伴特應性皮炎樣表現(xiàn)的單基因遺傳病

何 春 黎靜宜

四川大學華西醫(yī)院皮膚性病科,四川成都,610041

特應性皮炎是一種常見的慢性瘙癢性、炎癥性皮膚病,多見于兒童,其發(fā)病機制復雜,涉及獲得性或遺傳性因素導致的皮膚屏障缺陷、免疫功能障礙和皮膚微生物群改變等環(huán)節(jié)。該病常伴皮膚干燥及多種特應性表現(xiàn),實驗室檢查常見血清IgE水平升高和(或)嗜酸性粒細胞增多。臨床上,特應性皮炎不僅可作為一種獨立的疾病,還可突出地作為其他疾病特別是單基因遺傳病的皮膚受累表現(xiàn),其中不乏預后差、甚至危及生命的嚴重疾病。本文對已有可合并特應性皮炎樣皮膚損害的單基因遺傳病進行綜述,總結歸納其臨床特點,以期幫助臨床醫(yī)生早期識別,減少因誤診、漏診導致的不良結局。

1 屏障功能缺陷

1.1 尋常型魚鱗病(ichthyosis vulgaris,IV) 一種具有不完全外顯率的常染色體顯性(autosomal dominant,AD)遺傳的單基因病,與FLG基因功能缺失(Loss of function,LOF)突變引起皮膚屏障功能異常有關。IV十分常見,人群中發(fā)病率高達1/250?；颊叨嘤?歲前起病,臨床表型異質(zhì)性大,可表現(xiàn)為僅皮膚干燥,到雙下肢伸側為主至全身的(淡)褐色菱形或多角形鱗屑不等。由于共有的遺傳學背景,多數(shù)IV患者可合并特應性皮炎,此外掌紋增多、毛周角化癥及哮喘、變應性鼻炎、蕁麻疹等過敏性疾病也是其常見表現(xiàn)[1-4]。

1.2 毛周角化癥(keratosis pilaris,KP) 目前也認為其可能與FLG突變有關且呈不完全外顯的AD遺傳模式,而泛發(fā)型KP可能與染色體18p缺失有關[5,6]。該病好發(fā)于兒童和青少年,成年后往往趨于好轉。其典型特征為面頰部和四肢伸側為主的棘狀角化性小丘疹,觸之“粗糙感”,毛囊周圍?？梢娸p重不一紅斑。由于遺傳背景相似,KP常與特應性皮炎和IV合并出現(xiàn)[2]。

1.3 內(nèi)瑟頓綜合癥(Netherton/Comèl-Netherton syndrome, NS) 由SPINK5基因LOF突變導致,呈常染色體隱性(autosomal recessive,AR)遺傳。NS主要特征為魚鱗病、竹節(jié)狀發(fā)和特應性表現(xiàn)(重度特應性皮炎、哮喘、變應性鼻炎、血清IgE水平和嗜酸性粒細胞計數(shù)顯著升高等)?；純撼錾鷷r多表現(xiàn)為先天性魚鱗病樣紅皮病,2歲后逐漸演變?yōu)橛鼗鼐€狀魚鱗病(以遷移性匍行性紅斑、周圍有雙邊鱗屑為特征)。此外極具特征的是毛發(fā)稀疏、干枯,毛干異常,光鏡下呈“竹節(jié)樣”外觀?；颊咄霈F(xiàn)反復感染、腹瀉、胰腺炎、肺部高壓、生長發(fā)育遲緩等表現(xiàn),實驗室檢查還可見IgA水平增高[7-9]。

1.4 B型皮膚剝脫綜合癥(peeling skin syndrome, type B, PSS-B) 又稱全身炎癥性PSS,為CDSN基因LOF突變所致,也為AR遺傳。除毛發(fā)正常外,PSS-B其他臨床特征極其類似NS(如先天性魚鱗病樣紅皮病,及哮喘、蕁麻疹、血管性水腫等多種特應性表現(xiàn),血清IgE水平升高、嗜酸性粒細胞增多等)。患者皮膚可呈特征性的廣泛淺表剝脫,瘙癢劇烈,并可出現(xiàn)反復感染[9-11]。

1.5 嚴重皮炎、多重過敏、代謝性消瘦綜合征(severe dermatitis, multiple allergies and metabolic wasting syndrome,SAM syndrome) 呈AR遺傳,致病基因為DSG1、DSP,臨床表現(xiàn)也類似NS,但具有較大的表型異質(zhì)性。患者可出現(xiàn)先天性魚鱗病樣紅皮病、掌跖應力部位為主角化過度、少毛等皮膚受累表現(xiàn),伴多種食物過敏,血清IgE水平升高。此外,還可出現(xiàn)皮膚和呼吸道反復感染、食管反流、心臟異常、代謝衰竭、生長遲緩等[12,13]。

1.6 少汗/無汗型外胚層發(fā)育不良(hypohidrotic/anhidrotic ectodermal dysplasia,HED/EDA) 一組外胚層受累而導致其發(fā)育而來的皮膚及附屬器(牙齒、汗腺及頭發(fā))、眼睛等部位異常的疾病,具有XLR(EDA基因,最常見)、AD(EDAR基因)、AR(EDAR、EDARADD基因)等多種遺傳模式。臨床表現(xiàn)為皮膚干燥、少(無)汗伴反復瘙癢,患者常具有特殊面容(前額突出、內(nèi)眥贅肉、唇外翻、鼻外翻、缺牙等)、多毛癥等表現(xiàn),此外還可合并免疫缺陷[14-16]。

2 原發(fā)性免疫缺陷

2.1 高IgE綜合征(Hyper-IgE syndrome,HIES) 分為AD遺傳(AD-HIES,又稱Job綜合征,致病基因為STAT3)和AR遺傳(AR-HIES,致病基因包括DOCK8、ZNF341、ARPC1b、CARD11、TYK2、PGM3、IL6R)[17-19],其中IL6ST可呈AD和AR兩種遺傳模式。HIES主要特征為特應性皮炎、反復肺部和皮膚感染,并常常以頻發(fā)的嬰兒濕疹或特應性皮炎為首發(fā)表現(xiàn)。臨床上,AD-HIES更為常見且更易合并多系統(tǒng)疾病,皮膚感染可表現(xiàn)為缺乏紅、熱、痛的冷膿腫,肺部感染則表現(xiàn)為反復肺炎伴膿腫,逐漸出現(xiàn)肺大皰和支氣管擴張等。除皮膚和肺外,還可合并其它內(nèi)部器官膿腫?；颊哐錓gE水平明顯升高(>2000 IU/mL)伴嗜酸性粒細胞增多(>800/mm3),而免疫球蛋白IgA、IgM和IgG水平多正常。此外骨骼、牙齒和結締組織異常表現(xiàn)也十分常見,如骨質(zhì)疏松伴病理性骨折風險增加、脊柱側彎、關節(jié)過伸、顱縫早閉、乳牙脫落延遲、牙列異常及腭裂等,患者可呈典型粗糙面容(前額及嘴唇突出、鼻翼增寬、面部不對稱)。除特應性皮炎外,患者通常無蕁麻疹、哮喘及變應性鼻炎等疾病,但以惡性淋巴瘤為主的惡性腫瘤風險增高。AR-HIES與AD-HIES臨床表現(xiàn)類似,但更易出現(xiàn)哮喘等嚴重過敏性疾病,并且以聯(lián)合免疫缺陷為主的免疫異常表現(xiàn)突出,患者可反復病毒感染甚至發(fā)生病毒相關中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。另外AR-HIES患者一般不出現(xiàn)特殊面容及骨骼、牙齒和結締組織異常表現(xiàn),但惡性腫瘤易感性也同樣增加[17-19]。

2.2 濕疹-血小板減少-免疫缺陷綜合征(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS) 為X連鎖隱性遺傳(X-linked recessive inheritance,XLR),一般僅男性受累,由WAS基因LOF突變引起。臨床主要以反復濕疹、血小板體積縮小及數(shù)量減少引起的出血風險增加、免疫缺陷所致的反復感染為特征?；純憾嘣?歲前出現(xiàn)反復濕疹,血清IgE、IgA水平升高,嗜酸性粒細胞增多。血小板異常引起的出血風險增加可表現(xiàn)為紫癜、消化道及鼻腔出血等。此外,患兒多合并自身免疫性疾病如溶血性貧血、血管炎、炎癥性腸病等,惡性腫瘤發(fā)生率升高(淋巴瘤及白血病為主)[20,21]。

2.3 X連鎖多內(nèi)分泌腺病腸病伴免疫失調(diào)綜合征(immunodysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy, X-linked, IPEX) 呈XLR遺傳,致病基因為FOXP3,男性發(fā)病,多于嬰兒期發(fā)病,主要特征為反復濕疹、自身免疫性腸病及內(nèi)分泌疾病?；純和ǔ４嬖趪乐厥澄镞^敏,血清IgE、IgA升高,由于慢性難治性腹瀉可出現(xiàn)代謝紊亂、生長發(fā)育遲滯,并伴發(fā)早發(fā)I型糖尿病及甲狀腺炎,實驗室檢查可見Coombs試驗陽性的溶血性貧血、血小板和中性粒細胞減少等[22,23]。

2.4 常見變異型免疫缺陷(common variable immunodeficiency disease, CVID) 該病發(fā)病機制復雜,多種單個基因及復雜多基因的致病性突變均可引起,具有較大的表型及遺傳異質(zhì)性。患者通常有不同的臨床和免疫學特征,往往對疫苗接種反應不佳,實驗室檢查可見IgA、IgG和(或IgM)等免疫球蛋白降低,B淋巴細胞數(shù)量可減少或正常?；颊咭壮霈F(xiàn)呼吸道及消化道等反復感染,此外濕疹、特應性皮炎、哮喘、變應性鼻炎、蕁麻疹等多種特應性疾病發(fā)生風險增加,自身免疫性疾病、慢性肺病及胃腸道疾病等也屢見不鮮,淋巴瘤和實體腫瘤的發(fā)生風險也顯著升高[24,25]。

2.5 X-連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia,XLA) 為BTK基因突變,呈XLR遺傳,僅男性受累,占遺傳性無丙種球蛋白血癥的85%左右。該病主要表現(xiàn)為B淋巴細胞及多種免疫球蛋白顯著缺乏(IgG通常<2 g/L,IgM、IgA則幾乎缺如)?；颊叱Ｓ?歲前出現(xiàn)反復多部位感染,如復發(fā)性中耳炎、鼻竇炎、肺炎、骨髓炎、化膿性關節(jié)炎等,嚴重者可出現(xiàn)膿毒血癥。皮膚受累除蜂窩織炎、皮膚膿腫及毛囊炎等感染性疾病外,還可出現(xiàn)濕疹、特應性皮炎甚至皮膚惡性腫瘤等[26,27]。

2.6 重癥聯(lián)合免疫缺陷病(severe combined immune deficiency,SCID) 是由T細胞數(shù)量和(或)功能缺陷伴或不伴B細胞及NK細胞異常引起的體液免疫和細胞免疫異常的一組異質(zhì)性疾病,可呈XLR(IL2RG基因,最常見)及AR(RAG1、RAG2、JAK3、IL7R、CD45、CD3D、ADA、Artemis、NHEJ1基因)等遺傳模式。臨床以反復感染為突出特征,實驗室檢查見T細胞為主的淋巴細胞顯著減少伴多種免疫球蛋白、補體降低。皮膚受累除各種感染外,還可出現(xiàn)特應性皮炎樣皮膚損害伴血清IgE水平升高[28,29]。

2.7 Omenn綜合癥(omenn syndrome,OS) 為一種T、B細胞均陰性、NK細胞陽性(T-B-NK+)的SCID,呈AR遺傳,致病基因包括RAG1、RAG2、DCLRE1C/Artemis?；純憾?月齡前起病,臨床特征包括嚴重的彌漫性滲出性紅皮病、濕疹樣皮炎、肝脾及淋巴結腫大、反復感染、慢性難治性腹瀉、水腫及生長發(fā)育遲緩等。免疫學檢查見IgG、IgA、IgM等免疫球蛋白極度減少,T、B細胞數(shù)量減少或功能缺失,外周血中可檢出寡克隆T細胞群,NK細胞數(shù)量正常且功能相對正常,患兒通常IgE增高及嗜酸性粒細胞增多[30,31]。

2.8 不典型完全性DiGeorge綜合征(atypical complete DiGeorge syndrome,DGS) DGS大多由染色體22q11.2雜合性丟失(loss-of-heterozygosity,LOH)造成,因此亦稱染色體22q11.2缺失綜合征(chromosome 22q11.2 deletion syndrome,22qDS),此外TBX1單基因突變亦可引起AD遺傳的DGS。DGS臨床表型多樣,典型三聯(lián)征為先天性心臟圓錐動脈干畸形、與甲狀旁腺發(fā)育不全相關的低鈣血癥、與胸腺缺失相關的免疫缺陷。由于胸腺缺失,患者往往T細胞數(shù)量減少,其中外周血中可檢出寡克隆T細胞群、T細胞計數(shù)減少不明顯者稱為不典型完全性DGS,其表現(xiàn)極其類似OS,可出現(xiàn)嚴重濕疹樣皮炎、紅皮病、淋巴結腫大等,此外還可合并哮喘、血清IgE水平升高等[32]。

3 代謝異常及其他

3.1 苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU) 呈AR遺傳,為PAH基因突變導致血、尿苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物濃度升高的氨基酸代謝異常疾病,以神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚受累為突出表現(xiàn)[33]。由于血、尿苯丙氨酸代謝產(chǎn)物-苯乙酸的濃度增加,患兒的尿液及汗液往往有獨具特點的“鼠臭味”?；純荷窠?jīng)系統(tǒng)受累可出現(xiàn)認知及智力障礙、運動異常、癲癇、驚厥、肌張力異常等,頭顱MRI可顯示腦白質(zhì)T2加權信號增加。皮膚受累則可表現(xiàn)為濕疹樣皮炎、皮膚及毛發(fā)色素減退、硬皮病樣皮膚硬化等[34,35]。

3.2 多羧化酶缺乏癥(multiple carboxylase deficiency,MCD) 呈AR遺傳,包括HLCS基因突變所致的全羧化酶合成酶(holocarboxylase deficiency,HLCSD)缺乏癥和BTD基因突變所致的生物素酶(biotinidase,BTD)缺乏癥兩組以嚴重皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)受累為特征的有機酸中毒血癥。HLCSD常生后數(shù)小時至數(shù)周發(fā)病,而BTD多3月齡后出現(xiàn)。MCD皮膚受累表現(xiàn)多樣,包括濕疹、特應性皮炎、脂溢性皮炎、類腸病性肢端皮炎樣損害、毛發(fā)稀疏及脫發(fā)等。神經(jīng)系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為意識障礙、驚厥、癲癇、張力減退、共濟失調(diào)、感覺神經(jīng)性視聽障礙等[36-41]。

4 小結

作者回顧并總結了可呈特應性皮炎樣表現(xiàn)的單基因遺傳病(表1),其產(chǎn)生原因包括與特應性皮炎重疊的皮膚屏障功能異常、免疫缺陷或代謝紊亂,揭示了這些環(huán)節(jié)的受累可能出現(xiàn)共同的皮膚損害。不同于單純特應性皮炎,這些單基因遺傳病大多伴發(fā)嚴重感染、多器官系統(tǒng)受累、惡性腫瘤風險升高等不良結局,因此臨床醫(yī)生需要加強對此類疾病的認識,減少誤診、漏診。

表1 呈特應性皮炎樣表現(xiàn)的單基因遺傳病臨床特點總結