中醫(yī)藥治療膿毒性心肌病
——從基礎(chǔ)到臨床帶給我們的機(jī)遇和挑戰(zhàn)*

黃 坡 胡 曉 方曉磊 郭玉紅 劉清泉

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；3.北京市中醫(yī)藥研究所，北京 100010）

膿毒性心肌病是機(jī)體感染引起過度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)和功能障礙，其特征是左心室擴(kuò)張、射血分?jǐn)?shù)降低（＜50%）和早期可逆性（7～10 d）［1］。與冠心病不同的是，膿毒性心肌病并不表現(xiàn)為大面積心肌壞死，而是由心肌細(xì)胞能量代謝紊亂或其他因素引起的心肌抑制［2］。膿毒性心肌病的本質(zhì)是心肌細(xì)胞代謝功能的下降，伴隨著左右心室收縮與舒張功能異常。目前，膿毒性心肌病的治療仍局限于液體復(fù)蘇、抗生素和支持性治療，并無特異性治療方法。近年來，中醫(yī)藥治療膿毒性心肌病的研究取得了一定的進(jìn)展。本文系統(tǒng)地論述了中醫(yī)藥治療膿毒性心肌病的臨床和基礎(chǔ)研究，以期為今后膿毒性心肌病的研究提供一定的思路和參考。

1 膿毒性心肌病的定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)

膿毒性心肌病概念的提出最早可以追溯到1984年P(guān)arker 等［1］發(fā)表的一項臨床報道，他們團(tuán)隊的研究改變了我們傳統(tǒng)意義上所認(rèn)為的膿毒性休克一定表現(xiàn)出高排低阻的血流動力學(xué)特點(diǎn)（也即心排血量應(yīng)該正常或者升高）。2019年Martin 等［3］在Chest提出了膿毒性心肌病的主要特征。在此基礎(chǔ)上，2022 年《膿毒性心肌病中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》［4］的發(fā)布給我們初步厘清了膿毒性心肌病的基本概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)。膿毒性心肌病的定義為在膿毒癥/膿毒性休克的基礎(chǔ)上排除急性冠脈綜合征等其他原因所致的急性心功能不全。目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，可通過：1）心電圖或血流動力學(xué)異常；2）心臟超聲異常表現(xiàn)（左心室擴(kuò)大、射血分?jǐn)?shù)降低）；3）心肌損傷標(biāo)志物［心肌肌鈣蛋白（cTnI）］和心功能標(biāo)志物［N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）］升高進(jìn)行臨床診斷膿毒性心肌病。

2 膿毒性心肌病的發(fā)病機(jī)制

膿毒性心肌病是膿毒癥發(fā)展到一定階段所導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥，是一個臨床常見但又容易被臨床醫(yī)師所忽視的問題。目前提及較多、較為公認(rèn)的發(fā)生機(jī)制主要集中于過度炎癥反應(yīng)引起的炎癥瀑布樣反應(yīng)與免疫紊亂、氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙、細(xì)胞程序性死亡等，如圖1所示。

圖1 膿毒性心肌病的發(fā)病機(jī)制

不可否認(rèn)的是，炎癥在膿毒癥及臟器損傷中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，往往是引起后續(xù)一系列問題的導(dǎo)火索。膿毒癥時，炎癥因子的大量釋放會引起活性氧（ROS）的升高，抗氧化系統(tǒng)（如常見的谷胱甘肽過氧化物酶）活性被顯著抑制，氧化磷酸化過程嚴(yán)重受損［5］。目前越來越多的學(xué)者認(rèn)為線粒體功能障礙在膿毒性心肌病的發(fā)病中起到重要作用［6］。一方面受損的線粒體合成三磷酸腺苷（ATP）的能力大幅降低，造成能量供應(yīng)不足；另一方面受損的線粒體成為ROS持續(xù)產(chǎn)生的來源，進(jìn)一步加重心肌細(xì)胞損傷，陷入“ROS-線粒體損傷-ROS”的惡性循環(huán)。此外，炎癥瀑布的背后是一系列細(xì)胞程序性死亡的發(fā)生，如細(xì)胞凋亡、焦亡和鐵死亡等，以上機(jī)制均是導(dǎo)致膿毒癥發(fā)生心肌損傷的因素。

3 中醫(yī)藥治療膿毒性心肌病的臨床研究

自2016 年以來，越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)中藥在膿毒性心肌病治療中發(fā)揮重要的作用。如表1 所示，有5 項臨床隨機(jī)對照試驗［7-11］報道了中醫(yī)藥治療膿毒性心肌病，其中包括血必凈注射液、心脈隆注射液、破格救心湯、茯苓四逆湯和扶正解毒化瘀顆粒。其中，張宏偉等［7］評價了血必凈注射液對膿毒性心肌病的臨床療效，研究結(jié)果顯示，盡管在28 d 死亡率（14.7%vs22.9%，P=0.39）方面，與常規(guī)治療相比聯(lián)合使用血必凈注射并未展現(xiàn)出生存優(yōu)勢，但聯(lián)合治療組可以顯著減少ICU 住院時間，降低cTnI和腦鈉肽（BNP）水平，具有一定的心肌保護(hù)作用。一項多中心隨機(jī)對照臨床試驗［8］顯示，接受心脈隆注射液治療的膿毒癥患者的心臟舒張功能障礙發(fā)生率明顯低于對照組（42.7%vs63.5%，P＜0.01）。一項臨床研究［9］表明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加入破格救心湯可顯著降低膿毒性心肌病患者的NT-proBNP、cTnI 水平和序貫器官衰竭（SOFA）評分。雖然28 d 死亡率（16.7%vs20%）無統(tǒng)計學(xué)差異，但觀察組與對照組相比有下降的趨勢。

最近的研究認(rèn)為免疫失衡是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，免疫失衡與膿毒癥的預(yù)后不佳密切相關(guān)。因此，免疫調(diào)節(jié)治療在膿毒癥的治療中起著非常重要的作用。一項臨床研究［10］發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，茯苓四逆湯雖然不能降低SIC 患者的死亡率（17.8%vs21.4%，P＞0.05），但觀察組患者的總有效率高于對照組（82.1%vs71.1%，P＜0.05）。同時，茯苓四逆湯可降低cTnI、NT-proBNP、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和Th17/Treg，提高白細(xì)胞介素-10（IL-10）和CD4+/CD8+水平（P＜0.05）。另一項臨床研究［11］發(fā)現(xiàn)，扶正解毒化瘀顆粒對膿毒性心肌?。⊿IC）有良好的臨床療效。結(jié)果顯示，與對照組相比，扶正解毒化瘀顆粒可降低SIC 患者的cTnI、NT-proBNP、降鈣素原（PCT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平，提高左室射血分?jǐn)?shù)。以上臨床研究表明，中藥能有效治療SIC，但其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

4 中醫(yī)藥治療膿毒性心肌病的基礎(chǔ)研究

為了闡明中醫(yī)藥在SIC 中的具體作用，學(xué)者們進(jìn)行了一系列基礎(chǔ)研究，以期說清楚、講明白中醫(yī)藥在膿毒性心肌病中發(fā)揮的作用及其潛在機(jī)制。經(jīng)系統(tǒng)梳理發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在膿毒癥心肌病中發(fā)揮的作用機(jī)制主要集中于抑制炎癥反應(yīng)，減輕心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)線粒體自噬和改善線粒體損傷等方面，詳見表2。

表2 中醫(yī)藥治療膿毒性心肌病的基礎(chǔ)研究

有研究發(fā)現(xiàn)升降散主要通過抑制P38 的磷酸化水平起到對膿毒癥的心肌保護(hù)作用［12］。強(qiáng)心一號復(fù)方治療膿毒癥的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)心一號復(fù)方可將膿毒癥小鼠的7 天生存率從22%提高到40%，與生理鹽水組相比，強(qiáng)心一號復(fù)方能夠顯著抑制炎癥反應(yīng)，下調(diào)膿毒癥小鼠心肌細(xì)胞中HMGB1 和Caspase-12 的表達(dá)水平，抑制線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來保護(hù)心肌細(xì)胞［13］。另一項基礎(chǔ)實驗［14］表明，強(qiáng)心一號復(fù)方可通過調(diào)節(jié)CaMK Ⅱ、MAPK、PI3K/Akt 和TLR4 信號通路，改善心肌線粒體損傷，提高射血分?jǐn)?shù)（EF%）和ATP 水平。有研究顯示參附注射液可能主要通過減少心肌細(xì)胞凋亡達(dá)到改善膿毒癥心肌損傷的作用［15］。血府逐瘀湯也可通過抑制心肌細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激來改善膿毒癥患者的心功能障礙［16］。具有益氣復(fù)脈作用的生脈注射液也被證實對膿毒癥心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能主要通過促進(jìn)線粒體自噬實現(xiàn)［17］。

郭力恒教授團(tuán)隊的近期研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷Ⅳ在膿毒性心功能障礙中發(fā)揮著重要的保護(hù)作用，其具體機(jī)制可能與心肌組織中IKK/NF-κB 通路的調(diào)控有關(guān)［18］。其他方面，鉤藤堿可以通過抑制巨噬細(xì)胞IκBα 磷酸化來改善心功能障礙［19］。澤瀉醇可通過TLR4/NOX2 通路抑制炎癥和活性氧的產(chǎn)生，減輕LPS誘導(dǎo)的心功能障礙［20］。紅花黃色素A 主要通過抑制IL-6、IL-1β 和CXCL2 的水平，減輕心肌細(xì)胞炎癥浸潤來改善膿毒癥心肌損傷［21］。甘草苷可以通過調(diào)節(jié)AMPK 依賴的信號通路，減少炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，從而改善膿毒癥患者的心功能障礙［22］。

5 開展中醫(yī)藥治療膿毒性心肌病研究的難點(diǎn)與挑戰(zhàn)

自從Parker 等于1984 年首次報道了SIC 開始，人們對SIC 的病理生理機(jī)制和臨床管理的討論就從未停止。在近30 年的時間內(nèi)，已然取得了一系列令人滿意的成果。但是也出現(xiàn)了一些不可避免的爭議。當(dāng)然，科學(xué)本身也是在不斷的爭議中推進(jìn)和發(fā)展的。目前，SIC的研究仍充滿挑戰(zhàn)，特別是SIC的中醫(yī)藥研究。

如圖2 所示，開展中醫(yī)藥治療膿毒性心肌病研究可分為基礎(chǔ)研究和臨床研究兩部分。在基礎(chǔ)研究難點(diǎn)方面，首先是動物模型建立的問題。據(jù)我們所知，目前仍缺乏膿毒性心肌病的經(jīng)典動物模型，國內(nèi)外學(xué)者仍借助膿毒癥的動物模型（如CLP 或者LPS腹腔注射）進(jìn)行研究。然而，動物品種間存在很大的異質(zhì)性，同時CLP 受操作者的影響較大，嚴(yán)重影響了模型的穩(wěn)定性和同行間的學(xué)術(shù)交流；其二，監(jiān)測指標(biāo)不統(tǒng)一，主要包括生物標(biāo)志物和床邊心臟超聲檢查。目前常用的生物標(biāo)志物有NT-proBNP、cTnI 和CK-MB，但尚無統(tǒng)一的選擇標(biāo)準(zhǔn)，隨意性較大，床邊心臟超聲取決于檢查者的經(jīng)驗；第三，目前膿毒性心肌病的治療仍以膿毒癥的指南推薦治療為主，尚無指南推薦的治療膿毒性心肌病的特效藥物。因此，基礎(chǔ)研究還缺乏陽性對照藥物；第四，目前所有關(guān)于SIC 病理機(jī)制的研究仍處于初步探索階段，尚未形成定論。在臨床研究難點(diǎn)方面，首先，SIC 缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這使得納入的受試者無法達(dá)到基線一致性；其次，膿毒癥心肌病處于膿毒癥較嚴(yán)重的階段，病情危重，準(zhǔn)確把握中藥的干預(yù)時機(jī)至關(guān)重要，目前尚無統(tǒng)一的用藥時機(jī)推薦。同時該階段易合并其他臟器功能不全，尤其是合并消化道出血時，極大程度限制了中藥的使用。而且，仍有一些患者或其家屬對中藥的接受度較低，這限制了臨床試驗的順利開展；第三，中藥的組成比較復(fù)雜，產(chǎn)地、質(zhì)量均有較大的差異性，限制了中藥質(zhì)量的均一性；第四，鑒于SIC 的臨床特點(diǎn)，屬于排他性診斷，臨床中需將其與急性冠脈綜合征、擴(kuò)張性心肌病、應(yīng)激性心肌病等相鑒別，增加了臨床甄別的難度。

圖2 開展中醫(yī)藥治療膿毒性心肌病研究的難點(diǎn)與挑戰(zhàn)

6 討 論

人們對膿毒癥的理解是從大循環(huán)到微循環(huán)，再到器官和組織的水平，如圖3A所示。特定器官和組織的血液供應(yīng)和氧供問題受到越來越多的重視。至于心臟，除了泵血功能，心臟本身也是一個代謝功能豐富的獨(dú)立器官。心臟不是一個簡單的“機(jī)械泵”，而是一個具有結(jié)構(gòu)異質(zhì)性且受機(jī)體內(nèi)部微環(huán)境相互作用器官。因此，拋開循環(huán)因素談?wù)撔呐K的收縮功能顯然是不合理的。在臨床上，我們發(fā)現(xiàn)相當(dāng)數(shù)量的膿毒癥患者的血清心肌損傷標(biāo)志物（如cTnI、CK-MB）略有增加，而不是心肌壞死。隨著膿毒癥的改善，心肌損傷標(biāo)志物將相應(yīng)地降至正常水平。這一現(xiàn)象也證實了上述SIC是可逆的理論。

圖3 膿毒癥的認(rèn)識及中西醫(yī)醫(yī)學(xué)研究思路的比較

此外，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和中醫(yī)學(xué)在診療模式和科研思路上略有不同?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究從微觀開始，首先討論在細(xì)胞和動物層面的療效和機(jī)制，然后開始臨床前試驗和嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗，最后進(jìn)入臨床實踐。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)是一種經(jīng)驗性醫(yī)學(xué)，許多藥物和處方是在長期臨床實踐的基礎(chǔ)上總結(jié)和形成的，具有良好的早期臨床療效確認(rèn)。然后，進(jìn)行細(xì)胞和動物實驗的機(jī)制研究，隨后進(jìn)入臨床試驗階段，最終成為一種循證推薦的臨床干預(yù)方法（見圖3B）。兩種醫(yī)學(xué)具有不同的思維模式，我們需要取長補(bǔ)短，中西醫(yī)融合發(fā)展。尤其是在中醫(yī)的科學(xué)研究中，我們需要借鑒分子模式下的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)制研究模式，以便使具有復(fù)雜成分的中醫(yī)藥具有更明確的分子作用靶點(diǎn)和明晰的作用機(jī)制，從而使中醫(yī)藥循證化和國際化。

7 結(jié) 語

本文總結(jié)了中藥治療SIC 的研究現(xiàn)狀，包括臨床研究和基礎(chǔ)研究。根據(jù)目前學(xué)術(shù)界公認(rèn)的SIC 的臨床特征和病理生理機(jī)制，過度炎癥反應(yīng)引起的炎癥瀑布樣反應(yīng)與免疫紊亂、氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙、細(xì)胞程序性死亡可能是SIC 的發(fā)病機(jī)制，同時也是中醫(yī)藥干預(yù)SIC 的潛在靶點(diǎn)和突破口。中醫(yī)藥干預(yù)SIC 的研究仍處于起步階段，后續(xù)仍有很長的路要走。指南推薦的膿毒癥治療方法也適用于SIC，但仍需積極探索有效的方法來治療SIC，以降低膿毒癥的病死率。

利益沖突：所有作者均承諾本論文的撰寫和發(fā)表不存在利益沖突。