MET基因改變的非小細(xì)胞肺癌靶向治療耐藥機(jī)制及治療策略

李舒展 張新偉

近年來(lái)多個(gè)靶向藥物獲批用于治療非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），大大延長(zhǎng)了患者的生存[1]。間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal to epithelial transition factor, MET）作為NSCLC的一個(gè)重要驅(qū)動(dòng)基因，存在MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變（METexon 14 skipping mutation,METex14）、MET擴(kuò)增、過(guò)表達(dá)、融合和錯(cuò)義突變等多種活化形式[2]。目前多種MET抑制劑獲批上市，其發(fā)生耐藥不可避免，本文將闡述MET酪氨酸激酶受體抑制劑（MET tyrosine kinase inhibitors, MET-TKIs）耐藥的機(jī)制，并分析其臨床對(duì)策。

1 MET分子及NSCLC中MET的突變方式

MET屬于跨膜受體酪氨酸激酶家族，其基因位于染色體7q21-q31，長(zhǎng)度約為125 kb，含有21個(gè)外顯子[3]。MET與其配體肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor, HGF）結(jié)合后，形成同源二聚體，使胞內(nèi)區(qū)（Y1234/1235、Y1349/1356）發(fā)生磷酸化[4]，通過(guò)SH2結(jié)構(gòu)域招募下游多種效應(yīng)分子，進(jìn)而激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/絲裂原活化蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase/mitogen activated protein kinase, ERK/MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B,PI3K/AKT）、酪氨酸激酶/信號(hào)傳導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT）和核因子κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）等信號(hào)通路，調(diào)控細(xì)胞增殖遷移與浸潤(rùn)、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成、抗凋亡、細(xì)胞干性維持等過(guò)程[5]。MET通路存在多種負(fù)向調(diào)節(jié)方式，包括位于14號(hào)外顯子的Y1003殘基介導(dǎo)的泛素化降解[6]、蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）介導(dǎo)的S985殘基磷酸化負(fù)向調(diào)節(jié)MET活性[7]、Ca2+-絲氨酸激酶相關(guān)的負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制[8]等。

MET作為癌基因，存在多種變異，參與惡性腫瘤的發(fā)生[9]。在NSCLC中，METex14導(dǎo)致MET基因轉(zhuǎn)錄后的14號(hào)外顯子被錯(cuò)誤剪接，致使MET穩(wěn)定性增加并持續(xù)激活[10]。METex14在肺腺癌中發(fā)生率為3%-4%[11,12]，在較罕見(jiàn)的肉瘤樣肺癌中發(fā)生率較高，為13%-22%[13-15]。MET擴(kuò)增（METamplification,METamp）包括多倍體形成和基因局部擴(kuò)增兩種方式，其中局部擴(kuò)增具有更高的HGF配體非依賴性[16]。METamp在原發(fā)性變異中發(fā)生率為2%-5%[17]，在表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）繼發(fā)性耐藥中發(fā)生率較高，為5%-20%[18,19]。MET蛋白過(guò)表達(dá)可由METex14、METamp等多種基因變異引起[20]，在NSCLC發(fā)生率為35%-72%[17,21]。上述METex14、METamp以及MET過(guò)表達(dá)均已證實(shí)對(duì)MET-TKIs敏感。而MET融合（METfusion）及MET酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（MET-tyrosine kinase domain, MET-TKD）突變?cè)贜SCLC中更為罕見(jiàn)，其中MET融合突變均為個(gè)案報(bào)道，如MET-KIF5B[22]、METSTARD3NL[23]、MET-HLA-DRB1[24]、MET-ATXN7L1[25]，均對(duì)克唑替尼（Crizotinib）治療產(chǎn)生應(yīng)答。MET-TKD突變?cè)诔踔蜰SCLC患者中比例為0.06%，其中占比最多的為H1094Y[26,27]。

2 MET-TKIs

目前已獲批用于肺癌的MET-TKIs依其作用機(jī)制可分為：I和II類。I類TKIs結(jié)合于MET催化結(jié)構(gòu)域；II類TKIs結(jié)合于MET調(diào)節(jié)性結(jié)構(gòu)域[28,29]。

2.1 I類MET-TKIs 目前獲批用于METex14突變的NSCLC抑制劑均為I類MET抑制劑，通過(guò)與MET活化環(huán)中的Y1230結(jié)合，占用ATP結(jié)合袋抑制MET活性。Ia類與MET分子為非特異性結(jié)合，代表藥物為克唑替尼（Crizotinib）。Ib類為MET高選擇性抑制劑，有卡馬替尼（Capmatinib）、特泊替尼（Tepotinib）、賽沃替尼（Savolitinib）與谷美替尼（Gumarontinib）等[30,31]。

在一項(xiàng)II期GEOMETRY mono-1多中心研究[32]中，卡馬替尼在初治METex14陽(yáng)性的晚期NSCLC患者中客觀緩解率（objective response rate, ORR）達(dá)68%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（median duration of response, mDoR）為12.6個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival, mPFS）為12.4個(gè)月，在經(jīng)治患者中ORR為41%。而在METamp（拷貝數(shù)≥10）初治NSCLC患者中的ORR為40%，在經(jīng)治患者中ORR為29% 。VISION研究[33]中，特泊替尼在METex14陽(yáng)性的初治或經(jīng)治NSCLC患者中的ORR為45%，mDoR為11.1個(gè)月，mPFS為8.9個(gè)月，且安全可耐受。賽沃替尼是我國(guó)首個(gè)獲批的MET抑制劑，在II期臨床研究（NCT02897479）[34]中，賽沃替尼治療METex14陽(yáng)性的不可切除或轉(zhuǎn)移性肺肉瘤樣癌或其他類型NSCLC的ORR為49.2%，且表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。谷美替尼于2023年3月8日獲批上市，用于治療具有METex14突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。在GLORY研究[31]中，整體患者的ORR為66%，mPFS為8.5個(gè)月，在初治和經(jīng)治患者中分別為11.7和7.6個(gè)月。

Ia類代表藥物克唑替尼結(jié)合MET溶劑前沿的G1163殘基發(fā)揮作用，G1163R突變可導(dǎo)致克唑替尼耐藥，對(duì)Ib類抑制劑敏感，這也是克唑替尼療效遜于Ib類MET-TKIs的原因之一?？诉蛱婺崮壳芭鷾?zhǔn)用于治療間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）、c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1, receptor tyrosine kinase,ROS1）突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。在PROFILE 1001臨床研究[35]中，克唑替尼用于METex14陽(yáng)性的NSCLC患者ORR為32%，mDoR為9.1個(gè)月，mPFS為7.3個(gè)月，療效低于高選擇性MET-TKIs。同樣，克唑替尼對(duì)于METamp患者的療效也非常有限[36,37]。

2.2 II類MET-TKIs 相較于Ib類MET-TKIs的高選擇性，II類TKIs為ATP競(jìng)爭(zhēng)性的、多靶點(diǎn)的小分子TKIs[30]，包括卡博替尼（Cabozantinib）、美樂(lè)替尼（Merestinib）、格來(lái)替尼（Glesatinib）和福瑞替尼（Foretinib）。卡博替尼為多靶點(diǎn)廣譜TKIs，作用位點(diǎn)包括MET、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）、ROS1、RET等，對(duì)METex14患者有一定療效[38]。美樂(lè)替尼（LY2801653）作用靶點(diǎn)包括MET、RON、FLT3、ROS1、MERTK、AXL等多個(gè)受體酪氨酸激酶，II期臨床研究正在進(jìn)行（NCT02920996）。格來(lái)替尼（MGCD265）是MET、AXL、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）家族等多靶點(diǎn)的抑制劑，已在I期臨床研究中證實(shí)針對(duì)MET變異NSCLC患者中的ORR為30.0%[39]。福瑞替尼（GSK1363089）是MET、AXL、VEGFR等多靶點(diǎn)的抑制劑，在攜帶胚系MET突變的晚期乳頭狀腎癌中的ORR達(dá)到50%[40]，在NSCLC中的療效尚待證實(shí)。

3 MET-TKIs耐藥機(jī)制

近年來(lái)多個(gè)MET-TKIs研發(fā)上市，使許多MET基因改變的NSCLC患者獲得生存獲益，但在治療中仍會(huì)發(fā)生原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥。原發(fā)性耐藥通常指MET改變的患者對(duì)MET-TKIs無(wú)法產(chǎn)生初始治療應(yīng)答，在卡馬替尼、特泊替尼和賽沃替尼治療中的發(fā)生率為4%-19.2%[32,34,41]。一項(xiàng)回顧性研究[42]發(fā)現(xiàn)，65例METex14陽(yáng)性NSCLC的耐藥患者，3例在治療前即存在PIK3CA共突變，均在初次療效評(píng)價(jià)時(shí)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。因此推測(cè)，旁路或下游途徑存在激活變異是導(dǎo)致原發(fā)性耐藥的主要機(jī)制。繼發(fā)性耐藥通常表現(xiàn)為患者對(duì)MET-TKIs治療產(chǎn)生治療應(yīng)答數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)進(jìn)展，目前被認(rèn)為是TKIs治療的最大挑戰(zhàn)。按照發(fā)生機(jī)制的不同，繼發(fā)性耐藥通常被分為MET依賴型耐藥與非MET依賴型耐藥（圖1）。MET依賴型約占1/3[26]，包括MET的二次突變、MET基因擴(kuò)增等。非MET依賴型耐藥指MET下游信號(hào)的活化和旁路途徑的激活等。

圖1 MET-TKIs的獲得性耐藥分為MET依賴型耐藥機(jī)制與非MET依賴型耐藥機(jī)制。MET依賴型耐藥包括MET分子的二次點(diǎn)突變與MET擴(kuò)增。非MET依賴型耐藥包括了MET下游通路與旁路信號(hào)通路的激活。谷美替尼因上市時(shí)間短無(wú)相關(guān)報(bào)道。Fig 1 Mechanism of acquired resistance to MET-TKIs, including on-target and off-target resistance. On-target resistance includes secondary MET mutations and MET amplification. Off-target resistance includes activation of MET cascade downstream pathways and bypass pathways.Gumarontinib is not involved due to a shorter time after approval. MET-TKIs: mesenchymal to epithelial transition factor-tyrosine kinase inhibitors; KRAS: Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog; EGFR: epidermal growth factor receptor; RAS: rat sarcoma; BRAF: v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1; RASA1: Ras p21 protein activator 1; HER3: human epidermal growth factor receptor 3; amp: amplification; mut:mutant.

3.1 MET依賴型耐藥機(jī)制 已知METD1228、Y1230、G1163、L1195、F1200等位點(diǎn)的突變以及MET基因擴(kuò)增，參與了MET-TKIs的獲得性耐藥。這些突變位點(diǎn)常參與METTKIs與MET分子的結(jié)合。Ib類高選擇性MET-TKIs的主要耐藥突變位點(diǎn)為D1228X與Y1230X[43]。其中Y1230是Ib類TKIs與MET結(jié)合的重要氨基酸殘基，而D1228參與MET激酶與ATP的結(jié)合[44]。Ia類藥物克唑替尼耐藥突變包括了D1228X與Y1230X[43]?？诉蛱婺嵬瑫r(shí)需要與溶劑前沿殘基G1163結(jié)合發(fā)揮抑制作用[44]，因此克唑替尼的耐藥突變還包括G1163X[43]。

II類MET-TKIs的耐藥突變有L1195X和F1200X[43]。II類MET-TKIs與非活化的MET分子的結(jié)合，位于ATP結(jié)合疏水口袋附近的L1195與F1200殘基發(fā)揮了重要作用[28,43]。

在臨床實(shí)踐中，建議MET-TKIs耐藥后進(jìn)行二次活檢及第二代測(cè)序技術(shù)（next-generation sequencing, NGS）檢測(cè)，了解耐藥機(jī)制，尋找個(gè)體化的治療方案。Recondo等[26]報(bào)道了3例攜帶METex14的NSCLC患者應(yīng)用克唑替尼耐藥后分別檢測(cè)出D1228H、D1228N、Y1230C突變，另有1例患者應(yīng)用克唑替尼耐藥后在血漿中檢測(cè)出G1163R、D1228H/N、Y1230H/S、L1195V共突變。1例患者應(yīng)用卡馬替尼耐藥后出現(xiàn)D1228N突變。除上述耐藥突變位點(diǎn)外，H1094Y、Y1248H、D1246N也可能參與了MET依賴型耐藥。1例應(yīng)用格來(lái)替尼進(jìn)展后出現(xiàn)H1094Y、L1195V共突變。2例MET過(guò)表達(dá)的NSCLC患者分別應(yīng)用克唑替尼和卡馬替尼，進(jìn)展后分別出現(xiàn)Y1248H、D1246N突變[45]。

在體外研究[28,43]中，已證實(shí)的耐藥突變還包括G1090A（I類耐藥）、V1092I/L（Ia類耐藥）、D1133V（II類耐藥）。MET14號(hào)外顯子等位基因擴(kuò)增也是MET-TKIs的潛在耐藥機(jī)制。1例METamp患者應(yīng)用格來(lái)替尼后出現(xiàn)17個(gè)MET14號(hào)外顯子等位突變，更換為克唑替尼后MET擴(kuò)增至47個(gè)[26]。

MET基因改變是EGFR-TKIs治療的耐藥機(jī)制之一，MET-TKIs與EGFR-TKIs聯(lián)合治療可作為二線方案。一項(xiàng)回顧性研究[27]，對(duì)20例二線應(yīng)用MET-TKIs聯(lián)合EGFR-TKIs治療的NSCLC患者出現(xiàn)耐藥后再次進(jìn)行NGS，發(fā)現(xiàn)L1195V（4例）、D1228H（8例）/N（15例）/Y（2例）、Y1230C（2例）/H（3例）、ALK融合（1例）、BRAF突變（3例），其中部分為共突變，另有1例出現(xiàn)D1228_M1229delinFL突變，推測(cè)MET-TKIs作為二線治療的耐藥機(jī)制更為復(fù)雜，可能由多種機(jī)制共同構(gòu)成，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2 非MET依賴型耐藥機(jī)制 非MET依賴型耐藥機(jī)制主要指不依賴于MET分子活化而導(dǎo)致的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，可大致分為MET下游通路的異常激活（如與RAS/MAPK通路、PI3K/AKT通路有關(guān)的變異）和旁路途徑的過(guò)度激活[如EGFR、靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體2/3（human epidermal growth factor receptor 2/3,HER2/3）、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sar-coma viral oncogene homolog B1,BRAF）的擴(kuò)增激活]。在20例經(jīng)MET-TKIs治療的METex14陽(yáng)性NSCLC患者中，有9例（45%）分別出現(xiàn)KRAS擴(kuò)增、KRAS點(diǎn)突變以及EGFR、HER3、BRAF擴(kuò)增[26]。Guo等[46]報(bào)道了33%（5/15）經(jīng)MET-TKIs治療的患者發(fā)生MET非依賴性耐藥，包括了KRAS擴(kuò)增和點(diǎn)突變、RASA1突變以及EGFR擴(kuò)增。目前針對(duì)MET非依賴型耐藥機(jī)制的研究主要通過(guò)對(duì)MET-TKIs耐藥患者的血液或組織學(xué)樣本進(jìn)行DNA或RNA水平檢測(cè)來(lái)進(jìn)行，因此表觀遺傳水平、蛋白表達(dá)水平的變異尚不能明確，尚有25%-47%的患者無(wú)法明確耐藥機(jī)制[26,46]。Ia類克唑替尼應(yīng)用于ALK融合突變陽(yáng)性的NSCLC患者后可能出現(xiàn)P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致藥物轉(zhuǎn)運(yùn)異常產(chǎn)生耐藥[47,48]。因此推測(cè)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)異常也是MET-TKIs耐藥機(jī)制之一。組織學(xué)類型轉(zhuǎn)化是EGFR-TKIs治療后耐藥的機(jī)制之一[49]，目前尚未有MET-TKIs治療耐藥后出現(xiàn)組織學(xué)類型轉(zhuǎn)化的病例報(bào)道。

4 MET-TKIs耐藥后治療策略

發(fā)生MET-TKIs耐藥后，通過(guò)二次活檢及NGS明確耐藥機(jī)制，是選擇后續(xù)治療方案的重要依據(jù)。對(duì)于NGS可明確的耐藥機(jī)制，可尋求靶向治療或聯(lián)合靶向治療。對(duì)于機(jī)制未明的疾病進(jìn)展，則需要進(jìn)行其他局部治療或全身治療。下面分別從靶向治療策略及其他治療策略討論METTKIs耐藥后的治療選擇。

4.1 靶向治療策略 20%-35%的患者進(jìn)行耐藥后分子診斷可能發(fā)現(xiàn)MET依賴型耐藥機(jī)制[26,46]。其中，約有1/3的MET依賴型機(jī)制導(dǎo)致的耐藥可通過(guò)I/II類MET-TKIs序貫治療解決，但臨床證據(jù)有限[26,50,51]。如前所述，I/II類MET-TKIs誘導(dǎo)的耐藥突變發(fā)生于不同位點(diǎn)，為I/II類MET-TKIs序貫治療提供了分子基礎(chǔ)[43]。I/II類MET-TKIs序貫應(yīng)用可克服耐藥首先在2017年被提出[44]。而后許多研究[43,52,53]通過(guò)體外或體內(nèi)研究證實(shí)了序貫治療的有效性。D1228H/N、Y1230C/H/S為常見(jiàn)Ib類MET-TKIs的特征性耐藥突變，可嘗試II類MET-TKIs治療。G1163R為Ia類克唑替尼的特征性耐藥突變，對(duì)Ib類（卡馬替尼、賽沃替尼）和II類（美樂(lè)替尼）MET-TKIs為敏感突變[43]。對(duì)于II類MET-TKIs的耐藥突變L1195F/V與F1200I/L，換用I類MET-TKIs可抑制腫瘤生長(zhǎng)[43,52]。在一項(xiàng)II期臨床研究[54]中，部分克唑替尼治療后的METex14陽(yáng)性NSCLC患者換用卡馬替尼治療后有一定臨床獲益，ORR為13%（2/15），疾病控制率（disease control rate,DCR）為80%（12/15）。Bahcall等[50]報(bào)道了1例METD1228V導(dǎo)致的克唑替尼耐藥，在應(yīng)用卡博替尼后再次獲得緩解。Klempner等[55]報(bào)道了攜帶METex14的NSCLC患者應(yīng)用克唑替尼進(jìn)展后換用卡博替尼后繼續(xù)獲益。

對(duì)于Y1248H、D1246N、H1094Y突變，也有體內(nèi)外研究證實(shí)序貫治療的有效性。Y1248H、D1246N分別出現(xiàn)在I類克唑替尼、卡馬替尼治療后，體外實(shí)驗(yàn)[45]證實(shí)其對(duì)II類TKIs敏感。1例具有METex14合并METC526F突變的NSCLC患者應(yīng)用克唑替尼進(jìn)展后D1246N突變，更換為卡博替尼后再次達(dá)到部分緩解[56]。H1094Y產(chǎn)生于II類MET-TKIs格來(lái)替尼治療后，并經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)Ib類賽沃替尼敏感[26]。

尚有部分MET依賴型耐藥不能通過(guò)序貫治療克服。如D1228A/Y在體外研究[43]中證實(shí)對(duì)I/II類MET-TKIs均耐藥。耐藥共突變，如D1228H/N、Y1230H/S與L1195V和G1163R共突變?cè)?例克唑替尼耐藥患者的血漿樣本中檢測(cè)到[26]，對(duì)治療選擇提出新挑戰(zhàn)。對(duì)于MET擴(kuò)增導(dǎo)致METTKIs耐藥的患者，序貫MET-TKIs治療無(wú)效[26]。對(duì)于上述耐藥機(jī)制，也可嘗試MET單抗或EGFR/c-MET雙特異性抗體。在I期CHRYSTALIS研究[57]中，19例經(jīng)MET-TKIs治療后的NSCLC患者應(yīng)用埃萬(wàn)妥單抗（Amivantamab）治療，ORR為21%（4/19），臨床獲益率為57.9%（11/19）。MET單抗Sym-015用于既往應(yīng)用過(guò)MET-TKIs的NSCLC患者DCR為60%，mPFS為5.4個(gè)月[58]。

非MET依賴型耐藥機(jī)制可通過(guò)MET-TKIs與靶向其他靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合應(yīng)用來(lái)克服。對(duì)于下游RAS/MAPK通路激活，體外實(shí)驗(yàn)[59]已經(jīng)證實(shí)，MET-TKIs聯(lián)合MEK抑制劑能夠抑制攜帶METex14-KRASG12D共突變細(xì)胞的生長(zhǎng)。對(duì)于下游PI3K/AKT通路的激活，臨床前研究[42]已證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用MET-TKIs與PI3K抑制劑的有效性。旁路途徑激活，如EGFR擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增、BRAF擴(kuò)增，同樣可通過(guò)靶向聯(lián)合治療克服。對(duì)于EGFR擴(kuò)增導(dǎo)致的MET-TKIs耐藥，EGFR/c-MET雙特異性抗體埃萬(wàn)妥單抗具有一定療效[60-62]。針對(duì)HER2擴(kuò)增或BRAF擴(kuò)增，聯(lián)合應(yīng)用MET-TKIs與相應(yīng)靶向藥物理論上能夠產(chǎn)生療效。

MET抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate, ADC）類藥物已進(jìn)入臨床研究階段，Teliso-V已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）突破性認(rèn)定，用于含鉑治療后進(jìn)展的晚期MET陽(yáng)性、EGFR野生型NSCLC患者[63]。Ib期研究入組了20例經(jīng)MET-TKIs治療進(jìn)展的患者，療效尚在觀察中。

4.2 局部或其他全身治療策略 在臨床應(yīng)用中，部分靶向治療患者的進(jìn)展表現(xiàn)為寡進(jìn)展?？蓢L試在繼續(xù)接受METTKIs治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療[64]。寡進(jìn)展通常被定義為出現(xiàn)在一處或有限數(shù)量器官的小病灶轉(zhuǎn)移，且患者整體病情控制穩(wěn)定，反映腫瘤存在異質(zhì)性[65]。已有臨床研究[66,67]證實(shí)立體定向放療用于寡進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的NSCLC患者可改善其PFS。對(duì)于孤立的腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移或進(jìn)展，繼續(xù)MET-TKIs治療基礎(chǔ)上聯(lián)合立體定向放療或手術(shù)治療也能夠使患者獲益。對(duì)于腦多個(gè)病灶轉(zhuǎn)移或進(jìn)展，可考慮全顱放療，也可選擇更高血腦屏障透過(guò)率的藥物[68]。

25%-47%的患者無(wú)法經(jīng)二次活檢及NGS明確耐藥機(jī)制，或雖可明確耐藥機(jī)制但無(wú)對(duì)應(yīng)靶向治療方案。對(duì)于這部分患者，如出現(xiàn)明顯癥狀、廣泛的疾病進(jìn)展，應(yīng)進(jìn)行含鉑雙藥化療、免疫治療、抗血管治療或聯(lián)合治療。MET變異發(fā)生率較低，相關(guān)報(bào)道較少。在EGFR-TKIs治療后進(jìn)展的患者中，細(xì)胞毒藥物因殺傷腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制與TKIs治療不同，能在TKIs耐藥后發(fā)揮抗腫瘤作用[69]。相較于驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC患者，攜帶METex14的NSCLC患者通常具有更高水平的程序性死亡配體1（programmed death ligand 1, PD-L1）表達(dá)。METex14患者中PD-L1高表達(dá)的比例為84%，而野生型患者PD-L1高表達(dá)比例為59%[11]。但對(duì)于MET-TKIs耐藥NSCLC患者而言，單純應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）療效有限，可考慮免疫聯(lián)合化療及抗血管治療[70]。對(duì)于ICIs與MET-TKIs聯(lián)合治療的安全性及有效性仍需要進(jìn)一步探討[33]。圖2展示了MET-TKIs耐藥后的治療選擇。

圖2 MET-TKIs耐藥后治療決策的流程圖Fig 2 Flow diagram for treatment strategy after MET-TKIs resistance. NGS: next-generation sequencing; chemo: chemotherapy; immuno:immunotherapy.

5 總結(jié)與展望

MET突變是具有靶向治療價(jià)值的致癌驅(qū)動(dòng)基因，隨著近年來(lái)的臨床前和臨床研究已經(jīng)證實(shí)了HGF-MET通路在多種惡性腫瘤，特別是NSCLC中的重要性及治療潛力。但MET-TKIs靶向治療后發(fā)生獲得性耐藥是不可避免的。近年來(lái)分子診斷技術(shù)不斷發(fā)展，MET-TKIs治療失敗后可能的耐藥分子機(jī)制已進(jìn)行了初步的探索，如MET點(diǎn)突變、METamp、旁路途徑激活等導(dǎo)致耐藥，仍有部分患者無(wú)法通過(guò)分子診斷明確耐藥機(jī)制。對(duì)于MET-TKIs耐藥后的治療策略，需要對(duì)患者的體能狀態(tài)（performance status, PS）評(píng)分、進(jìn)展?fàn)顟B(tài)、耐藥機(jī)制、既往治療經(jīng)過(guò)及安全性等方面進(jìn)行綜合考量。目前可選擇的治療策略包括更換METTKIs類型、靶向聯(lián)合治療、局部治療、化學(xué)治療或±ICIs、±抗血管等治療模式。尋求臨床研究對(duì)MET-TKIs耐藥的患者也是一個(gè)很好的選擇。新一代的MET-TKIs研發(fā)同樣重要，通過(guò)分子診斷明確耐藥機(jī)制并對(duì)TKIs類藥物進(jìn)行更新，改善患者臨床獲益。同時(shí)也期待MET-ADC、雙特異性抗體等其他治療藥物有新的臨床研究數(shù)據(jù)報(bào)道。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.