急性放射性皮炎的中藥治療進(jìn)展*

許文婧 馬玥詩(shī) 王 佩 劉 勇 孟令占 高麗萍

（重慶市中醫(yī)院，重慶 400021）

放射治療在有效治療腫瘤的同時(shí)也容易造成皮膚的副反應(yīng)，受其年齡、身體狀況、皮膚狀態(tài)、放療部位、放療劑量與分割的影響，損傷程度有所差異。雖然腫瘤放射治療技術(shù)發(fā)展迅速，準(zhǔn)確性有所提高，但是仍有近80%～95%的腫瘤患者因放療期間而出現(xiàn)不同程度的皮膚損傷，部分患者因較重的放射性皮炎造成生活質(zhì)量下降、心理和經(jīng)濟(jì)壓力上升，甚至導(dǎo)致治療延誤或中斷［1］。急性皮炎臨床癥狀包括瘙癢、疼痛、腫脹、發(fā)紅、色素沉著或缺失、毛發(fā)脫落、干濕性脫屑、皮膚壞死、潰瘍以及出血［2］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有許多現(xiàn)有的藥物和敷料可用于預(yù)防和治療放射性皮膚損傷（如皮質(zhì)類固醇、透明質(zhì)酸、三乙醇胺、硫酸鹽霜、金盞花霜、水基乳膏、生長(zhǎng)因子噴劑、柳氮嘧啶銀、白細(xì)胞介素-11、銀尼龍敷料等）［3］，但是由于缺乏高質(zhì)量的大樣本研究和統(tǒng)一的效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，各種研究的結(jié)論往往缺乏普遍性。在臨床上，急性放射性皮炎的預(yù)防和管理通常是基于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，沒有充分循證學(xué)依據(jù)［4］。中醫(yī)學(xué)在放射性皮炎上有自己獨(dú)特的見解，在中西醫(yī)結(jié)合治療疾病往往能有更好的協(xié)同作用。本文擬對(duì)國(guó)內(nèi)外中醫(yī)藥防治急性放射性皮炎的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行綜述?，F(xiàn)闡述如下。

1 急性放射性皮炎的中醫(yī)病機(jī)與治療原則

從中醫(yī)病機(jī)上來(lái)說(shuō)，放射性皮炎屬于“火毒熱邪”，屬于中醫(yī)學(xué)“瘡瘍”范圍。《原病式》曰“微熱則癢，熱甚則痛，腐近則灼而為瘡”。又《醫(yī)宗金鑒》所述，“癰疽原是火毒生，經(jīng)絡(luò)阻隔氣血凝”，可見“熱邪致氣血凝”是放射性皮炎的基本病因。有醫(yī)家總結(jié)發(fā)病過程3 個(gè)階段：初期為邪毒侵襲，瘀滯脈絡(luò)；中期為瘀久化熱、熱勝肉腐；后期病情加重，則傷及氣陰［5］。有醫(yī)家認(rèn)為，急性放射性皮炎主要表現(xiàn)為皮膚的紅腫熱痛，肺主皮毛，皮毛的生理與病理狀態(tài)，必然與肺有著緊密關(guān)系。利用臟腑辨證理論，可將急性放射性皮炎在五臟中的病機(jī)可以總結(jié)為肺熱。肺主一身之氣，肺主治節(jié)，朝百脈，而急性放射性皮炎其病機(jī)演變?cè)缙谝詺饣馃峤Y(jié)為主，中期以絡(luò)傷瘀血為主，正如葉天士所言“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”，這也符合絡(luò)病學(xué)“久病入絡(luò)”的發(fā)病機(jī)制，強(qiáng)調(diào)針對(duì)肺清肺熱、活血散瘀通絡(luò)的治療原則［6］。有醫(yī)家總結(jié)了2000-2019年我國(guó)發(fā)表的相關(guān)文章，指出臨床上的常見辨證前5位的是：邪熱熾盛證、陰虛毒盛證、氣滯血瘀證、熱入營(yíng)血證、熱盛肉腐證［7］。因此目前臨床治法上在瘙癢、發(fā)紅等初期多采用初期常采用清熱解毒、止癢涼血之法，中期出現(xiàn)脫皮、滲出、疼痛，多予以活血祛瘀、燥濕為主，若疾病后期出現(xiàn)陰虛內(nèi)熱、潰瘍不愈等癥，亦采用養(yǎng)陰生津、化腐生肌的治法。在中醫(yī)整體觀的指導(dǎo)下，辨證采用內(nèi)服與外治相結(jié)合的治療手段，更能達(dá)到理想的效果。

2 急性放射性皮炎常見中藥單藥

急性放射性皮炎臨床上常見的中藥單藥類型有清熱藥、活血化瘀藥、補(bǔ)虛藥、瀉下藥、開竅藥、利水滲濕藥、解表藥、止血藥、化濕藥幾大類。有學(xué)者總結(jié)了1977 年7 月至2019 年9 月發(fā)表121 篇文獻(xiàn)中涉及使用總頻次600 的91 味中藥單藥，分析發(fā)現(xiàn)中藥藥性以寒性所占比例最大，其次是溫性、平性、涼性，未見熱性藥物；藥味以苦味第一，甘味第二，辛味和咸味居中，澀味和酸味很少；所用藥物中歸經(jīng)頻次排名前6 位的依次為肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)、大腸經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)，使用頻次排在前5 位的依次為紫草、冰片、黃柏、黃連、大黃、黃芩［8］。

紫草性苦寒，具有清熱解毒、涼血活血、透疹消斑的功效，由明代論著《幼科金針》中的紫草潤(rùn)肌膏衍生而來(lái)的紫草油、潰瘍油在臨床上得到廣泛應(yīng)用，在META 分析中發(fā)現(xiàn)紫草在急性放射性皮炎，特別是在II級(jí)以上的皮炎有較好的防治效果［9］。在機(jī)制研究中也發(fā)現(xiàn)紫草具有消炎、抗菌、促進(jìn)血管新生等作用，在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)紫草可能針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）、腫瘤壞死因子（TNF）、環(huán)加氧酶2（PTGS2）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）、干擾素-γ（IFNG）等靶點(diǎn)，其中VEGFA 與新生血管生成，TNF、PTGS2、IL-1β、IFNG 跟炎癥，MMP9跟細(xì)胞基質(zhì)調(diào)控與傷口愈合，都具有重大關(guān)系［10］。因此紫草在臨床實(shí)際效果上均具有較好的抗放射性皮炎的效果，并有充分的理論機(jī)制支持。

冰片性辛、苦、微寒，具有清熱止痛、散火透表之效果?！侗静菡诽峒氨笥?，其涼如冰，性本非熱，陽(yáng)中有陰。因冰片善散氣散血，散火散滯，通竅辟惡，是清熱解毒、鎮(zhèn)痛消腫的佳品，長(zhǎng)期用于各種瘡瘍的治療［11］。通過網(wǎng)絡(luò)藥理靶點(diǎn)預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，PPARD、DHFR、ADK可能是冰片抗炎的關(guān)鍵靶點(diǎn)，其中PPARD參與機(jī)體的糖脂代謝、能量代謝，并在炎癥過程發(fā)揮重要作用；DHFR 是調(diào)節(jié)細(xì)胞增生的靶點(diǎn)［12］；而抑制ADK 可通過腺苷A2A 受體/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑減少急性胰腺炎的炎癥和壞死性腺泡細(xì)胞死亡，提示ADK 可能與炎癥治療相關(guān)［13］。研究揭示了外用冰片可激活TRPM8 外周神經(jīng)元，進(jìn)而激活脊髓背角突觸前代謝型谷氨酸受體，抑制疼痛神經(jīng)信號(hào)傳遞，從而實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用［14］。

大黃、黃芩、黃連、黃柏可謂當(dāng)今中醫(yī)藥臨床應(yīng)用中最常見的清熱類藥物，皆為苦寒之藥，并為“四黃”。黃芩清熱燥濕，善清肺火，解上焦之熱；黃連涼血止血，解濕熱毒，可解中焦之火；黃柏清熱燥濕、瀉火解毒；而大黃具有清熱解毒、活血化瘀之效，二者均可解下焦?jié)駸幔?5］?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)大黃抗菌活性強(qiáng)，抗菌譜廣，還可以通過抑制細(xì)菌生物膜的形成，逆轉(zhuǎn)細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性，口服大黃對(duì)腸道菌群生態(tài)平衡有干預(yù)作用，對(duì)機(jī)體的炎癥、免疫等方面都有積極作用［16］。在現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理也提示MYC、CASP3、JUN、PTGS2、IL-1β、ESR1 等可能是大黃抗炎的主要靶點(diǎn)［17］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)黃芩具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、抗菌等多種生物活性，可用于治療呼吸道感染、肺炎、結(jié)腸炎、肝炎和過敏性疾?。黄渲饕钚晕镔|(zhì)，如黃芩素、黃芩苷、黃苷、奧木精，可以直接作用于免疫細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，抑制炎癥因子和其他炎癥介質(zhì)如一氧化氮、前列腺素、白三烯和活性氧，是預(yù)防感染相關(guān)細(xì)胞因子風(fēng)暴的候選藥物［18］。在針對(duì)急性肺損傷及炎癥的研究中，采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對(duì)黃芩提取物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其重要成分通過抑制BAD 基因的表達(dá)和激活分裂的Caspase-3基因，同時(shí)增加Bcl-2 的表達(dá)，能減少肺損傷炎癥模型TNF-α、IL-1 和IL-6 的表達(dá)，有效抑制肺損傷的炎癥反應(yīng)［19］。黃連含有多種生物堿，具有較強(qiáng)的抗菌活性，經(jīng)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接研究顯示黃連與膿毒癥共同的靶點(diǎn)為91 個(gè)，通過蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)TNF、Akt1、IL-6、JUN、TP53、VEGFA、IL-1 和CASP3 等可能是黃連作用于膿毒癥的關(guān)鍵靶點(diǎn)，其活性成分槲皮素、巴馬汀和小檗堿與炎癥關(guān)鍵靶點(diǎn)TNF、Akt1 和IL-6 均具有較好的結(jié)合活性［20］。黃柏主要化學(xué)成分為生物堿類和黃酮類，有抗炎、抗菌、抗癌、降壓、抗心律失常、抗氧化、解熱等綜合治療作用［21］，其中多種生物活性成分都被視為抗炎藥物的候選。如檸檬素可以通過NF-κB 介導(dǎo)的信號(hào)通路顯著下調(diào)NO 生成和iNOS 基因表達(dá)，減少炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和炎癥介質(zhì)的釋放來(lái)逆轉(zhuǎn)氣道炎癥；而小檗堿還具有抑制單胺氧化酶a 的能力，并調(diào)節(jié)去甲腎上腺素、血清素和多巴胺產(chǎn)生抗?jié)児π?；除生物堿外，其多糖成分也可以作用于細(xì)胞介導(dǎo)的刺激和體液免疫調(diào)節(jié)［22］。

除此之外，外國(guó)學(xué)者也研究了各種草本中藥對(duì)放射皮炎的治療效果。有研究發(fā)現(xiàn)金盞花具有抗菌、抗炎、抗氧化作用，并能促進(jìn)血管生成。因此它對(duì)放射性皮炎的傷口修復(fù)有一定作用［23］。此外蘆薈被認(rèn)為是一種天然的抗炎草藥，可以減輕并緩解輻射引起的皮膚損傷［24］。還有研究發(fā)現(xiàn)洋甘菊凝膠［25］、檀香木油和姜黃基乳膏［26］、麻油及蜂蠟等［27］等對(duì)放射性皮炎均有一定的治療效果。

3 急性放射性皮炎常見復(fù)方組藥與中成藥

根據(jù)對(duì)專利中藥處方外治放射性皮炎的用藥規(guī)律及機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，放射性皮炎初中期病因?yàn)榛鹦?、濕邪、瘀血，故常以清熱解毒、涼血燥濕、活血止痛等藥物配伍?yīng)對(duì)?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則對(duì)納入的53 項(xiàng)專利處方分析發(fā)現(xiàn)，高頻使用藥對(duì)有大黃-紫草、乳香-沒藥、黃連-黃柏、黃芩-黃柏；通過聚類分析發(fā)現(xiàn)，第1 類藥物為紫草具有清熱解毒功效，具有早期防治效果；第2 類為血竭、黃芩、冰片，三藥合用更偏向于治療以灼痛為主要表現(xiàn)的初期放射性皮炎；第3 類為大黃、沒藥、黃柏、黃連、白芷、薄荷，可用于放射性皮炎中期火熱毒盛，津液運(yùn)行失常而出現(xiàn)皮膚破潰、滲液的情況［28］。也有研究使用數(shù)據(jù)發(fā)掘分析60 篇中醫(yī)外治放射性皮炎的文獻(xiàn)，運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的層次聚類分析發(fā)現(xiàn)常見的復(fù)方核心組藥為：紫草-當(dāng)歸-黃芪、沒藥-黃柏-血竭、沒藥-血竭-蝸牛、蜂蜜-大黃-槐花、珍珠-血竭-枸杞子、蒲公英-當(dāng)歸-黃芪-黃連、黃柏-珍珠-血竭、沒藥-血竭-兒茶、蜂蜜-大黃-蒼術(shù)、珍珠-血竭-蝸牛［8］，核心藥物除清熱解毒、涼血止血的配伍外，還有益氣養(yǎng)陰、斂瘡生肌、活血止痛等藥物的組合，提示臨床診療需要隨不同病機(jī)變化，辨證施治，結(jié)合患者體質(zhì)本身做出恰當(dāng)?shù)乃幬锛訙p。

除了常見的自擬中藥復(fù)方外，一些常見的中成藥也在放射性皮炎的防治上發(fā)揮了重要作用。常見的中成藥劑型有水劑、膏劑、油劑、散劑等。水劑中康復(fù)新液為從美洲大蠊提取有效成分精制而成，其主要成分包括了表皮生長(zhǎng)因子、黏氨酸、黏糖氨酸、多元醇類和多種氨基酸等，具有化腐生肌、促和血管新生、改善組織循環(huán)、促進(jìn)組織修復(fù)再生等作用，康復(fù)新液常用于外傷、潰瘍、燒傷及燙傷等治療，目前有多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)放射性皮炎中的單用或合用，能起到減輕疼痛促進(jìn)愈合的作用［29-30］。復(fù)方黃柏液使用黃柏、連翹、金銀花、蒲公英、蜈蚣研制而成，具有殺菌止癢、燥濕收斂、改善微循環(huán)的效果，在臨床治療放射性皮炎上有較好療效［31］。由金銀花、玄參、當(dāng)歸、黃芪、蒲公英、甘草、少許冰片制成的四妙勇安膏，能顯著減少放射性皮炎皮疹愈合時(shí)間［32］。復(fù)方紫草油由甘草、黃柏、黃芩、黃連、紫草制成，能較少皮膚愈合時(shí)間并減少感染風(fēng)險(xiǎn)，受到專家共識(shí)推薦［33］。如意金黃散來(lái)源于《外科正宗》，方中天南星、甘草、蒼術(shù)、黃柏、大黃清熱解毒，白芷、天花粉消腫止痛，陳皮、厚樸、姜黃祛風(fēng)通氣，對(duì)比重組人表皮生長(zhǎng)因子外用溶液，其具有相似的防治放射性皮炎的作用［34］。

4 日常調(diào)護(hù)與患者教育

皮膚護(hù)理是指對(duì)患者的皮膚進(jìn)行清潔和護(hù)理，能夠有效預(yù)防傷口感染，減少不適的身體癥狀，確?；颊叩暮罄m(xù)治療。在這方面以中西醫(yī)結(jié)合的思想指導(dǎo)臨床實(shí)踐與日常生活更為適當(dāng)。首先，放療為火毒之邪，應(yīng)注意在放療期間不能大量使用辣椒、辛辣厚膩之物，應(yīng)著柔軟的天然材質(zhì)透氣衣服，避免貼身穿著化纖合成衣物以免阻塞毛孔氣機(jī)，嚴(yán)禁在放療局部使用各種刺激性藥物或化妝品、或含酒精的產(chǎn)品，不應(yīng)該用堿性肥皂、碘酒等來(lái)清洗身體。此外，受皮膚照射區(qū)域的皮膚應(yīng)保持干燥和清潔，不可過冷或過熱刺激，適度的溫水及pH 接近5 的溫和的肥皂洗滌，與未洗滌相比瘙癢等感受更少，放射性皮炎評(píng)分更低［35］。根據(jù)筆者經(jīng)驗(yàn)及國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，目前使用成分簡(jiǎn)潔的氨基酸表面活性劑為基礎(chǔ)的清潔劑，在使用感受上更為溫和安全［36］。再次需注意防曬，放療本為熱毒，放療區(qū)域暴露在灼熱陽(yáng)光下會(huì)使得皮膚損傷加重，優(yōu)先推薦防曬傘等物理防曬，其次推薦防曬系數(shù)50+同時(shí)具有UVA/UVB 防護(hù)的防曬霜。避免使用電動(dòng)剃須刀或刮毛等可能造成皮膚表面損傷的方法，避免摩擦或抓撓造成皮膚損傷，使得毒邪進(jìn)一步導(dǎo)入機(jī)體經(jīng)絡(luò)。國(guó)外認(rèn)為高脂肪飲食會(huì)增加皮膚脂肪，增加對(duì)放射性皮炎的抵抗力。建議患者在治療期間適當(dāng)增加高脂肪食物的攝入量［37］。因火氣容易化瘀化郁，患者在放療期間需要保持心情舒暢，適當(dāng)鍛煉以便暢通氣機(jī)，可行太極拳或八段錦能改善人體機(jī)能，理氣解郁，對(duì)病機(jī)恢復(fù)有利。

綜上所述，中醫(yī)藥在急性放射性皮炎的治療和預(yù)防上都能起到相應(yīng)積極的作用。許多中藥成分在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究下，能驗(yàn)證藥物對(duì)放射性皮炎治療的具體機(jī)制，為進(jìn)一步推廣中醫(yī)藥在國(guó)際上的應(yīng)用提供基礎(chǔ)。在中西醫(yī)結(jié)合的指導(dǎo)思想下，不只在藥物與方劑的選擇上，更在衣、食、住、行等各個(gè)方面為急性放射性皮炎的患者帶來(lái)更好的療效，保障患者控瘤效果，減輕患者痛苦，促進(jìn)早期恢復(fù)，減少晚期并發(fā)癥。