帕金森病睡眠障礙和情感淡漠及執(zhí)行功能的相關(guān)性分析

董若筠， 譚 華

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多見于中老年人群體。帕金森病的主要癥狀包括運動癥狀和非運動癥狀，運動癥狀包括震顫、姿勢步態(tài)異常、運動遲緩等。非運動癥狀包括認(rèn)知執(zhí)行功能障礙、情感淡漠、焦慮抑郁、睡眠障礙等，給患者的日常生活及護理人員的生活質(zhì)量帶來負(fù)擔(dān)［1，2］。近年來國內(nèi)外針對PD 伴睡眠障礙患者與認(rèn)知執(zhí)行功能、情感淡漠相關(guān)性的研究逐漸增多，但在某些方面的共識上仍存在較大差異，例如PD 睡眠障礙與情感淡漠的相關(guān)性。且國內(nèi)外針對PD 患者睡眠障礙與執(zhí)行功能相關(guān)性的研究尚少，故本研究重點探究了PD 患者伴睡眠障礙與執(zhí)行功能的相關(guān)性，以及與情感淡漠的相關(guān)性，旨在為臨床識別PD 患者認(rèn)知執(zhí)行功能障礙、情感淡漠等非運動癥狀提供依據(jù)，以便于對PD 實施更有針對性的治療及更有預(yù)見性地干預(yù)，最大可能地改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

納入2022 年1 月—12 月就診于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的92 例PD 患者，其中男41 例，女51 例，根據(jù)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評分將92 例PD 患者分為睡眠障礙組（PSQI≥8 分）和非睡眠障礙組（PSQI＜7 分）。睡眠障礙組64 例，男30 例，女34 例；非睡眠障礙組28 例，男11 例，女17 例。本研究方案通過了西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理號：KY2023051），患者或其家屬簽署了知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016 年版）；（2）年齡18 歲以上；（3）能夠配合完成量表評估；（4）通過醫(yī)院倫理委員會的審查，所有患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因血管性、中毒性、炎癥性、藥源性、外傷性等導(dǎo)致的繼發(fā)性帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征；（2）嚴(yán)重精神行為異常或無法配合者；（3）患有其他嚴(yán)重疾病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；（4）正在服用影響睡眠的藥物；（5）拒絕參與此項調(diào)查和研究的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 記錄患者的人口學(xué)資料，包括性別、年齡、受教育年限、病程、左旋多巴等效劑量［左旋多巴等效日劑量=左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片劑量×1+左旋多巴控釋片劑量×0.75+左旋多巴總劑量×0.33（同時服用恩他卡朋片）+普拉克索劑量×100+吡貝地爾劑量×1+金剛烷胺劑量×1］。

1.2.2 帕金森病病情評定 采用統(tǒng)一帕金森病評定量表第二、三、五部分，即UPDRS-Ⅱ評分表、UPDRS-Ⅲ評分表、Hoehn-Yahr（H-Y）分期評分表分別評定患者日常生活能力、運動能力及帕金森病嚴(yán)重程度。UPDRS-Ⅱ分?jǐn)?shù)越高，日常生活受影響越大；UPDRS-Ⅲ分?jǐn)?shù)越高，運動功能受損越大；H-Y分期分為1～5 期，其中1～2 期為輕度，2.5～3 期為中度，4～5 期為重度。由專門培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師采用雙盲法檢查。

1.2.3 相關(guān)量表評估 采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評估夜間睡眠質(zhì)量。PSQI 總分21 分，分?jǐn)?shù)越高，睡眠質(zhì)量越差，PSQI≥8 分定義為睡眠障礙；采用愛潑沃斯思睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）評估白天嗜睡程度。總分＞6 為瞌睡，＞10 為非常瞌睡，＞16 為有危險性的瞌睡；采用蒙特利爾量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）及簡易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評估認(rèn)知功能。MoCA 量表總分30 分，若患者受教育年限≤12 年，則總分加一分。分?jǐn)?shù)越高，則認(rèn)知功能越好，一般認(rèn)為總分≥26 分為認(rèn)知功能正常。MMSE 量表總分30 分，測試分?jǐn)?shù)與受教育水平同樣密切相關(guān)，劃分界值：文盲＜17 分，小學(xué)＜20 分，初中及以上＜24 分，分?jǐn)?shù)越高，則認(rèn)知功能越好；采用改良情感淡漠評定量表（Modified Apathy Evaluation Scale，MAES）評估患者的情感淡漠狀況，該量表有14 個項目，分別從認(rèn)知、情感和行為3 個方面測評受試者，＞14 分定義為情感淡漠，分值越高說明情感淡漠程度越嚴(yán)重。由專門培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進行量表評定。

1.2.4 執(zhí)行功能評定（E-prime 軟件編程）Stroop色詞測驗（Stroop Color-Word Test，SCWT）通過對詞語顏色和字意沖突檢測患者干擾抑制功能。使用E-prime 輔助測試，A 組為白底黑字的24 個漢字“紅、黃、藍、綠”，每種漢字6 個；B 組為24 個顏色分別為“紅、黃、藍、綠”的圓點，每種顏色6個；C組為24個分別以紅色、黃色、藍色、綠色印刷的漢字“紅、黃、藍、綠”，字體顏色與漢字不相同。要求患者快速地按順序使用相應(yīng)鍵盤按出A 組的漢字名稱、B 組的顏色名稱、C 組的漢字顏色名稱（1234 分別代表紅黃藍綠）。記錄A、B、C 3 組反應(yīng)時及正確數(shù)，反應(yīng)時越長、正確數(shù)越少表明抑制干擾能力越弱；連線測驗（Trail Making Test ，TMT）包括 a、b兩部分，TMT-a用于評估視空間能力和書寫運動速度，TMT-b 用于評估處理速度和認(rèn)知靈活度，使用E-prime 輔助測試。TMT-a 要求患者以最快速度將頁面中隨機分布的“1～25”的阿拉伯?dāng)?shù)字按照順序連線。TMT-b 要求患者按順序連接頁面中隨機分布的26 個數(shù)字和字母，為減少教育水平帶來的差異，使用漢字改良版，即連接1-一-2-二-3-三....13-十三，每次錯誤將會有提示，記錄a、b 組完成時長，時間越長，則執(zhí)行功能越差。由專門培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師采用雙盲法進行檢查，由計算機記錄數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0 進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以（BZ_33_1527_2473_1545_2510±s）描述，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75），即中位數(shù)（四分位數(shù)）描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）描述，組間比較采用χ2檢驗；采用Spearman 行單因素相關(guān)性分析。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料及臨床評分比較 共納入92 例PD 患者，其中伴睡眠障礙組（PSQI≥8）64 例，占比69.6%，不伴睡眠障礙組（PSQI＜8）28 例，占比30.4%。睡眠障礙組年齡、病程、UPDRS-Ⅱ評分、UPDRS-Ⅲ評分、H-Y 分期均顯著大于非睡眠障礙組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組在性別、受教育年限、左旋多巴等效劑量上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。

表1 PD患者睡眠障礙組與非睡眠障礙組一般資料及臨床評分比較

2.2 認(rèn)知執(zhí)行功能比較 本實驗中有18 例患者不能配合計算機輔助測試，采用回歸估計法填補缺失值，結(jié)果提示睡眠障礙組在Stroop 色詞測驗A、B、C 組反應(yīng)時、連線試驗a 組、b 組用時上均大于非睡眠障礙組，睡眠障礙組MMSE 及MoCA 量表評分均顯著低于非睡眠障礙組，組間差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組在Stroop 色詞測驗A、B、C 組正確數(shù)上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表2）。

表2 PD患者睡眠障礙組與非睡眠障礙組認(rèn)知執(zhí)行功能比較

2.3 情感淡漠及日間嗜睡情況比較 睡眠障礙組MAES、ESS 評分均大于非睡眠障礙組，組間差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見表3）。

表3 PD患者睡眠障礙組與非睡眠障礙組情感淡漠及嗜睡情況比較

2.4 PD 患者睡眠障礙的相關(guān)性分析 運用Spearman 分析PD 患者睡眠障礙（PSQI≥8 分）與各因素的相關(guān)性分析，結(jié)果顯示PD 患者睡眠障礙與年齡、病程、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、H-Y 分期、SCWT A、B、C 組反應(yīng)時、TMT a、b 組用時、MAES 評分及ESS 評分呈正相關(guān)，與MMSE、MoCA 評分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）（見表4）。

表4 PD患者睡眠障礙的相關(guān)性分析

3 討 論

睡眠障礙是PD 患者常見的非運動癥狀，因為其較高的患病率以及對PD 患者生活質(zhì)量的嚴(yán)重影響，近年來已經(jīng)受到國內(nèi)外學(xué)者越來越多的關(guān)注［1，2］，有文獻報道，PD 患者中睡眠障礙的發(fā)生率可高達80%［3，4］，而本研究中PD患者睡眠障礙發(fā)生率也高達69.6%。睡眠障礙包括失眠癥、阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征、日間過度嗜睡、晝夜節(jié)律紊亂、快速動眼時期睡眠障礙、不寧腿綜合征等［5，6］，其中PD 患者睡眠障礙中最常見的類型是失眠，表現(xiàn)為睡眠啟動困難及維持困難［7，8］。眾所周知，帕金森病的特征是廣泛的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)變性和神經(jīng)元內(nèi)路易小體中α 突觸核蛋白的異常積累，尤其是黑質(zhì)致密部，導(dǎo)致黑質(zhì)-紋狀體通路出現(xiàn)異常，多巴胺含量顯著降低［9，10］。有研究提示，隨著PD病情進展至第2期，病變累及巨細胞網(wǎng)狀核、尾狀中縫核及腦橋藍斑［11］，使腦橋藍斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元、腦橋膽堿能神經(jīng)元和中縫背核5-羥色胺能神經(jīng)元出現(xiàn)變性及缺失，導(dǎo)致覺醒與睡眠以及快速眼動和非快速眼動睡眠期之間的轉(zhuǎn)化受到破壞，最終出現(xiàn)入睡困難、碎片化睡眠、日間過度嗜睡及異態(tài)睡眠等睡眠障礙表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［12，13］。

有研究提示，病程與帕金森病情是PD 睡眠障礙的相關(guān)因素［14］，PD 患者疾病持續(xù)時間的增加往往伴隨著病情進展，需要使用更高劑量的多巴胺激動劑控制運動癥狀，而更高劑量的多巴胺激動劑可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)日間過度嗜睡及夜間幻覺，進一步出現(xiàn)更嚴(yán)重的睡眠障礙［15～17］。本研究結(jié)果提示睡眠障礙組病程大于非睡眠障礙組，同時睡眠障礙組較非睡眠障礙組日常生活能力明顯下降、運動癥狀更嚴(yán)重，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，與國內(nèi)外研究相符。而年齡是否為PD 睡眠障礙的危險因素目前尚無定論，Mamikonyan 等的研究提示年齡與PD 睡眠障礙存在相關(guān)性，但其中機制并不明確［18］。另外，多項國內(nèi)外研究提示年齡與PD 睡眠障礙不相關(guān)［19，20］，本研究中年齡與PD 患者睡眠障礙存在相關(guān)性。睡眠是一種晝夜節(jié)律行為［21，22］，作為晝夜節(jié)律系統(tǒng)中心起搏器的視交叉上核以及下丘腦分泌素神經(jīng)元都能調(diào)節(jié)節(jié)律［23，24］，Hunt 的研究提示下丘腦分泌素的表達水平隨著人類年齡的增長而下降［25］，Kudo 等通過轉(zhuǎn)基因PD 小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，小鼠的視交叉上核神經(jīng)元放電受到抑制［26，27］，故年齡可能通過以上方面影響PD患者的睡眠障礙情況。

執(zhí)行功能和認(rèn)知功能都是人類思維的復(fù)雜能力，它們一起協(xié)調(diào)控制人的行為和思維。執(zhí)行功能指的是一系列自我調(diào)控的過程，包括注意、計劃、抑制、工作記憶、切換等［28］，在某種程度上，可以將執(zhí)行功能看作更高級的認(rèn)知功能。多項臨床橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，PD患者睡眠障礙與認(rèn)知障礙存在相關(guān)性［29-31］。Latreille 等通過縱向研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者的膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)減少、乙酰膽堿酯酶活性顯著降低、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)（如尾狀核、丘腦和殼核）以及后皮層區(qū)域（即顳葉和頂葉）異常，這些機制可能會顯著擾亂皮質(zhì)-丘腦反饋回路，從而改變睡眠紡錘體的產(chǎn)生機制，睡眠紡錘體密度和振幅與注意力、視空間能力和執(zhí)行測試的表現(xiàn)呈正相關(guān)。而認(rèn)知障礙患者存在密度及振幅更小的睡眠紡錘波［32～34］，故說明睡眠障礙可能是認(rèn)知執(zhí)行功能障礙的危險因素。而Katharine、Landry等的研究顯示，阻塞性睡眠呼吸暫?？蓪?dǎo)致PD 患者出現(xiàn)夜間低氧血癥以及睡眠結(jié)構(gòu)改變，夜間各階段睡眠時間比例也發(fā)生改變［35］，加劇睡眠碎片化，長期慢性睡眠剝奪引起認(rèn)知力下降［36，37］。本研究應(yīng)用STROOP 色詞試驗及連線試驗評價執(zhí)行功能，PD 睡眠障礙患者在兩個測驗中的反應(yīng)時均長于非睡眠障礙患者，提示PD 睡眠障礙患者在執(zhí)行各項任務(wù)時，注意力更難以集中，執(zhí)行功能更差。且睡眠障礙組MMSE、MoCA 評分均顯著低于非睡眠障礙組，提示PD患者睡眠障礙更容易出現(xiàn)認(rèn)知及執(zhí)行功能障礙。

Marin 等提出情感淡漠是與目標(biāo)指向性行為減少有關(guān)的認(rèn)知功能、情感反應(yīng)及行為能力的損害，情感淡漠可以被視為一個獨立的精神綜合征，患者通常表現(xiàn)為缺乏情感參與和感覺，對刺激的反應(yīng)減弱，呈現(xiàn)空虛麻木狀態(tài)，但不會出現(xiàn)消極思維等抑郁癥表現(xiàn)［38，39］。PD 患者出現(xiàn)淡漠的機制較復(fù)雜，在神經(jīng)遞質(zhì)上與多巴胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、5-羥色胺的變性缺損存在關(guān)聯(lián)，在解剖上與參與大腦動機及獎勵系統(tǒng)的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)、后皮質(zhì)區(qū)域的異常灌注有關(guān)［40］。目前國內(nèi)外單獨探究PD 患者睡眠障礙與情感淡漠相關(guān)性的研究尚少且存在爭議。Barber 通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，伴有快速眼動睡眠障礙（rapid eye movement sleep behaviour disorder，RBD）的患者更容易出現(xiàn)情感淡漠，其中機制可能與RBD 患者出現(xiàn)顯著的多巴胺能神經(jīng)元退化有關(guān)［41］。一項影像學(xué)研究也提出伴有淡漠的PD 患者比不伴淡漠的PD 患者多巴胺能神經(jīng)元缺損情況更嚴(yán)重［42］。PD 睡眠障礙患者往往存在更嚴(yán)重的多巴胺能神經(jīng)元缺損，故更容易出現(xiàn)情感淡漠。且PD 伴情感淡漠與腹側(cè)紋狀體和背側(cè)前扣帶皮質(zhì)，即紋狀體-額葉的功能障礙有關(guān)［41］，提示PD睡眠障礙與情感淡漠存在著相似的解剖通路。本研究發(fā)現(xiàn)伴睡眠障礙的PD 患者改良淡漠量表評分顯著大于不伴睡眠障礙組，且PD 睡眠障礙與改良淡漠量表評分呈正相關(guān)，故本研究提示PD患者睡眠障礙與情感淡漠存在相關(guān)性。

綜上所述，PD患者的睡眠障礙發(fā)生率高，伴有睡眠障礙的PD患者更易出現(xiàn)執(zhí)行功能受損為主的認(rèn)知功能損害和情感淡漠。臨床上對于合并睡眠障礙的患者應(yīng)注意篩查執(zhí)行功能，評估情感淡漠情況，做到早期診治、早期預(yù)防，盡量提高患者及護理人員的生活質(zhì)量。本研究不足之處：僅進行單中心的研究，樣本量較小，且大多數(shù)患者為住院患者，癥狀相對較重，故樣本量的選擇上存在一定局限性；本研究為橫貫性研究，沒有縱向研究。因此需要同時加大住院部及門診部患者樣本量，綜合多中心數(shù)據(jù)，并長期隨訪。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審批（批號：KY2023051），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：董若筠負(fù)責(zé)設(shè)計論文框架、起草論文、實驗操作、研究過程的實施、數(shù)據(jù)收集，統(tǒng)計學(xué)分析、繪制圖表、論文修改；譚華負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。