免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)輸尿管膀胱炎：病例報(bào)道1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李師師 鄭可 徐燕 王孟昭

肺癌在全世界男性癌癥死因中居首位，在女性癌癥死因中居第2位，2018年全世界約有210萬例新發(fā)肺癌，約180萬例死亡[1]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）的應(yīng)用，給肺癌患者帶來顯著生存獲益[2]。隨著ICIs在晚期肺癌患者中的廣泛應(yīng)用，ICIs所導(dǎo)致的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events, irAEs）也越來越受到重視。由于ICIs通過增強(qiáng)免疫抗腫瘤作用來消除腫瘤細(xì)胞，它們也可能導(dǎo)致免疫過度激活，從而攻擊正常組織，導(dǎo)致irAEs[3]。在中國，患者因程序性死亡受體1/程序性死亡受體配體-1（programmed cell death 1/programmed cell death ligand 1, PD-1/PD-L1）單抗治療肺癌所導(dǎo)致的irAEs以內(nèi)分泌系統(tǒng)、肺和皮膚中觀察到的器官特異性irAEs發(fā)生率高，分別為8.3%、6.7%和6.0%[4]。另有罕見的irAEs，如神經(jīng)系統(tǒng)或關(guān)節(jié)損害，發(fā)生率小于1%[4]。免疫相關(guān)性泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)常見報(bào)道的為腎臟損害，發(fā)病率約為1%，而輸尿管炎、膀胱炎很少報(bào)道，累及整個(gè)泌尿系統(tǒng)的病例則更少[4]。本文報(bào)道1例帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療后出現(xiàn)膀胱炎、輸尿管炎和急性腎損傷的病例。

1 病例資料

患者男，57歲，因胸部隱痛3月就診，胸部增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）示左肺上葉、下葉不規(guī)則團(tuán)片影，縱隔4R/L、6、7區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)，左肺中-大量胸腔積液。胸腔鏡胸膜活檢支持肺腺癌，免疫組化：D2-40（podoplanin）（-），黑皮質(zhì)素（melanocortin, MC）（-），癌癥危險(xiǎn)基因（cancer risk, CR）（±），天冬氨酸蛋白酶（novel aspartic proteinase A, Napsin A）（+），Wilms腫瘤1（Wilm tumor gene 1, WT1）（-），細(xì)胞角蛋白5/6（cytokeratin 5/6, CK5/6）（-），增殖細(xì)胞相關(guān)抗原（nuclear associated antigen 67, Ki-67）（20%+），波形蛋白（Vimentin）（-），細(xì)胞角蛋白單克隆抗體1/3（cytokeratin monoclonal antibodies 1/3, AE1/AE3）（3+），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor-1, TTF-1）（+）。由于腫瘤組織樣本不足，故行外周血循環(huán)腫瘤DNA基因檢測（第二代測序技術(shù)）未發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變?；颊咴\斷為肺腺癌，分期T4N3M1a，IVA期?；颊呒韧w健，否認(rèn)腎炎、膀胱炎、前列腺增生、自身免疫性疾病病史；有大量吸煙史；其母親有直腸癌病史?；€血肌酐為47 μmol/L。2021年6月3日起，患者開始接受帕博利珠單抗200 mg d1聯(lián)合培美曲塞950 mg d1聯(lián)合卡鉑600 mg d1治療，每21天一次，共4個(gè)周期。療效評(píng)估病灶穩(wěn)定。2021年9月3日起，患者帕博利珠單抗200 mg d1聯(lián)合培美曲塞950 mg d1維持治療，每21天一次，共10個(gè)周期，治療過程中無明顯不良反應(yīng)。定期療效評(píng)估疾病穩(wěn)定。患者于2022年4月出現(xiàn)尿頻、尿急，無畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱。流式尿沉渣分析顯示白細(xì)胞（white blood cell, WBC）為208.9/μL（0-8.6）/μL，紅細(xì)胞（red blood cell, RBC）為2.0/μL（0-8.4）/μL，尿培養(yǎng)陰性，血肌酐為62 μmol/L，泌尿系超聲未見明顯異常。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予頭孢地尼抗感染，約10 d后癥狀緩解，繼續(xù)第15-16個(gè)周期培美曲塞聯(lián)合帕博利珠單抗治療。療效評(píng)價(jià)病灶穩(wěn)定。在此期間均在用藥后5-7 d出現(xiàn)尿頻、尿急、下腹緊縮樣痛、右側(cè)腰痛伴排尿中存在絮狀、膜狀物，排尿時(shí)加重、尿后疼痛有緩解，無發(fā)熱，無尿量減少，無惡心、嘔吐等不適，抗感染療效欠佳，但在10-15 d后泌尿系統(tǒng)癥狀可消退。2022年6月行第17個(gè)周期帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞治療，出現(xiàn)血尿、恥骨上疼痛。再次尿培養(yǎng)陰性。CT尿路造影（CT urography, CTU）提示：雙側(cè)腎盂腎盞及輸尿管管壁增厚、毛糙，可見強(qiáng)化，雙側(cè)輸尿管周圍多發(fā)索條影；與基線（圖1）對比，膀胱壁增厚、毛糙，可見輕中度強(qiáng)化（圖2）。膀胱鏡檢查未見明顯異常。考慮不除外ICIs相關(guān)不良反應(yīng)可能。此后患者暫停抗腫瘤治療，休療期間尿路刺激癥狀未再發(fā)作。2022年9月26日復(fù)查胸部CT胸水增多，考慮為肺癌進(jìn)展，2022年10月11日重啟培美曲塞聯(lián)合帕博利珠單抗治療，2022年10月19日再次出現(xiàn)尿頻、尿急、小腹部脹痛，無惡心、嘔吐、少尿等不適，尿培養(yǎng)陰性，流式尿沉渣分析顯示RBC為57.5/μL、變形RBC比例為0，WBC為704.8/μL，血肌酐為100 μmol/L，泌尿系超聲仍正常。結(jié)合影像學(xué)檢查、膀胱鏡檢查結(jié)果，尿培養(yǎng)多次無菌生長，考慮帕博利珠單抗相關(guān)泌尿系不良反應(yīng)：輸尿管膀胱炎［常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）2級(jí)］、急性腎損傷（CTCAE 2級(jí)）。因患者臨床癥狀明顯，給予中等劑量激素治療，2022年10月19日開始潑尼松30 mg，每日一次，口服治療，次日癥狀明顯減輕。予潑尼松30 mg，每日一次，維持2周后規(guī)律減量，每周減量5 mg至減停。2023年1月4日復(fù)查尿常規(guī)顯示W(wǎng)BC為7.1/μL，RBC為392.9/μL，血肌酐為76 μmol/L，未再出現(xiàn)尿路刺激癥狀，腹部CT示腎盂、輸尿管、膀胱壁增厚較前好轉(zhuǎn)（圖3）。2023年3月隨訪患者無尿路刺激癥狀、無腹痛，每日尿量1500-2000 mL，無胸悶、胸痛、氣促、咳嗽等不適。本研究通過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查（No.K2135），并獲得患者知情同意。

圖1 2021年9月2日腹盆CT平掃未見明顯泌尿系病變的腎盂腎盞（A）、輸尿管（B）、膀胱（C）基線情況。Fig 1 Baseline situation of pelvis calyces (A), ureter (B) and bladder (C) with no significant urinary system lesions found in plain CT scan of abdomen and pelvis on September 2, 2021. CT: computed tomography.

圖3 2022年12月5日腹盆增強(qiáng)CT示激素治療后雙側(cè)腎盂管壁（A）、輸尿管管壁（B）、膀胱壁（C）增厚較前好轉(zhuǎn)。Fig 3 Enhanced abdominal and pelvic CT on December 5, 2022 showed that the thickness of the renal pelvis wall (A), ureteral (B) and bladder wall (C)were improved after hormone therapy.

2 討論

本例病例中使用帕博利珠單抗聯(lián)合化療過程中出現(xiàn)尿路刺激癥狀，癥狀與用藥明顯相關(guān)，停藥期間無發(fā)作，再次使用帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞治療，尿路刺激癥狀再次發(fā)生，反復(fù)尿培養(yǎng)未見細(xì)菌生長，膀胱鏡檢查排除出血、腫瘤、結(jié)石等，CTU可見明顯腎盂腎盞管壁、輸尿管管壁、膀胱壁均出現(xiàn)增厚、毛躁、強(qiáng)化，反復(fù)抗感染療效欠佳，激素治療后明顯緩解。結(jié)合影像學(xué)考慮輸尿管膀胱炎，因患者臨床癥狀明顯，評(píng)估為CTCAE 2級(jí)。此外，患者血肌酐較前升高超過2倍，CTCAE 2級(jí)，考慮存在急性腎損傷，無腎前性因素，無排尿困難等尿路梗阻表現(xiàn)，超聲無腎盂顯著擴(kuò)張，排除腎后性因素，故腎性可能大，尿常規(guī)提示尿WBC升高，RBC增高不明顯，無明顯蛋白尿，結(jié)合ICIs腎臟受累的特點(diǎn)，考慮間質(zhì)性腎炎可能性大。治療反應(yīng)支持診斷。本病例可見膀胱輸尿管炎的尿路上皮炎癥表現(xiàn)以及急性腎損傷，考慮為累及泌尿系統(tǒng)的irAEs。

目前文獻(xiàn)[5]報(bào)道的泌尿系統(tǒng)irAEs常見的為腎臟irAEs，包括急性間質(zhì)性腎炎、急性腎小管壞死和較少見的腎小球疾病，較少有膀胱炎、輸尿管炎等尿路上皮炎癥報(bào)道。針對尿路上皮的炎癥反應(yīng)，我們認(rèn)為輸尿管炎、膀胱炎為尿路上皮相關(guān)不良反應(yīng)，可定義為ICIs相關(guān)輸尿管膀胱炎，為ICIs相關(guān)尿路上皮炎。通過檢索（檢索關(guān)鍵詞：免疫檢查點(diǎn)抑制劑和輸尿管炎、膀胱炎或尿道炎）截至2023年7月3日的PubMed、SpringerLinK、萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)、維普記錄文獻(xiàn)復(fù)習(xí)見表1[6-17]。免疫抑制劑相關(guān)尿路上皮炎發(fā)生的年齡階段為47歲-78歲不等，肺癌患者有10例，肝內(nèi)膽管癌1例，乳腺癌1例，黑色素瘤1例，食管癌1例，胃癌2例，輸尿管炎5例，膀胱炎16例，可能對于輸尿管炎重視度不足、評(píng)價(jià)方式有限，導(dǎo)致報(bào)道極少。納武利尤單抗相關(guān)9例、帕博利珠單抗相關(guān)3例、阿替利珠單抗1例、信迪利單抗2例、伊匹木單抗1例、替雷麗珠單抗1例。發(fā)生在使用免疫抑制劑第2-77個(gè)周期，患者主要臨床表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛、血尿，14例尿培養(yǎng)陰性，2例可見細(xì)菌，尿常規(guī)均有白細(xì)胞增多，提示無菌性膀胱炎。大部分膀胱鏡可見膀胱黏膜發(fā)紅。膀胱病理主要為T淋巴細(xì)胞浸潤為主，1例可見中性粒細(xì)胞浸潤。14例經(jīng)激素治療迅速緩解，2例停藥后自行緩解。由此可見在這些發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的病例中，患者均在使用ICIs后發(fā)生尿頻、尿急、尿痛、血尿等相關(guān)泌尿系癥狀。尿常規(guī)均有白細(xì)胞增多，但尿培養(yǎng)為陰性，膀胱活檢病理均未見腫瘤細(xì)胞，大部分以T淋巴細(xì)胞浸潤為主，經(jīng)激素治療或停藥治療后泌尿系統(tǒng)癥狀均明顯好轉(zhuǎn)。目前發(fā)生的機(jī)制不明確，推測可能的機(jī)制為T細(xì)胞參與膀胱炎有關(guān)，T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子作用于尿路上皮，導(dǎo)致尿路上皮炎。目前可預(yù)測irAEs風(fēng)險(xiǎn)且有助于早期識(shí)別這些并發(fā)癥的最佳生物標(biāo)志物仍有待確定，影像學(xué)評(píng)估可以作為參考依據(jù)。

表1 文獻(xiàn)報(bào)道免疫相關(guān)性尿路上皮炎患者資料Tab 1 Data of patients with immune-associated urodermatitis reported in the literature

結(jié)合該病例和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，提示使用ICIs的患者如出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛尿路刺激癥狀，反復(fù)抗感染治療無效，需要考慮ICIs相關(guān)尿路上皮炎不良反應(yīng)的可能性，通過影像學(xué)檢查及內(nèi)鏡檢查定位于輸尿管及膀胱。此類患者需要密切關(guān)注泌尿系統(tǒng)癥狀及尿量變化，及時(shí)檢查尿常規(guī)和尿培養(yǎng)，完善血液學(xué)檢查，行影像學(xué)評(píng)估，必要時(shí)行膀胱鏡檢查。在排除泌尿系感染、腫瘤等可能后，可考慮ICIs相關(guān)尿路上皮炎，此類患者可同時(shí)合并腎臟irAEs。因此類患者臨床表現(xiàn)和相關(guān)檢查特異性差，以排除性診斷為主。如考慮泌尿系統(tǒng)irAEs，可停藥觀察病情變化，必要時(shí)可給予糖皮質(zhì)激素治療。

3 總結(jié)

對于使用ICIs的患者，出現(xiàn)尿頻、尿急、血尿、腹痛癥狀時(shí)，需要完善腎功能、尿液檢查，并及時(shí)完善影像學(xué)評(píng)估，除外泌尿系感染后應(yīng)考慮ICIs相關(guān)尿路上皮炎（輸尿管炎、膀胱炎等），并需要依據(jù)影像學(xué)進(jìn)行進(jìn)一步的解剖定位，此類患者也可同時(shí)合并腎臟損害，如癥狀反復(fù)或持續(xù)，必要時(shí)給予激素治療。

Conflicts of interest

The authors have no conflicts of interest to declare.