光敏性藥疹的診療研究進展

周 鑫 晏洪波 陳小強

中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院,湖北武漢,430070

光敏性藥疹(drug-induced photosensitivity)是指光敏性藥物和紫外線、可見光的聯(lián)合作用下發(fā)生的皮膚疾病[1]。據(jù)報道,光敏性藥疹通常占光敏相關皮膚病的2%～15%,而在蘇格蘭光生物學服務中心,發(fā)現(xiàn)1972年至2017年期間占所有皮膚病的4%,說明光敏性藥疹發(fā)病率較高[2]。

1 分類

根據(jù)發(fā)病機制可分為光過敏性反應和光毒性反應。在臨床上,光毒性反應比光過敏反應更常見。一般情況下,可通過臨床病史和體格檢查,以及組織病理學和臨床表現(xiàn)來鑒別二者(表1)[1,3,4]。

表1 光過敏性反應和光毒性反應的鑒別要點[1,3,4]

2 發(fā)病機制

光毒性反應可在給藥后幾分鐘或幾小時內(nèi)表現(xiàn)出來,并且是直接由組織損傷引起的非免疫反應,導致光毒性的機制可能與活性氧(ROS)的產(chǎn)生有關,如:超氧陰離子、羥基自由基和單線態(tài)氧,這是細胞氧化損傷的主要原因;另一種導致光毒性的機制可能是光敏劑暴露在太陽輻射下與DNA共價結合后形成穩(wěn)定的光產(chǎn)物和光化合物,其將進一步損傷細胞內(nèi)成分。一般來說,光毒性藥物具有以下共同特征:它們具有低分子量和平面、三環(huán)或多環(huán)構型。它們的結構可以包含雜原子,這使其共振穩(wěn)定。然而,沒有任何元素或分子具有誘導光毒性的自動能力[5]?；钚匝踝鳛樾盘柗肿?、病原體解毒因子和代謝輔助因子,執(zhí)行重要的細胞內(nèi)和細胞外功能,一些患者無法應對ROS的升高,導致藥物誘導的光反應易感性[6]。ROS誘導的細胞凋亡的一個關鍵驅動因素可能是膜的脂質(zhì)過氧化,它可以通過在ROS損傷后產(chǎn)生更多的活性化合物而引起連鎖反應[7]。這些脂質(zhì)氧化的衍生物在糖尿病患者中的水平較高,這可能導致在光毒性藥物存在下ROS誘導的細胞凋亡的趨勢更大[6]。

光過敏反應被認為是T細胞介導的IV型過敏反應過程,通?；颊卟恢?次暴露于給定的輻射劑量,一般情況下需經(jīng)24～72小時方可出現(xiàn)炎癥反應[5]。光過敏病理機制中的關鍵步驟是藥物或其代謝物與載體蛋白的光結合,導致完全光抗原的形成。暴露于紫外線輻射后,光敏劑分子可轉化為穩(wěn)定的光產(chǎn)物,并作為半抗原,與蛋白質(zhì)相互作用,產(chǎn)生免疫活性共價光加合物。一旦抗原半抗原-蛋白質(zhì)復合物形成,表皮樹突細胞可將其呈遞至免疫活性細胞,引起過敏反應,伴有淋巴細胞浸潤、淋巴因子釋放、肥大細胞活化和細胞因子表達增加[8]。

3 診斷與鑒別診斷

光敏性藥疹目前尚無明確統(tǒng)一的診斷標準。因此診斷該疾病,主要依賴詳細的臨床病史和體格檢查,以及與此類反應相關的典型藥物知識。如果患者在服用潛在的光敏藥物時出現(xiàn)新的皮疹,臨床評估應包括確定以下信息:臨床癥狀與日曬之間的關系、用藥史、體征和癥狀之間持續(xù)的時間、發(fā)病年齡、急性和慢性、季節(jié)變化以及伴隨癥狀,特別是需要捋清可疑的治療藥物與皮疹發(fā)作之間的時間表[3]。除了病史,給患者體檢時皮疹的分布區(qū)域要特別關注,通常涉及到光暴露部位如:面部、頸部V形區(qū)、前臂、手背、下肢伸側、腳踝、足背。光敏性藥疹的皮損形態(tài)多樣,如:過度的曬傷、色素沉著、毛細血管擴張、光甲松解癥、假卟啉病、苔蘚樣反應、糙皮病、多形性紅斑、亞急性或慢性皮膚紅斑狼瘡等[1,3,5]。在臨床上,已證明有三種試驗(光測試、光貼片測試、臨床再激發(fā)試驗)有助于該疾病的診斷,但是這些試驗存在明顯的局限性。通常光敏性藥疹應與多形性日光疹、日曬傷、皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、接觸性皮炎、血管性水腫等相鑒別。

4 誘導光敏性的藥物

4.1 誘導光敏反應的常見藥物 臨床上引起光敏性的最常見藥物是奎寧和噻嗪類,分別占藥物誘導的光敏性病例的11.5%、9.8%[9]。

噻嗪類利尿劑最早在20世紀50年代被報道過,其中以氫氯噻嗪最常見,可以和磺胺類藥物發(fā)生交叉反應[8]。

據(jù)報道,在血管緊張素受體阻滯劑(ARB)中以纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦最為常見,并認為幾乎所有的ARB都具有光敏性[10]。

在非甾體抗炎藥中,酮洛芬是引起光過敏的最常見原因,可以與噻洛芬酸、布洛芬、舒洛芬、非諾貝特、含羥苯酮的防曬霜之間存在交叉過敏反應[11]。

在四環(huán)素類藥物中,強力霉素和去甲金霉素是最常見的光敏劑[11]。來自英國的研究表明,100 mg、150 mg和200 mg單劑量強力霉素的光毒性發(fā)生率分別為3%、20%和42%。并證實強力霉素的光毒性發(fā)生率與服藥劑量呈正比[1]。

氟喹諾酮類藥物的光毒性從最小到最大的順序為:莫西沙星、加替沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、格雷帕沙星、環(huán)丙沙星、尤利沙星、培氟沙星、依諾沙星、司帕沙星、克林沙星、氟羅沙星、洛美沙星[11]。

在抗真菌藥物中,局部外用酮康唑,并暴露于UVA輻射下會誘發(fā)光變應性接觸性皮炎,光斑貼測試陽性[1]。

氨基糖苷類抗生素僅有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素曾被報道。

目前臨床上的一線抗結核藥物大多均被證實可引起光敏反應,除了利福平未被證實。

在抗瘧藥物中,引起光敏性最常見藥物是奎寧,氯喹和羥氯喹在光敏條件下(如多發(fā)性日光疹和系統(tǒng)性紅斑狼瘡)具有光保護作用,但光測試和光斑貼測試證實其具有光敏性[1]。

在磺胺類藥物中復方新諾明被認為是一種光敏劑,而磺胺甲惡唑被認為是主要原因。服用氨苯砜后雙臂、頸部的“V”區(qū)域、上背部出現(xiàn)瘙癢性紅斑,通過病檢和臨床再激發(fā)試驗已證實[12]。

在降糖藥物中,二甲雙胍的光敏性表現(xiàn)為紅斑樣、濕疹樣皮疹,通過再激發(fā)試驗證實。西格列汀曾被報道光照射區(qū)域發(fā)生水腫性斑塊[1]。還有格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮也可引起光敏反應。

吩噻嗪類抗精神藥物幾乎都具有強光敏作用[13],吩噻嗪類藥物的光毒性強弱排序如下:氟化衍生物、氯化衍生物、非鹵化衍生物[11]。

在抗腫瘤藥物中,最常見被報道引起光毒反應的常規(guī)化療藥物有氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)、氟尿嘧啶相關化合物(替加氟、卡培他濱)、長春新堿、達卡巴嗪、甲氨蝶呤[14]。其他被報道的藥物還有丙卡巴嗪、苯丁酸氮芥、噴司他丁、羥基嘌呤、喃氟啶、多西他賽、表阿霉素、洛伐妥珠單抗、伊立替康。

苯二氮卓類藥物引起光敏反應的報道僅8例,最常見的是阿普唑侖,其次是四氫西泮,還有氯氮卓、利眠寧、氯巴占也曾被報道[15]。

在抗組胺藥物中,H1受體拮抗劑中可引起光過敏的代表藥物有咪唑斯汀、地氯雷他定片、苯海拉明、右氯苯那敏、賽庚啶、撲爾敏、阿扎他定、西替利嗪。光測試證實咪唑斯汀的光敏性皮損表現(xiàn)為紅斑[16]。H2受體拮抗劑中雷尼替丁會導致暴露在陽光下的部位出現(xiàn)丘疹性斑疹。瑞吡司特是1種新型口服抗變態(tài)反應藥,其會導致日光性蕁麻疹。美喹他嗪為吩噻嗪類衍生物,已被證明具有光敏性,光斑貼測試結果呈陽性[1]。

關于避孕藥誘導的光敏性報道較少,目前認為雌激素、孕激素可能是導致光敏感性的主要原因,并使用了避孕貼片證實其可導致光敏性[1]。

還有,非那雄胺可引起面部出現(xiàn)鱗屑性紅斑,停藥后皮疹改善[17]。以及,吡非尼酮可引起光暴露部位瘙癢性紅斑[18]。

4.2 誘導光敏反應的其他物質(zhì) 國內(nèi)報道引起光敏性反應的主要植物有:灰菜、野生黑木耳、污膠鼓菌、油菜、酸菜、莧菜、薺菜、野菜、苦菜、無花果、馬齒莧、蒲公英、菠菜等[19],國外常引起光敏性反應的主要植物有:檸檬、芹菜、掃帚苗、大阿米芹、防風草、西芹、巨型豬草、酸橙、佛手柑、蕓香、白蘚等。

常見引起光敏反應的遮光劑有:羥苯甲酮、舒利苯酮、美克西酮、肉桂酸酯、對氨基苯甲酸、水楊酸類、奧克立林、麥素寧濾光環(huán)等 。

4.3 可以引起常見臨床表現(xiàn)的光敏性藥物(表2)[1,3,5,6]

表2 可以引起常見臨床表現(xiàn)的光敏性藥物[1,3,5,6]

4.4 可以引起少見、罕見臨床表現(xiàn)的光敏性藥物 在利尿劑中,呋塞米主要在大劑量時會引起大皰性日光疹[1]。

在抗感染類藥物中,伏立康唑引起罕見的光敏表現(xiàn)有線狀丘疹樣皮損、剝脫性皮炎、雀斑樣痣增加、光化性唇炎[13],并證實其光敏性與加速光老化、皮膚癌的發(fā)展有關[20]。四環(huán)素可致罕見的光敏表現(xiàn)有日光性蕁麻疹、光化性肉芽腫[1]?？诜九辽承呛笊贁?shù)病人還會出現(xiàn)胃腸道反應,但癥狀較輕[21]。還有,奎寧可致罕見的光敏表現(xiàn)為青斑樣紫癜性皮疹[13]。

在抗腫瘤藥物中,羥基脲為細胞生長抑制劑,表現(xiàn)為紅斑性皮疹,進而發(fā)展為表皮壞死以及光分布性肉芽腫性皮疹。長春新堿可引起光分布性水皰樣皮疹[1]。5-氮雜胞苷可引起罕見的臨床表現(xiàn)有匐行性角膜炎、觸痛性病變。伊馬替尼可反復引起光誘導性皮炎和口腔苔蘚樣反應[11]。凡德他尼表現(xiàn)為濕疹樣皮疹[22]。氟他胺表現(xiàn)為剝脫性皮炎,隨后是廣泛的白癜風[11]。比卡魯胺涉及光照區(qū)域的水腫性紅斑[23]。

5 治療和預防管理

光敏性藥疹最重要治療是停用誘發(fā)藥物并同時避免日光照射,傳統(tǒng)的抗過敏藥物和激素是治療的基石。停藥后雖然可能出現(xiàn)持續(xù)的光敏性,但光敏性通常在停止光敏藥物治療后不久減弱,仍可持續(xù)數(shù)月。因此,建議在停用致病藥物后3～6個月重復進行診斷試驗,包括光試驗、光貼試驗和臨床再激發(fā)試驗[1]。

然而許多患者因疾病需要并不能停藥,此時,在這種情況下,應采取二級預防措施。囑咐患者在服用風險藥物的同時做好防護措施如:①防曬霜應選擇具有高防曬系數(shù),即防曬系數(shù)(SPF)50或更高;②對于防護服面料成分時,應選擇SPF 40或更高;③為汽車選擇灰色夾層玻璃,并在家里和辦公室玻璃上應用遮擋窗膜;④佩戴寬邊帽、太陽鏡、口罩等來保護面部,尤其是在白天的日曬高峰期,避免日光照射[2,24]。已經(jīng)報道的其他對策包括在夜間給藥,但是這種對策高度依賴于藥物的藥代動力學特性[1]。當然,這并不一定是患者唯一的最佳選擇方案,在找到既能解決自身疾病,且不會引起光敏不良反應的替代藥物可能是患者最好的選擇。

雖然有如此多的藥物能引起此類皮膚不良事件,臨床工作者仍未給予足夠重視,而且,每年仍有大量新的藥物涌入市場,因此至關重要的是掌握這些藥物的不良反應,若臨床工作中發(fā)現(xiàn)此類不良事件,應上報食品和藥品安全管理部門,為藥企生產(chǎn)或更新?lián)Q代藥物時,減少藥物導致的光敏性提供參考[8]。才能保證患者用藥的安全性,避免此類不良事件的發(fā)生。