猴痘流行與臨床新特征

王天姿 田洪青

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院),山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟(jì)南,250022

猴痘是由猴痘病毒(monkeypox virus, MPXV)感染引起的人畜共患病,自1970年報(bào)告了第一例患者以來(lái),猴痘主要在非洲地區(qū)流行,其傳播途徑主要是接觸感染動(dòng)物及有限的人際傳播[1]。自2022年5月,猴痘開(kāi)始了全球范圍的大流行。2023年6月,我國(guó)多個(gè)省份先后報(bào)告多例猴痘病例[2],2023年7月1日至31日,內(nèi)地新增報(bào)告491例猴痘確診病例,并顯示出本土蔓延趨勢(shì)[3]。此次猴痘所表現(xiàn)出的皮膚癥狀與以往有顯著差異,其不典型臨床表現(xiàn)增加了皮膚科醫(yī)師的診斷困難。本文就當(dāng)前猴痘疫情中的新的臨床表現(xiàn)及特征作一詳細(xì)綜述。

1 流行病學(xué)特征

基因組學(xué)研究將MPXV分為中非分支(又稱(chēng)分支I)和西非分支(又稱(chēng)分支II)。中非分支的傳染性和致病性更強(qiáng),死亡率高達(dá)11%。西非分支的毒力更低,死亡率約為3.6%[4]。其中由西非分支進(jìn)化而來(lái)的B.1譜系導(dǎo)致了此次猴痘疫情的全球爆發(fā),病毒在進(jìn)化過(guò)程中對(duì)人的適應(yīng)性增強(qiáng),表現(xiàn)出更強(qiáng)的傳播能力和更低的致病性,死亡率僅為0.17%[5,6]。

既往流行過(guò)程中的猴痘表現(xiàn)出人畜共患病的傳播特點(diǎn),大多數(shù)病例有動(dòng)物接觸史,少數(shù)人際傳播發(fā)生在家庭內(nèi)、醫(yī)護(hù)人員或國(guó)際旅行者當(dāng)中[1]。從接觸傳染源到出現(xiàn)癥狀大約經(jīng)過(guò)13天。在患病人群中,男性略多于女性,兒童占大多數(shù)[7]。

在本次疫情中,人際傳播,尤其是男男同性性行為成為主要傳播途徑。2023年7月,中國(guó)內(nèi)地新增報(bào)告的猴痘患者均為男性,96.3%病例明確為男男性行為者(men who have sex with men, MSM)[3],與國(guó)外報(bào)道的數(shù)據(jù)類(lèi)似,提示本輪猴痘疫情的性傳播疾病傾向[6]。最常見(jiàn)發(fā)病年齡分布在30～39歲,中位發(fā)病年齡約38歲[8,9]。本輪猴痘的潛伏期較前明顯縮短,約為7天[10,11],可能和男男性行為促使病毒更快入血有關(guān)。值得一提的是,相當(dāng)比例的患者合并有性傳播疾病(STI),約37.7～41.1%的患者HIV陽(yáng)性[8,12],約29%的患者合并有淋病、梅毒等其他STI[10,11]。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 經(jīng)典猴痘 經(jīng)典猴痘表現(xiàn)出類(lèi)似其近親天花的輕型癥狀,通常是自限性的。在經(jīng)過(guò)5～21天的潛伏期后,會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、乏力、淋巴結(jié)腫大等非特異性的前驅(qū)癥狀,發(fā)熱期間體溫波動(dòng)在38.5～40.5℃,約1～3天后出現(xiàn)皮疹[7]。皮疹通常由頭面部開(kāi)始,逐漸向軀干、四肢蔓延,最后累及掌跖部位,呈離心性分布,數(shù)量可由數(shù)個(gè)到數(shù)千個(gè)不等。典型皮損依次經(jīng)過(guò)斑疹、丘疹、水皰、膿皰階段,最后干燥結(jié)痂脫落,通?；颊呱砩系钠ふ钐幱谕浑A段,同步進(jìn)展。病程持續(xù)2～4周,皮損愈合后常遺留萎縮性瘢痕[1,13]。

2.2 當(dāng)前流行的猴痘 當(dāng)前疫情中,皮疹仍為猴痘的最顯著表現(xiàn),但隨著病毒的進(jìn)化和傳播途徑的改變,本次疫情表現(xiàn)出與以往不同的臨床特征(表1),皮膚表現(xiàn)的異質(zhì)性更大。約38.5%～53%患者中,皮疹是首發(fā)癥狀,前驅(qū)癥狀中的發(fā)熱、頭痛等表現(xiàn)可出現(xiàn)在發(fā)疹前、發(fā)疹后,部分患者只有皮膚表現(xiàn),總體上臨床癥狀較輕[14-17]。

表1 既往與當(dāng)前猴痘的特征對(duì)比

2.2.1 皮膚表現(xiàn) 始發(fā)皮疹通常表現(xiàn)為接種部位的假性膿皰,最常首發(fā)于生殖器、肛周及面部,發(fā)生部位和性行為模式有關(guān)[16,18]。肉眼可見(jiàn)邊界清楚、火山口狀邊緣隆起的灰白色實(shí)性斑塊,看似膿皰,但無(wú)液體內(nèi)容物,其中央壞死形成潰瘍凹陷,伴斑塊周?chē)t斑和水腫,皮損可相互融合,常伴疼痛,并可有局部淋巴結(jié)腫大和局部組織水腫。皮膚鏡可見(jiàn)表皮增生形成的白色暈狀無(wú)結(jié)構(gòu)區(qū),中央褐色潰瘍或痂皮,周?chē)[紅斑[19]。組織病理學(xué)表現(xiàn)與猴痘的典型膿皰相符[18,20]:皮損中央表皮壞死,壞死周?chē)砥げ灰?guī)則增厚,中性粒細(xì)胞為主的炎細(xì)胞大量滲出,伴核塵,角質(zhì)形成細(xì)胞氣球樣變、網(wǎng)狀變性,有時(shí)可見(jiàn)細(xì)胞內(nèi)多個(gè)核或核增大,在膿皰和假性膿皰皮損中?？梢?jiàn)到特征性的嗜酸性胞質(zhì)內(nèi)包涵體(Guarnieri型包涵體)。真皮見(jiàn)淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞在皮膚附屬器和血管周?chē)侍μ\樣或彌漫性浸潤(rùn),炎細(xì)胞浸潤(rùn)通常較深,可有真皮淺層至全層血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹甚至壞死出血。

既往猴痘典型皮損的遠(yuǎn)隔部位發(fā)疹常在假性膿皰出現(xiàn)之后,皮疹常失去其特征性的演變過(guò)程,可以跳過(guò)其中某個(gè)或某幾個(gè)皮疹形態(tài),約半數(shù)患者的皮疹進(jìn)展不同步,在同一個(gè)患者身上能夠看到多種不同形態(tài)的皮疹。大多數(shù)患者皮損數(shù)在10個(gè)以?xún)?nèi),約11%的患者僅有單個(gè)皮疹,約1/3的患者僅始發(fā)部位出現(xiàn)皮疹,泛發(fā)全身者罕見(jiàn)[15,17,18]。從開(kāi)始出疹到結(jié)痂脫落時(shí)間約15天(一般12～18天)[14]。

需要注意的是,在免疫功能受抑制患者中,皮損往往更不典型,單個(gè)皮損的面積更大、炎癥浸潤(rùn)更深,如增生明顯形成疣狀斑塊,或皮膚嚴(yán)重壞死形成巨大潰瘍,其愈合時(shí)間更長(zhǎng)(可超過(guò)4周),愈后遺留明顯瘢痕[21,22]。

2.2.2 系統(tǒng)癥狀 當(dāng)前階段的猴痘感染患者中,既往報(bào)道的發(fā)熱、乏力、頭痛、肌痛等系統(tǒng)癥狀發(fā)病率較前降低,且癥狀通常較輕[8,12,23]。淋巴結(jié)腫大發(fā)生率也相對(duì)降低,與過(guò)去常見(jiàn)的全身多部位淋巴結(jié)腫大不同,本次疫情中腫大淋巴結(jié)多局限在皮疹相關(guān)的一個(gè)或兩個(gè)部位,由于始發(fā)皮疹部位改變,最常見(jiàn)的淋巴結(jié)腫大部位由頸部變成腹股溝區(qū)域[10,12,17]。

此外,本次疫情中報(bào)道了一些新癥狀。直腸受累成為本次疫情中最常見(jiàn)的住院原因,約1/6的患者出現(xiàn)直腸炎,表現(xiàn)為直腸-肛周疼痛、便血、腹瀉、里急后重等,腸道黏膜可見(jiàn)潰瘍性病變,重者可出現(xiàn)腸穿孔[14,24]。肛交行為接受方更容易出現(xiàn)直腸受累[16]。另一方面,由于炎癥浸潤(rùn)可累及皮膚全層,膿皰和假性膿皰常伴有皮損周?chē)M織水腫,在生殖器部位可導(dǎo)致陰莖、陰囊明顯腫脹,多個(gè)皮損融合成片時(shí)尤為顯著,嚴(yán)重時(shí)包皮難以回到正確的解剖位置,手法復(fù)位不能回復(fù)者需要手術(shù)治療,當(dāng)出現(xiàn)尿道受累時(shí),可表現(xiàn)為排尿困難、血尿[25]。

3 診斷與鑒別診斷

猴痘的診斷應(yīng)該根據(jù)流行病學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)綜合考慮。對(duì)于有發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、皮疹的患者,尤其是生殖器-肛周區(qū)域出現(xiàn)皮疹的MSM患者,應(yīng)考慮到猴痘的可能,若發(fā)病前21天內(nèi)有高危性行為或接觸過(guò)猴痘患者污染的物品,應(yīng)及時(shí)行MPXV核酸檢測(cè)[26]。病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性或病毒分離陽(yáng)性是診斷的金標(biāo)準(zhǔn),相較于檢測(cè)耗時(shí)長(zhǎng)的病毒培養(yǎng)分離,對(duì)皮損(包括痂皮及皰液)、咽拭子、肛拭子、血液等樣本行核酸PCR檢測(cè)是目前常用的快速檢查手段,其中以皮損樣本的陽(yáng)性率最高[27]。當(dāng)不具備進(jìn)行病原學(xué)的特異性檢測(cè)時(shí),結(jié)合皮膚鏡及組織病理學(xué)檢查對(duì)于猴痘的診斷也有一定的幫助。

在臨床上,猴痘需要與水痘、傳染性軟疣等病毒感染性皮膚病相鑒別。水痘及傳染性軟疣通常不伴淋巴結(jié)腫大。水痘也有類(lèi)似經(jīng)典猴痘的前驅(qū)癥狀和皮疹形態(tài)演進(jìn),其皮疹呈向心性分布,以軀干部最為密集,早期皮疹以水皰為主,瘙癢明顯,與猴痘相比皮損直徑更小,炎癥浸潤(rùn)更輕,病程更短,單個(gè)皮損從出現(xiàn)到結(jié)痂約2～4天,愈后一般不留瘢痕。傳染性軟疣無(wú)前驅(qū)癥狀,皮疹的自然進(jìn)程緩慢,需要經(jīng)過(guò)數(shù)月結(jié)痂,主要皮疹形態(tài)是頂端臍凹的丘疹或結(jié)節(jié),能夠擠出軟疣小體。當(dāng)患者以生殖器、肛周的假性膿皰作為唯一主訴時(shí),還需與軟下疳、梅毒硬下疳等相鑒別,考慮到當(dāng)前患者群體中STI的高發(fā)率,有必要行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)以排除合并感染的情況。

4 治療

本病為自限性,大多預(yù)后良好。輕癥者以補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持、皮損護(hù)理、口腔護(hù)理、止痛等對(duì)癥支持治療為主,有繼發(fā)細(xì)菌感染者系統(tǒng)給予抗生素治療。8歲以下的兒童、孕婦、免疫功能缺陷者更容易出現(xiàn)重癥表現(xiàn),應(yīng)采取更積極的治療措施[28]。目前尚無(wú)針對(duì)猴痘的特異性抗病毒藥物,由于猴痘與天花等同屬的其他正痘病毒之間存在交叉免疫,既往防治正痘病毒感染的藥物可用于猴痘的臨床治療。

4.1 天花疫苗 接種天花疫苗能夠提供約85%的保護(hù)作用,目前首選JYNNEOS(第三代非復(fù)制型疫苗)用于高風(fēng)險(xiǎn)人群的猴痘預(yù)防注射(共2劑,間隔4周),其安全性較高,免疫缺陷人群也可以使用,接種2劑較僅接種1劑能夠提供更多的保護(hù)。研究發(fā)現(xiàn)暴露后4天內(nèi)接種也能夠減輕感染患者的臨床癥狀[29-31]。

4.2 牛痘免疫球蛋白 牛痘免疫球蛋白靜脈注射(vaccinia immune globulin intravenous, VIGIV)既往用于治療天花疫苗接種的嚴(yán)重并發(fā)癥,已被美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心(CDC)允許用于猴痘治療[32]。對(duì)于免疫功能低下、不宜接種疫苗者的猴痘感染高風(fēng)險(xiǎn)人群,VIGIV可用作暴露后預(yù)防。對(duì)于重癥感染或有合并癥(除外結(jié)膜、角膜病變)的患者,可在抗病毒藥物基礎(chǔ)上聯(lián)用VIGIV。盡管其安全性良好,但目前尚不清楚VIGIV在治療猴痘方面的確切療效[29]。

4.3 抗正痘病毒藥物 特考韋瑞(Tecovirimat)和布林西多福韋(Brincidofovir)是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于治療天花病毒的兩種抗正痘病毒活性藥物,實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)提示當(dāng)前流行的MPXV毒株對(duì)上述兩種藥物敏感[8]。特考韋瑞通過(guò)破壞包膜蛋白VP37抑制病毒的合成,初步臨床試驗(yàn)表明該藥物安全可耐受,是目前治療猴痘的一線(xiàn)藥物。布林西多福韋是病毒DNA聚合酶抑制劑,能夠抑制病毒復(fù)制。作為西多福韋的前體藥物,布林西多福韋具有更低的腎毒性,安全性更高。當(dāng)特考韋瑞治療療效不佳,或有特考韋瑞禁忌癥時(shí),可考慮使用布林西多福韋[29,32]。

盡管上述藥物已被批準(zhǔn)用于猴痘治療,但藥物治療的有效性和標(biāo)準(zhǔn)用法用量仍需大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照臨床研究提供足夠的數(shù)據(jù)支持。

5 小結(jié)

引起本次疫情的MPXV在進(jìn)化過(guò)程中表現(xiàn)出對(duì)人的適應(yīng)性增強(qiáng)、致病性降低,呈現(xiàn)出更溫和的臨床表型,致死率更低。男男同性性行為為主的性傳播途徑也導(dǎo)致了本次非典型的皮膚改變,性交行為相關(guān)的局部病變而非廣泛播散性皮損是其顯著特征。就世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)來(lái)看,目前全球疫情高峰已過(guò),然而我國(guó)本土疫情傳播才剛剛開(kāi)始,預(yù)防猴痘的進(jìn)一步爆發(fā)尤為重要。皮膚科醫(yī)生在疾病診斷和疫情管理中將發(fā)揮不可或缺的作用,應(yīng)當(dāng)熟悉本次猴痘疫情的非典型臨床表現(xiàn),加強(qiáng)對(duì)猴痘的早期識(shí)別能力,及時(shí)診斷,及早中斷MPXV的傳播,積極應(yīng)對(duì)我國(guó)接下來(lái)可能會(huì)出現(xiàn)的猴痘疫情的流行。