jié)、骨骼肌肉、組織、神經(jīng)疼痛為共同臨床特征的一組疾病，是危害老年人健康最嚴(yán)重的慢性病之一。病人需要長時(shí)間治療，服用抗風(fēng)濕的藥物控制病情的發(fā)展。

抗風(fēng)濕中成藥非法添加的常見化學(xué)藥物為非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素（其對(duì)應(yīng)代表性的抗風(fēng)濕類化學(xué)藥物總結(jié)見表1），且有的同時(shí)添加多種化學(xué)物包括雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、對(duì)乙酰氨基酚、吡羅昔康、醋酸潑尼松等[2]，患者服用此類中成藥，能明顯緩解癥狀，但長期服用會(huì)帶來一系列的不良反應(yīng)。非甾體抗炎藥可致消化道損傷和出血，特別是老年患者還有其他疾病同時(shí)服用其他類藥物時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高，如阿司匹林會(huì)增強(qiáng)華法林的抗凝效果，易發(fā)生出血并發(fā)癥。兩種或兩種以上非甾體抗炎藥同時(shí)服用，其療效不僅不會(huì)疊加，反而會(huì)引發(fā)更多的不良反應(yīng)。含有糖皮質(zhì)激素的抗風(fēng)濕中成藥如果長期服用，老年人可誘發(fā)或加重消化道潰瘍，造成骨質(zhì)疏松癥，增加感染風(fēng)險(xiǎn)等；高血壓患者應(yīng)慎重考慮，其會(huì)造成血中鈣、鉀、鈉等物質(zhì)代謝紊亂，加大腎臟負(fù)擔(dān)；糖尿病患者須定期檢測血糖、糖化蛋白和尿糖等[3]。

2.2止咳平喘類化學(xué)藥物

呼吸道疾病最為常見的癥狀咳嗽、痰液和喘息，在老年人中特別常見，影響生活質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)可誘發(fā)其他疾病，甚至危及生命。常見的老年呼吸道疾病有慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫等。徐碩[4]等人通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)和歸納總結(jié)，發(fā)現(xiàn)止咳平喘類中成藥有13類化學(xué)物質(zhì)添加，較為常見的是中樞性和外周性鎮(zhèn)咳藥和腎上腺素受體激動(dòng)藥等6類，其對(duì)應(yīng)代表性的止咳平喘類化學(xué)藥物總結(jié)見表2。不合格中成藥中復(fù)合添加多種藥物，且含量差距巨大，最常見的方式為“茶堿+醋酸潑尼松+其他”，隨意性的聯(lián)合用藥可能對(duì)患者健康造成嚴(yán)重的損害[5]?？纱?、福爾可定、噴他維林和右美沙芬等中樞性鎮(zhèn)咳藥的典型不良反應(yīng)為幻想，長期服用產(chǎn)生依賴性；茶堿的治療窗窄，血漿濃度個(gè)體差異大，中毒藥物濃度比較接近有效血漿濃度，中毒劑量與治療劑量難以準(zhǔn)確掌握；醋酸潑尼松在生物學(xué)上是無活性，需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為氫化潑尼松才具有生物活性，肝功能不全者不宜用。老年患者服用非法添加的止咳平喘中成藥短時(shí)間內(nèi)效果顯著，但由于不清楚服用的中成藥中究竟含有哪種西藥成分及含量，所帶來的副作用可能會(huì)貽誤其他疾病的最佳治療時(shí)機(jī)。

2.3鎮(zhèn)靜安神類化學(xué)藥物

失眠也是一種老年人慢性病，是常見的生理現(xiàn)象，其常常與激素水平的下降有關(guān)，或是由于其他病癥如疼痛引起的，同時(shí)常伴有焦慮、煩躁等表現(xiàn)。因此，部分老年人不得不借助鎮(zhèn)靜安神類藥物來維持正常睡眠、提高生活質(zhì)量。鎮(zhèn)靜安神類中成藥的非法添加化學(xué)藥物主要有苯二氮卓類、巴比妥類和其他類，具體的代表性化學(xué)藥物總結(jié)見表3。像巴比妥類有嚴(yán)重“宿睡”（常見嗜睡、步履蹣跚和肌無力等）現(xiàn)象、強(qiáng)烈依賴性、明顯戒斷癥狀等不良反應(yīng)[3]。苯二氮卓類睡眠多導(dǎo)圖中增加了第2階段的睡眠，但卻減少了第3和第4階段的深度睡眠；老年患者對(duì)苯二氮卓類藥物相對(duì)較敏感，易產(chǎn)生過度鎮(zhèn)靜、肌肉松弛等副作用和“宿睡”后遺效應(yīng)[6]，極易造成跌倒受傷。

3.1國家現(xiàn)有檢驗(yàn)方法

目前，針對(duì)抗風(fēng)濕類中成藥、止咳平喘類中成藥、鎮(zhèn)靜安神類中成藥及改善睡眠類中成藥中非法添加藥物檢測的國家標(biāo)準(zhǔn)為原國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，分別為2009025、2009031、2009024、201204、2013002[7-11]，具體檢測化學(xué)藥物成分總結(jié)見表4。以上補(bǔ)充檢驗(yàn)方法中薄層色譜（TLC）法用于快速篩查，高效液相色譜（HPLC）法用于定性和定量測定，液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）法用于驗(yàn)證。

3.2常見非法添加化學(xué)藥物的檢驗(yàn)技術(shù)研究成果

中成藥調(diào)節(jié)和治療老年慢性病具有一定的效果，但部分不法商家會(huì)添加常見易得且廉價(jià)的化學(xué)成分以增強(qiáng)其功效。筆者通過查閱近年來相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，這些化學(xué)物質(zhì)用的TLC法、HPLC法和LC-MS法，均可被檢測出來。

TLC法操作簡單、不需要大型儀器、成本較低，適合用于非法添加物的初步鑒別、篩查，特別是在基層和邊遠(yuǎn)落后地區(qū)的打假檢查。近年來，也有不少學(xué)者用TLC法對(duì)抗風(fēng)濕、止咳平喘等中成藥非法添加的化學(xué)藥物進(jìn)行鑒別、檢查。黃華等[12]建立快速篩查抗風(fēng)濕類中藥制劑中非法添加的6種糖皮質(zhì)激素的TLC法，應(yīng)用此法對(duì)30種抗風(fēng)濕類中藥制劑進(jìn)行篩查，在樣品中檢出地塞米松和醋酸潑尼松。張赫名[13]建立TLC法快速準(zhǔn)確地檢測出抗風(fēng)濕類中成藥中非法添加氨基比林，用該法在市場抽檢的20批次抗風(fēng)濕類藥品中檢出1批含有氨基比林。

HPLC法是非法添加檢測中比較通用的檢測技術(shù)，有分離效能高、分析速度較快、專屬性良好、應(yīng)用范圍廣等優(yōu)勢。何睿偲等[14]采用亞3μm核殼填料色譜柱，以磷酸水溶液（pH3.0）-甲醇-乙腈溶液為流動(dòng)相（梯度洗脫），建立了高效、快捷的HPLC法，在20 min內(nèi)可分離21種抗風(fēng)濕類化合物，并首次在陽性樣品中檢出奈福泮。夏方亮等[15]以0.25%甲酸銨溶液（用甲酸調(diào)至pH3.2）-甲醇為流動(dòng)相（梯度洗脫），檢測波長258 nm，建立了UPLC-DAD法檢測止咳平喘類制劑中可能添加的14種藥物，且在7 min內(nèi)14種化合物分離完全，并在16種止咳平喘類制劑中檢出了鹽酸氨溴索、醋酸潑尼松和咖啡因。韓東岐等[16]建立了HPLC-DAD法來同時(shí)檢測安神類中成藥非法添加的9種安眠藥物，該方法簡便、快速、準(zhǔn)確、重復(fù)性好，適用于基層藥檢機(jī)構(gòu)檢測非法添加藥物。

LC-MS法是非法添加檢測中常用的檢測技術(shù)，將LC的高分離效能和MS的高靈敏度、高選擇性相結(jié)合，且適用性高，成為藥物非法添加中強(qiáng)有力的驗(yàn)證工具，保證檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。汪瑾彥等[5]建立了測定止咳平喘類中藥制劑中16種非法添加化學(xué)藥物的UPLC-MS/MS法，其中包括藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法2009031[8]中的8種藥物（2個(gè)LC-MS法），該法簡便、準(zhǔn)確、實(shí)用性強(qiáng)。田蘭等[17]建立了UPLC-MS/MS法同時(shí)測定鎮(zhèn)靜安神類中藥制劑中非法添加9種化學(xué)藥品，并檢出2批陽性樣品，均含地西泮。馬斐等[2]建立UPLC-MS/MS法測定藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法2009024[7]抗風(fēng)濕類中成藥中除了保泰松外的其他12種非法添加物，探究簡單稀釋進(jìn)樣方法，減少基質(zhì)效應(yīng)干擾，避免了設(shè)備污染。利用該法檢測中成藥、非法制劑等50余批次，其中20余批檢出雙氯芬酸鈉，20余批檢出多種化合物混合添加。

3.3檢驗(yàn)檢測新方法新技術(shù)在打擊非法添加中的應(yīng)用

目前，有些不法商家為了規(guī)避添加物被檢測到的風(fēng)險(xiǎn)，往中成藥中非法添加化學(xué)藥品的方式越來越隱蔽，主要以添加標(biāo)準(zhǔn)以外的成分或新型結(jié)構(gòu)衍生物來規(guī)避檢測[18]?？衫夏耆擞捎谀挲g增長導(dǎo)致體內(nèi)環(huán)境改變，肝腎功能下降，藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)（吸收、分布、代謝、排泄）及藥效均產(chǎn)生變化。一些藥物的治療劑量與中毒劑量更加接近，增加了不良反應(yīng)發(fā)生率，這些都對(duì)檢驗(yàn)技術(shù)提出更高的要求?！帮w行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)”適應(yīng)于樣品中未知化合物的初步篩查，能縮小非法添加化合物的范圍；“超高效液相色譜-四級(jí)桿-飛行時(shí)間質(zhì)譜法”是將液相色譜分離手段與飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用，填補(bǔ)已有的LC-MS法對(duì)未知物定性分析困難的短板；“離子阱-飛行時(shí)間質(zhì)譜法”是將離子阱質(zhì)譜的多級(jí)質(zhì)譜分析和飛行時(shí)間質(zhì)譜的高靈敏度、高質(zhì)量準(zhǔn)確度、高分辨率結(jié)合在一起，實(shí)現(xiàn)對(duì)未知非法添加化合物的精準(zhǔn)判別。通過檢驗(yàn)技術(shù)的不斷發(fā)展與應(yīng)用，推廣上述新技術(shù)可以克服新型非法添加化學(xué)藥品的檢驗(yàn)難題。

不法分子在中成藥中違法添加化學(xué)藥物，對(duì)老年慢性病的調(diào)節(jié)、治療帶來極多不良反應(yīng)，甚至危及生命健康。雖然隨著檢測技術(shù)的不斷發(fā)展，TLC法、HPLC法和LC-MS法等檢測技術(shù)已經(jīng)可以解決常見的化學(xué)藥物添加問題，飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)等新檢測技術(shù)也可以進(jìn)一步解決未知添加物的問題，但這對(duì)于那些唯利是圖、不斷變換規(guī)避檢測手段的不法分子來說還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。在新時(shí)代、新形勢下，我們必須與時(shí)俱進(jìn)，著力培養(yǎng)專業(yè)檢測人才，通過積極探索檢測技術(shù)，推動(dòng)檢測技術(shù)更快地更新?lián)Q代、推陳出新，為打擊非法添加化學(xué)藥物提供人才和技術(shù)支撐，另外，有關(guān)部門還應(yīng)加大對(duì)非法添加的打擊懲處力度，還老年人最美夕陽紅。

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【作者簡介】

鄭璇杏，女，1989年出生，主管藥師，學(xué)士，研究方向?yàn)榛瘖y品和藥品檢驗(yàn)。

（編輯：侯睿琪）