TRPV1在特應(yīng)性皮炎發(fā)病機(jī)制和治療中的研究進(jìn)展

燕紅霞 花 日 賈秀娟 王百靈 高志清 張小峰 吳鳳蘭 木其日

1內(nèi)蒙古自治區(qū)國際蒙醫(yī)醫(yī)院皮膚科,呼和浩特,010020;2包頭市蒙醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院皮膚科,包頭,014040;3內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院,呼和浩特,010010;4內(nèi)蒙古自治區(qū)中蒙醫(yī)藥研究院,呼和浩特,010060

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一種臨床常見的慢性復(fù)發(fā)性、瘙癢性、炎癥性皮膚疾病,近10余年間我國AD的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的升高趨勢,盡管大多為嬰幼兒受累,但各年齡人群也均可受累及,發(fā)病率高達(dá)10%～30%,由于其常伴發(fā)變應(yīng)性鼻炎、哮喘等其他過敏性或變應(yīng)性疾病,臨床常伴劇烈瘙癢,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量并導(dǎo)致了巨大的社會、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-3]。AD的病因尚不完全明確,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,由涉及多環(huán)節(jié)的復(fù)雜的相互作用影響,遺傳與環(huán)境因素被認(rèn)為是其潛在的病因,遺傳易感性、皮膚屏障功能障礙、皮膚菌群紊亂、免疫異常等環(huán)節(jié)或因素為AD重要的發(fā)病機(jī)制,同樣近年來多項(xiàng)研究證實(shí)患者在年齡、種族、內(nèi)外源性等方面存在明顯異質(zhì)性,進(jìn)而分為不同的生物學(xué)亞型[4-6]。瞬時(shí)受體電位(Transient Receptor Potential , TRP)是一種多功能信號分子通道,其在感覺感知和多種疾病的細(xì)胞生理學(xué)中發(fā)揮著重要作用,TRP超家族的組成成員龐大且眾多,在哺乳動物中根據(jù)序列同源性,可分為六個(gè)亞家族,包括TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPP及TRPML[7-9]。 瞬時(shí)受體電位香草醛亞家族1(Transient Receptor Potential Vanilloid 1,TRPV1)為TRPV家族中的一種離子通道蛋白,其作為近些年來的明星分子在銀屑病、玫瑰痤瘡、結(jié)節(jié)性癢疹等多種慢性炎癥性皮膚疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用,TRPV1作為潛在的新興治療靶標(biāo)在AD等多種慢性炎癥性皮膚疾病治療中的作用也在體內(nèi)外多水平研究中被得到廣泛證實(shí)[10-13]。本文將對TRPV1參與特應(yīng)性皮炎發(fā)病機(jī)制及其作為潛在的生物靶標(biāo)在臨床治療中的現(xiàn)狀和展望等研究進(jìn)展作一綜述。

1 TRPV1在皮膚中的分布表達(dá)及功能

TRPV1為配體門控性非選擇性陽離子通道受體蛋白,又稱辣椒素受體(VR1),其主要于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元及參與痛覺的外周感覺神經(jīng)元表達(dá),也在哺乳動物體內(nèi)的許多其他非神經(jīng)元位點(diǎn)表達(dá),主要作為有害熱量(>43℃)的傳感器,同時(shí)可被內(nèi)源性脂質(zhì)衍生分子、酸性溶液(pH<6.0)、如辣椒素等激活,對Ca2+有高度的通透性[14-16]。TRPV1為具有S1-S6六次跨膜(TM)螺旋結(jié)構(gòu)域的由4個(gè)相同亞基組成的同源四聚體結(jié)構(gòu),N和C端都位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi),核心區(qū)域則位于S5或S6內(nèi)區(qū)域的一個(gè)附加疏水片段,該核心區(qū)域包含對通道激活和離子選擇性關(guān)鍵位點(diǎn)[14,15,17]。

TRPV1作為多模態(tài)受體,生物學(xué)功能較為廣泛可涉及多種病理生理學(xué)過程[15,17]。近些年來,多項(xiàng)體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)TRPV1廣泛表達(dá)于皮膚組織的多種皮膚細(xì)胞類型中,包括感覺神經(jīng)細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、黑素細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞、毛囊皮脂腺單位等,TRPV1可被多種胞內(nèi)胞外的外源性或內(nèi)源性的刺激激活如辣椒素、熱和酸,進(jìn)而誘導(dǎo)一價(jià)與二價(jià)陽離子(即鈣離子、鈉離子、鎂離子)的流入,觸發(fā)神經(jīng)肽釋放啟動神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)[8,10,11,18-21]?？傊?TRPV1在皮膚中的廣泛分布及關(guān)鍵效應(yīng)功能調(diào)控決定了其參與痛覺傳導(dǎo)、炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)和皮膚屏障功能等多種病理生理學(xué)過程的重要性,可見其參與皮膚疾病病理生理學(xué)的重要性及廣泛作用機(jī)制。

2 TRPV1參與特應(yīng)性皮炎的機(jī)制

AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,其中遺傳易感性、表皮屏障功能障礙、皮膚微生物組異常、免疫失調(diào)和神經(jīng)免疫異常調(diào)控在AD的病理生理學(xué)機(jī)制及發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要[4,22]。TRPV1可介導(dǎo)瘙癢和神經(jīng)源性炎癥參與特應(yīng)性皮炎的病理生理學(xué)過程[23,24]。既往研究證實(shí)AD皮損區(qū)域TRPV1表達(dá)明顯上調(diào),TRPV1可通過多種復(fù)雜的途徑影響?zhàn)W發(fā)生及皮膚屏障功能障礙參與AD的發(fā)生發(fā)展[11,25-28]。

TRPV1離子通道的激活可導(dǎo)致降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和P物質(zhì)(SP)的增加,誘導(dǎo)促炎介質(zhì)的釋放啟動皮膚神經(jīng)源性炎癥,存在于皮膚中的單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和肥大細(xì)胞等免疫細(xì)胞也表達(dá)TRPV1,其激活直接影響其功能,TRPV1通道的激活可通過介導(dǎo)感覺神經(jīng)末梢和皮膚免疫細(xì)胞之間的通訊,增加炎癥及瘙癢介質(zhì)的釋放[19]。慢性瘙癢作為AD的特征性臨床表現(xiàn)且嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,瘙癢的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,其中瘙癢信號通路大致分為組胺依賴和非組胺依賴途徑,并通過兩個(gè)主要受體家族傳導(dǎo):G蛋白偶聯(lián)受體和瞬時(shí)受體電位通道,其中TRPV1作為瞬時(shí)受體電位通道家族重要一員,在參與AD瘙癢信號傳導(dǎo)中占重要作用, TRPV1作為組胺依賴性和PAR-2通路的常見下游信號參與了瘙癢的產(chǎn)生,除此以外,IL-31作為AD重要的炎癥靶標(biāo),IL-31亦可直接激活皮膚TRPV1感覺神經(jīng)上的IL-31受體A誘導(dǎo)瘙癢的產(chǎn)生[23,29-35]?？傊?TRPV1與瘙癢介質(zhì)間存在復(fù)雜的相互作用關(guān)系。皮膚屏障功能障礙為AD 的重要臨床特征,皮膚屏障功能障礙也為AD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵效應(yīng)性環(huán)節(jié),其可介導(dǎo)多種炎癥因子釋放參與皮膚炎癥反應(yīng)而參與AD發(fā)生發(fā)展,在二硝基氟苯誘導(dǎo)的AD小鼠模型中證實(shí)了TRPV1也可通過調(diào)節(jié)促瘙癢介質(zhì)(TSLP、IL-31和SP)瘙癢相關(guān)的抓撓和皮膚屏障功能障礙[23]。近期研究發(fā)現(xiàn),TRPV1在特應(yīng)性皮炎患者嗜堿性粒細(xì)胞功能中的促炎和瘙癢作用,標(biāo)志著TRPV1是瘙癢和炎癥治療方法的潛在靶點(diǎn)[36]。綜上所述,TRPV1作為皮膚炎癥反應(yīng)和感覺神經(jīng)激活的關(guān)鍵效應(yīng)分子,為皮膚神經(jīng)源性炎癥的上游門控通道,其參與了AD的瘙癢及皮膚屏障功能障礙的發(fā)生過程,有望成為AD治療中的潛在生物靶標(biāo)。

3 以TRPV1為靶標(biāo)治療特應(yīng)性皮炎藥物的研發(fā)

近些年隨著對特應(yīng)性皮炎發(fā)病機(jī)制的深入研究關(guān)鍵生物靶標(biāo)的深度挖掘,AD治療藥物的開發(fā)迅速,多種針對關(guān)鍵靶標(biāo)的生物制劑及小分子藥物開發(fā)逐漸應(yīng)用于臨床中,為臨床治療提供了有力的武器,如白細(xì)胞介素-4,13,23,31等靶點(diǎn)單克隆抗體,TSLP單克隆抗體,JAK抑制劑等,仍有針對其他靶點(diǎn)的藥物正處于臨床試驗(yàn)階段中[37-39]。多項(xiàng)體內(nèi)外研究證實(shí)了TRPV1參與特應(yīng)性皮炎病理生理學(xué)機(jī)制的重要性與關(guān)鍵效應(yīng),以TRPV1為靶標(biāo)的藥物研發(fā)在近些年得到迅速發(fā)展[40-44]。早在2011年在AD及瘙癢小鼠模型中便證實(shí)TRPV1拮抗劑PAC-14028可以通過抑制TRPV1的激活來抑制與AD樣癥狀相關(guān)的抓撓行為,明確PAC-14028可以對TRPV1、PAR-2及組胺介導(dǎo)的瘙癢搔抓行為表現(xiàn)出抑制作用,此外使用TRPV1拮抗劑可以通過加速皮膚屏障的恢復(fù)來抑制特應(yīng)性皮炎樣癥狀及參數(shù),包括血清IgE升高、肥大細(xì)胞脫顆粒、抓撓行為和臨床嚴(yán)重程度[45,46]。在一項(xiàng)為期8周的IIb期、隨機(jī)、雙盲、多中心、載體對照研究中,194例輕度至中度AD患者隨機(jī)接受PAC-14028乳膏0.1%、0.3%、1.0%或載體乳膏每日兩次治療以評估TRPV1拮抗劑PAC-14028局部應(yīng)用于AD患者的臨床療效和安全性,三種濃度的臨床療效均優(yōu)于載體組,1.0%濃度的PAC-14028臨床療效最佳,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良事件,結(jié)果證實(shí)了PAC-14028乳膏治療輕中度AD是一種安全有效的治療方法[47,48]。然而,阻斷皮膚組織的TRPV1表達(dá)對腫瘤發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)具有一定的爭議性,一項(xiàng)旨在確定TRPV1選擇性拮抗劑PAC-14028乳膏在兩階段致癌模型中對促進(jìn)皮膚腫瘤發(fā)生是否安全的研究證實(shí)了PAC-14028乳膏耐受性良好,不會增加皮膚腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[49]。Asivatrep作為TRPV1的強(qiáng)效選擇性拮抗劑,一項(xiàng)納入240例年齡≥12歲的輕度至中度AD患者的3期隨機(jī)載體對照臨床研究,以2:1的比例隨機(jī)分配到1.0% Asivatrep或載體組,并使用為期8周每天兩次的治療,研究結(jié)果顯示Asivatrep改善了AD的臨床癥狀和體征,具有良好的耐受性,且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良事件[50]?？傊?局部外用TRPV1拮抗劑為AD提供了良好的治療手段,具有一定的臨床療效及安全性,但未來仍需針對TRPV1為靶標(biāo)的藥物進(jìn)行推廣并開展相關(guān)大樣本量臨床試驗(yàn)。

4 小結(jié)

特應(yīng)性皮炎作為具有復(fù)雜病理生理學(xué)特點(diǎn)的瘙癢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚疾病,發(fā)病率高,社會、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚不完全明確。TRPV1作為TPRV家族中重要的一員參與了AD的發(fā)生發(fā)展,且位于關(guān)鍵效應(yīng)環(huán)節(jié)。針對TRPV1為靶標(biāo)的藥物研發(fā)目前正在進(jìn)行,目前正在進(jìn)行的相關(guān)臨床試驗(yàn)顯示了其治療AD的良好療效與安全性,未來仍需繼續(xù)對TRPV1生物學(xué)功能及其參與AD發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵途徑進(jìn)行深入研究,并對針對TRPV1為靶標(biāo)的藥物進(jìn)行推廣及開展大樣本量臨床試驗(yàn),旨在為AD發(fā)病機(jī)制提供新的學(xué)術(shù)見解與思路,為臨床中進(jìn)一步開發(fā)AD靶向生物制劑或小分子藥物提供研究基礎(chǔ)與方向。