基于密度泛函理論的達羅他胺分子反應活性位點預測*

唐海飛

(湘潭醫(yī)衛(wèi)職業(yè)技術學院，湖南 湘潭 411104)

前列腺癌是造成全球男性癌癥患者死亡的第二大原因[1-2]。我國前列腺癌發(fā)病率近年年呈驟增態(tài)勢，大多數(shù)患者初診時已是中晚期腫瘤，但患者的生存率卻明顯低于歐美大多數(shù)國家[3]。研究表明，達羅他胺(結構見圖1)可明顯減緩非轉移性去勢抵抗性前列腺癌疾病進展，有效延長患者的生存期，且無明顯副作用[4]。因療效確切，該藥已于2021年2月通過優(yōu)先審評和特殊審批方式獲國家藥品監(jiān)督管理局批準正式在我國上市。

我國學者對該藥研究較少，國外對于該藥的研究主要集中在化學合成[5]、藥理作用[6-7]及臨床試驗研究[8-11]等方面。關于達羅他胺藥物分子本身反應活性位點的相關研究較少，尚未發(fā)現(xiàn)運用量子化學手段對其在分子水平進行結構和反應位點的研究。通過量子化學手段在分子水平研究藥物結構及性質，所得結果定量、準確，并可實現(xiàn)可視化，所得結論可為藥物深入研究提供重要的參考價值，具有重要意義。

因此，本文以達羅他胺藥物分子為研究對象，利用量子化學軟件對其分子表面靜電勢、前線分子軌道、原子電荷、概念密度泛函活性指數(shù)進行分析，分析其反應活性位點，為分子水平理解達羅他胺的結構特點、藥理作用及構效關系提供理論參考。

1 方 法

依據(jù)量子化學密度泛函理論，在B3LYP/6-311++G**方法水平下運用Gaussian 16程序對達羅他胺分子進行結構優(yōu)化，得到穩(wěn)定結構及波函數(shù)文件，運用Multiwfn 3.8軟件[12]對分子表面靜電勢[13](electrostatic potential，ESP)、平均局部離子化能[14](average local ionization energy，ALIE)、前線分子軌道[15]、原子電荷[16]進行了計算分析。同時，基于概念密度泛函理論，也對簡縮福井函數(shù)等局部描述符和電負性、化學勢、化學硬度、化學軟度、親電指數(shù)及親核指數(shù)等全局描述符[17]進行了計算分析。

2 結 果

2.1 Mulliken電荷

通過查閱Gaussian 16的分子結構優(yōu)化文件可以的到除氫原子外的各原子的Mulliken電荷，結果見表1。通過對比表1的數(shù)據(jù)可知，氮原子及氧原子含有較多的負電荷，碳原子含有較多正電荷，這主要是它們的電負性不同所致。N原子中，酰胺鍵N(14)及吡唑環(huán)N(18)所含負電荷較多；O原子中，羥基O(23)、羰基O(24)含負電荷較多。表明這四處易發(fā)生親電反應。羰基C(15)正電荷在整個分子中最多，表明這三處易發(fā)生親核反應。因其與O原子相連，受到O原子吸電子誘導效應影響所致。這與趙智等[18]分析布洛芬分子波函數(shù)時情況相似。

表1 達羅他胺分子中除氫原子外各個原子的Mulliken電荷

2.2 分子表面靜電勢

達羅他胺分子表面靜電勢極大值點和極小值點見圖2(圖2中藍色為極小值，紅色為極大值)，靜電勢極值點編號及數(shù)值見表2。不同靜電勢數(shù)值在分子表面的分布面積見圖3。

表2 達羅他胺分子表面靜電勢極值點大小及編號

圖2 達羅他胺分子表面靜電勢極值點分布圖

結合圖2和表2可知，達羅他胺在分子中O原子及N原子附近主要分布極小值點，極大值點主要分布在氫原子附近。這主要是由原子的電負性決定的，電負性越強的原子吸電子能力越強，從而附近呈現(xiàn)極小值點。標號為1的極小值點為整個分子最小的極值點，在氰基N(28)原子附近，其值選小于其他極小值點；羰基O(24)附近編號13極小值點數(shù)值也較??；羥基O(23)附近編號16極小值點數(shù)值也較小。表明這三處電子豐富，在發(fā)生靜電吸引形成復合物時比較活潑，也可能易發(fā)生親電反應。另一方面，編號為18的極大值點在吡唑環(huán)H(38)附近，此處的靜電勢數(shù)值在整個分子中最大；編號為20的極大值點靜電勢數(shù)值也較大，在羥基H(44)附近。一般地，復合物的形成由于靜電吸引趨向于靜電勢最大值和最小值相互靠近。

因此，達羅他胺在以氫鍵、鹵鍵等形式形成復合物時，氰基N(28)、羰基O(24)、羥基O(23)及吡唑環(huán)H(38)、羥基H(44)原子將發(fā)揮主要作用，且偏向于氰基N(28)與吡唑環(huán)H(38)原子相互靠近。這對研究達羅他胺分子晶體堆積、達羅他胺與受體結合時有重要幫助。

2.3 平均局部離子化能

平均局部離子化能指的是分子失去電子變成離子所需的能量。能量所需越小，表明分子對電子的束縛越弱，此處越易發(fā)生親電反應。平均局部離子化能可以彌補表面靜電勢在分析親電反應位點中的不足。圖4為達羅他胺分子表面平均局部離子化能分布圖。

圖4 達羅他胺分子表面平均局部離子化能分布圖

從圖4中可以看出，羥基O(23)及吡唑環(huán)C(11)附近藍色區(qū)域尤為明顯，表明這幾處易發(fā)生親電反應。

2.4 前線分子軌道

根據(jù)前線軌道分子理論[10]，最高占據(jù)軌道(highest occupied molecular orbital，HOMO)束縛電子能力較差，具有給電子性質，最低未占軌道(lowest unoccupied molecular orbital，LUMO)則性質相反。前線軌道能級差越小，反應活性就越強。達羅他胺的前線軌道結構圖見圖5，其中藍色表示波函數(shù)負相位，綠色表示波函數(shù)正相位。達羅他胺HOMO軌道能量為-6.64 eV，主要位于氰基N(28)、吡唑環(huán)C(11)、吡唑環(huán)N(9)、吡唑環(huán)C(7)原子附近，表明此處易受親電試劑攻擊，發(fā)生親電反應。而LUMO軌道能量為-1.95 eV，主要分布苯環(huán)C(5)、苯環(huán)C(2)、氰基C(27)、苯環(huán)C(3)原子上，表明這些位置發(fā)生親核反應的可能性稍大。

2.5 原子電荷

原子偶極矩校正的Hirshfeld電荷(ADCH，atomic dipole corrected Hirshfeld atomic charge)可表征分子內不同原子所帶電荷，帶負電荷越多則親電活性可能越強[11]。表3列出了達羅他胺分子中較大及較小的ADCH電荷值。從表中可以看出，羰基O(24)、氰基N(28)、羥基O(23)、吡唑環(huán)N(17)、吡唑環(huán)N(8)原子具有較小原子電荷值，表明這幾處具有較好的親電活性。同時，羥基H(44)、羰基C(15)、吡唑環(huán)H(38)、氨基H(37)、氰基C(27)原子具有較大原子電荷值，表明這兩個地方易發(fā)生親核反應。這與唐海飛等[19]研究阿比多爾分子藥物結構和性質時所得結論類似。

表3 達羅他胺部分原子ADCH電荷

2.6 簡縮福井函數(shù)

簡縮福井函數(shù)可定量分析分子中原子的親電親核反應活性。f+越大，親核活性越強；f-表示越大，親電活性越強[12]。由表4可知，達羅他胺分子中，氰基N(28)、吡唑環(huán)C(11)、苯環(huán)C(2)、吡唑環(huán)N(9)原子的f-值均較大，表明這兩處易發(fā)生親電反應。苯環(huán)C(5)、苯環(huán)C(2)、氰基C(27)、苯環(huán)C(3)原子對應的f+值較大，可能是親核反應活性位點。

表4 達羅他胺部分原子簡縮福井函數(shù)值

全局活性參數(shù)也可用于預測化學反應活性。表5列出了達羅他胺的全局活性參數(shù)，在比較達羅他胺與其他藥物的反應活性時可以進行參考。達羅他胺親電指數(shù)小，親核指數(shù)大，表明更多的電子將從分子內轉移出去，易被親電試劑進攻，發(fā)生親電反應。該分子硬度大，軟度小，表明分子反應活性并不強。

表5 達羅他胺的全局活性參數(shù)

3 結 論

達羅他胺分子氰基N(28)原子附近具有分子表面靜電勢極小點(-42.96 kcal/mol)，具有較高負電荷(-0.218 a.u.)，較高f-值(0.072)，為HOMO軌道，表明其具有較強的親電活性，易發(fā)生親電反應。類似的，羥基O(23)、羰基O(24)及吡唑環(huán)C(11)也為親電反應活性位點。分子中親核反應的部位主要集中在羰基C(15)和氰基C(27)原子上。在靜電吸引中氰基N(28)、吡唑環(huán)H(38)原子將發(fā)揮主要作用。本文全面分析了達羅他胺分子反應活性位點，為進一步理解達羅他胺化學性質、作用機理、構效關系，以及推動達羅他胺結構改造和進一步開發(fā)利用奠定了一定的理論基礎。