光敏性藥疹的診療研究進(jìn)展

周 鑫 晏洪波 陳小強(qiáng)

中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院,湖北武漢,430070

光敏性藥疹(drug-induced photosensitivity)是指光敏性藥物和紫外線、可見光的聯(lián)合作用下發(fā)生的皮膚疾病[1]。據(jù)報道,光敏性藥疹通常占光敏相關(guān)皮膚病的2%～15%,而在蘇格蘭光生物學(xué)服務(wù)中心,發(fā)現(xiàn)1972年至2017年期間占所有皮膚病的4%,說明光敏性藥疹發(fā)病率較高[2]。

1 分類

根據(jù)發(fā)病機(jī)制可分為光過敏性反應(yīng)和光毒性反應(yīng)。在臨床上,光毒性反應(yīng)比光過敏反應(yīng)更常見。一般情況下,可通過臨床病史和體格檢查,以及組織病理學(xué)和臨床表現(xiàn)來鑒別二者(表1)[1,3,4]。

表1 光過敏性反應(yīng)和光毒性反應(yīng)的鑒別要點[1,3,4]

2 發(fā)病機(jī)制

光毒性反應(yīng)可在給藥后幾分鐘或幾小時內(nèi)表現(xiàn)出來,并且是直接由組織損傷引起的非免疫反應(yīng),導(dǎo)致光毒性的機(jī)制可能與活性氧(ROS)的產(chǎn)生有關(guān),如:超氧陰離子、羥基自由基和單線態(tài)氧,這是細(xì)胞氧化損傷的主要原因;另一種導(dǎo)致光毒性的機(jī)制可能是光敏劑暴露在太陽輻射下與DNA共價結(jié)合后形成穩(wěn)定的光產(chǎn)物和光化合物,其將進(jìn)一步損傷細(xì)胞內(nèi)成分。一般來說,光毒性藥物具有以下共同特征:它們具有低分子量和平面、三環(huán)或多環(huán)構(gòu)型。它們的結(jié)構(gòu)可以包含雜原子,這使其共振穩(wěn)定。然而,沒有任何元素或分子具有誘導(dǎo)光毒性的自動能力[5]?；钚匝踝鳛樾盘柗肿印⒉≡w解毒因子和代謝輔助因子,執(zhí)行重要的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外功能,一些患者無法應(yīng)對ROS的升高,導(dǎo)致藥物誘導(dǎo)的光反應(yīng)易感性[6]。ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的一個關(guān)鍵驅(qū)動因素可能是膜的脂質(zhì)過氧化,它可以通過在ROS損傷后產(chǎn)生更多的活性化合物而引起連鎖反應(yīng)[7]。這些脂質(zhì)氧化的衍生物在糖尿病患者中的水平較高,這可能導(dǎo)致在光毒性藥物存在下ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的趨勢更大[6]。

光過敏反應(yīng)被認(rèn)為是T細(xì)胞介導(dǎo)的IV型過敏反應(yīng)過程,通常患者不止1次暴露于給定的輻射劑量,一般情況下需經(jīng)24～72小時方可出現(xiàn)炎癥反應(yīng)[5]。光過敏病理機(jī)制中的關(guān)鍵步驟是藥物或其代謝物與載體蛋白的光結(jié)合,導(dǎo)致完全光抗原的形成。暴露于紫外線輻射后,光敏劑分子可轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的光產(chǎn)物,并作為半抗原,與蛋白質(zhì)相互作用,產(chǎn)生免疫活性共價光加合物。一旦抗原半抗原-蛋白質(zhì)復(fù)合物形成,表皮樹突細(xì)胞可將其呈遞至免疫活性細(xì)胞,引起過敏反應(yīng),伴有淋巴細(xì)胞浸潤、淋巴因子釋放、肥大細(xì)胞活化和細(xì)胞因子表達(dá)增加[8]。

3 診斷與鑒別診斷

光敏性藥疹目前尚無明確統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此診斷該疾病,主要依賴詳細(xì)的臨床病史和體格檢查,以及與此類反應(yīng)相關(guān)的典型藥物知識。如果患者在服用潛在的光敏藥物時出現(xiàn)新的皮疹,臨床評估應(yīng)包括確定以下信息:臨床癥狀與日曬之間的關(guān)系、用藥史、體征和癥狀之間持續(xù)的時間、發(fā)病年齡、急性和慢性、季節(jié)變化以及伴隨癥狀,特別是需要捋清可疑的治療藥物與皮疹發(fā)作之間的時間表[3]。除了病史,給患者體檢時皮疹的分布區(qū)域要特別關(guān)注,通常涉及到光暴露部位如:面部、頸部V形區(qū)、前臂、手背、下肢伸側(cè)、腳踝、足背。光敏性藥疹的皮損形態(tài)多樣,如:過度的曬傷、色素沉著、毛細(xì)血管擴(kuò)張、光甲松解癥、假卟啉病、苔蘚樣反應(yīng)、糙皮病、多形性紅斑、亞急性或慢性皮膚紅斑狼瘡等[1,3,5]。在臨床上,已證明有三種試驗(光測試、光貼片測試、臨床再激發(fā)試驗)有助于該疾病的診斷,但是這些試驗存在明顯的局限性。通常光敏性藥疹應(yīng)與多形性日光疹、日曬傷、皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、接觸性皮炎、血管性水腫等相鑒別。

4 誘導(dǎo)光敏性的藥物

4.1 誘導(dǎo)光敏反應(yīng)的常見藥物 臨床上引起光敏性的最常見藥物是奎寧和噻嗪類,分別占藥物誘導(dǎo)的光敏性病例的11.5%、9.8%[9]。

噻嗪類利尿劑最早在20世紀(jì)50年代被報道過,其中以氫氯噻嗪最常見,可以和磺胺類藥物發(fā)生交叉反應(yīng)[8]。

據(jù)報道,在血管緊張素受體阻滯劑(ARB)中以纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦最為常見,并認(rèn)為幾乎所有的ARB都具有光敏性[10]。

在非甾體抗炎藥中,酮洛芬是引起光過敏的最常見原因,可以與噻洛芬酸、布洛芬、舒洛芬、非諾貝特、含羥苯酮的防曬霜之間存在交叉過敏反應(yīng)[11]。

在四環(huán)素類藥物中,強(qiáng)力霉素和去甲金霉素是最常見的光敏劑[11]。來自英國的研究表明,100 mg、150 mg和200 mg單劑量強(qiáng)力霉素的光毒性發(fā)生率分別為3%、20%和42%。并證實強(qiáng)力霉素的光毒性發(fā)生率與服藥劑量呈正比[1]。

氟喹諾酮類藥物的光毒性從最小到最大的順序為:莫西沙星、加替沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、格雷帕沙星、環(huán)丙沙星、尤利沙星、培氟沙星、依諾沙星、司帕沙星、克林沙星、氟羅沙星、洛美沙星[11]。

在抗真菌藥物中,局部外用酮康唑,并暴露于UVA輻射下會誘發(fā)光變應(yīng)性接觸性皮炎,光斑貼測試陽性[1]。

氨基糖苷類抗生素僅有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素曾被報道。

目前臨床上的一線抗結(jié)核藥物大多均被證實可引起光敏反應(yīng),除了利福平未被證實。

在抗瘧藥物中,引起光敏性最常見藥物是奎寧,氯喹和羥氯喹在光敏條件下(如多發(fā)性日光疹和系統(tǒng)性紅斑狼瘡)具有光保護(hù)作用,但光測試和光斑貼測試證實其具有光敏性[1]。

在磺胺類藥物中復(fù)方新諾明被認(rèn)為是一種光敏劑,而磺胺甲惡唑被認(rèn)為是主要原因。服用氨苯砜后雙臂、頸部的“V”區(qū)域、上背部出現(xiàn)瘙癢性紅斑,通過病檢和臨床再激發(fā)試驗已證實[12]。

在降糖藥物中,二甲雙胍的光敏性表現(xiàn)為紅斑樣、濕疹樣皮疹,通過再激發(fā)試驗證實。西格列汀曾被報道光照射區(qū)域發(fā)生水腫性斑塊[1]。還有格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮也可引起光敏反應(yīng)。

吩噻嗪類抗精神藥物幾乎都具有強(qiáng)光敏作用[13],吩噻嗪類藥物的光毒性強(qiáng)弱排序如下:氟化衍生物、氯化衍生物、非鹵化衍生物[11]。

在抗腫瘤藥物中,最常見被報道引起光毒反應(yīng)的常規(guī)化療藥物有氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)、氟尿嘧啶相關(guān)化合物(替加氟、卡培他濱)、長春新堿、達(dá)卡巴嗪、甲氨蝶呤[14]。其他被報道的藥物還有丙卡巴嗪、苯丁酸氮芥、噴司他丁、羥基嘌呤、喃氟啶、多西他賽、表阿霉素、洛伐妥珠單抗、伊立替康。

苯二氮卓類藥物引起光敏反應(yīng)的報道僅8例,最常見的是阿普唑侖,其次是四氫西泮,還有氯氮卓、利眠寧、氯巴占也曾被報道[15]。

在抗組胺藥物中,H1受體拮抗劑中可引起光過敏的代表藥物有咪唑斯汀、地氯雷他定片、苯海拉明、右氯苯那敏、賽庚啶、撲爾敏、阿扎他定、西替利嗪。光測試證實咪唑斯汀的光敏性皮損表現(xiàn)為紅斑[16]。H2受體拮抗劑中雷尼替丁會導(dǎo)致暴露在陽光下的部位出現(xiàn)丘疹性斑疹。瑞吡司特是1種新型口服抗變態(tài)反應(yīng)藥,其會導(dǎo)致日光性蕁麻疹。美喹他嗪為吩噻嗪類衍生物,已被證明具有光敏性,光斑貼測試結(jié)果呈陽性[1]。

關(guān)于避孕藥誘導(dǎo)的光敏性報道較少,目前認(rèn)為雌激素、孕激素可能是導(dǎo)致光敏感性的主要原因,并使用了避孕貼片證實其可導(dǎo)致光敏性[1]。

還有,非那雄胺可引起面部出現(xiàn)鱗屑性紅斑,停藥后皮疹改善[17]。以及,吡非尼酮可引起光暴露部位瘙癢性紅斑[18]。

4.2 誘導(dǎo)光敏反應(yīng)的其他物質(zhì) 國內(nèi)報道引起光敏性反應(yīng)的主要植物有:灰菜、野生黑木耳、污膠鼓菌、油菜、酸菜、莧菜、薺菜、野菜、苦菜、無花果、馬齒莧、蒲公英、菠菜等[19],國外常引起光敏性反應(yīng)的主要植物有:檸檬、芹菜、掃帚苗、大阿米芹、防風(fēng)草、西芹、巨型豬草、酸橙、佛手柑、蕓香、白蘚等。

常見引起光敏反應(yīng)的遮光劑有:羥苯甲酮、舒利苯酮、美克西酮、肉桂酸酯、對氨基苯甲酸、水楊酸類、奧克立林、麥素寧濾光環(huán)等 。

4.3 可以引起常見臨床表現(xiàn)的光敏性藥物(表2)[1,3,5,6]

表2 可以引起常見臨床表現(xiàn)的光敏性藥物[1,3,5,6]

4.4 可以引起少見、罕見臨床表現(xiàn)的光敏性藥物 在利尿劑中,呋塞米主要在大劑量時會引起大皰性日光疹[1]。

在抗感染類藥物中,伏立康唑引起罕見的光敏表現(xiàn)有線狀丘疹樣皮損、剝脫性皮炎、雀斑樣痣增加、光化性唇炎[13],并證實其光敏性與加速光老化、皮膚癌的發(fā)展有關(guān)[20]。四環(huán)素可致罕見的光敏表現(xiàn)有日光性蕁麻疹、光化性肉芽腫[1]。口服司帕沙星后少數(shù)病人還會出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),但癥狀較輕[21]。還有,奎寧可致罕見的光敏表現(xiàn)為青斑樣紫癜性皮疹[13]。

在抗腫瘤藥物中,羥基脲為細(xì)胞生長抑制劑,表現(xiàn)為紅斑性皮疹,進(jìn)而發(fā)展為表皮壞死以及光分布性肉芽腫性皮疹。長春新堿可引起光分布性水皰樣皮疹[1]。5-氮雜胞苷可引起罕見的臨床表現(xiàn)有匐行性角膜炎、觸痛性病變。伊馬替尼可反復(fù)引起光誘導(dǎo)性皮炎和口腔苔蘚樣反應(yīng)[11]。凡德他尼表現(xiàn)為濕疹樣皮疹[22]。氟他胺表現(xiàn)為剝脫性皮炎,隨后是廣泛的白癜風(fēng)[11]。比卡魯胺涉及光照區(qū)域的水腫性紅斑[23]。

5 治療和預(yù)防管理

光敏性藥疹最重要治療是停用誘發(fā)藥物并同時避免日光照射,傳統(tǒng)的抗過敏藥物和激素是治療的基石。停藥后雖然可能出現(xiàn)持續(xù)的光敏性,但光敏性通常在停止光敏藥物治療后不久減弱,仍可持續(xù)數(shù)月。因此,建議在停用致病藥物后3～6個月重復(fù)進(jìn)行診斷試驗,包括光試驗、光貼試驗和臨床再激發(fā)試驗[1]。

然而許多患者因疾病需要并不能停藥,此時,在這種情況下,應(yīng)采取二級預(yù)防措施。囑咐患者在服用風(fēng)險藥物的同時做好防護(hù)措施如:①防曬霜應(yīng)選擇具有高防曬系數(shù),即防曬系數(shù)(SPF)50或更高;②對于防護(hù)服面料成分時,應(yīng)選擇SPF 40或更高;③為汽車選擇灰色夾層玻璃,并在家里和辦公室玻璃上應(yīng)用遮擋窗膜;④佩戴寬邊帽、太陽鏡、口罩等來保護(hù)面部,尤其是在白天的日曬高峰期,避免日光照射[2,24]。已經(jīng)報道的其他對策包括在夜間給藥,但是這種對策高度依賴于藥物的藥代動力學(xué)特性[1]。當(dāng)然,這并不一定是患者唯一的最佳選擇方案,在找到既能解決自身疾病,且不會引起光敏不良反應(yīng)的替代藥物可能是患者最好的選擇。

雖然有如此多的藥物能引起此類皮膚不良事件,臨床工作者仍未給予足夠重視,而且,每年仍有大量新的藥物涌入市場,因此至關(guān)重要的是掌握這些藥物的不良反應(yīng),若臨床工作中發(fā)現(xiàn)此類不良事件,應(yīng)上報食品和藥品安全管理部門,為藥企生產(chǎn)或更新?lián)Q代藥物時,減少藥物導(dǎo)致的光敏性提供參考[8]。才能保證患者用藥的安全性,避免此類不良事件的發(fā)生。