意識(shí)障礙診斷評(píng)估及無(wú)創(chuàng)精準(zhǔn)治療*

尹 寧 王海力 徐桂芝

（1）河北工業(yè)大學(xué)省部共建電工裝備可靠性與智能化國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300130；2）河北工業(yè)大學(xué)天津市生物電工與智能健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300130；3）河北工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與健康工程學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程專(zhuān)業(yè)，天津 300130）

近年來(lái)隨著急診及重癥技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多重型顱腦損傷患者的生命得以挽救，但仍有很多會(huì)演變成意識(shí)障礙（disorders of consciousness，DoC）。美國(guó)約有30 萬(wàn)成年和12 萬(wàn)兒童DoC 患者。中國(guó)保守估計(jì)每年新增DoC 患者約7～15 萬(wàn)例，其總治療費(fèi)至少需300～500 億元/年，給社會(huì)、經(jīng)濟(jì)和民生帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)［1］。DoC 患者診斷和治療研究是創(chuàng)新2030 重大科技項(xiàng)目“腦科學(xué)與類(lèi)腦研究”的重要組成部分［2］。如何準(zhǔn)確評(píng)估DoC 患者意識(shí)水平并在此基礎(chǔ)上對(duì)患者進(jìn)行精準(zhǔn)治療，已經(jīng)成為目前醫(yī)療界面臨的一大難題。

DoC主要表現(xiàn)為人對(duì)周?chē)h(huán)境以及自身狀態(tài)的識(shí)別和覺(jué)察能力出現(xiàn)障礙，目前臨床上將DoC 主要分為植物人狀態(tài)（vegetative state，VS）/無(wú)反應(yīng)的覺(jué)醒綜合征（unresponsive wakefulness syndrome，UWS）和最低意識(shí)狀態(tài)（minimally conscious state，MCS）兩大類(lèi)。MCS 患者對(duì)外界刺激能夠表現(xiàn)出意識(shí)和行為的微弱跡象，而VS/UWS患者則沒(méi)有可觀察到的意識(shí)和行為反應(yīng)［3］。

DoC的診斷評(píng)估是精準(zhǔn)治療的前提和關(guān)鍵，可分為行為學(xué)評(píng)估、影像學(xué)評(píng)估和電生理評(píng)估。由于適應(yīng)場(chǎng)合和疾病階段的不同，行為學(xué)評(píng)估量表被不斷地豐富和完善。例如，DoC急性期多采用格拉斯哥昏迷恢復(fù)量表（glasgow coma scale，GCS）和全面無(wú)反應(yīng)（full outline of unresponsiveness，F(xiàn)OUR）量表［4］，而恢復(fù)期多采用昏迷恢復(fù)量表修訂版（coma recover scale-revised，CRS-R）［5］。單一的行為學(xué)評(píng)估存在較高的誤診率，通常與高精度影像學(xué)或電生理評(píng)估相結(jié)合，如功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、功能近紅外光譜（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（positron emission computed tomography，PET）和腦電圖（electroencephalography，EEG）等，進(jìn)一步觀察大腦受損情況從而對(duì)患者意識(shí)水平進(jìn)行診斷。DoC的精準(zhǔn)治療對(duì)患者預(yù)后具有積極作用。目前常規(guī)的非侵入性康復(fù)治療方式包括高壓氧、神經(jīng)調(diào)控以及針灸等，其中神經(jīng)調(diào)控技術(shù)以其種類(lèi)豐富、重復(fù)性強(qiáng)、毒副作用小、操作方便、易于量化、適用范圍廣等優(yōu)勢(shì)被廣泛應(yīng)用于DoC 患者的精準(zhǔn)治療中。

綜上所述，本文主要針對(duì)近年來(lái)DoC 的診斷評(píng)估和無(wú)創(chuàng)精準(zhǔn)治療兩大方面的研究現(xiàn)狀進(jìn)行梳理總結(jié)，分析目前DoC 存在的問(wèn)題并指出未來(lái)的發(fā)展方向，以期為相關(guān)領(lǐng)域的研究人員提供一定的指導(dǎo)和啟示。

1 意識(shí)障礙（DoC）的診斷評(píng)估

1.1 DoC的行為學(xué)診斷評(píng)估

臨床行為學(xué)評(píng)估在很大程度上降低了依靠臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行意識(shí)評(píng)估的誤診率，具有簡(jiǎn)便快捷、重復(fù)性強(qiáng)、即時(shí)評(píng)估等優(yōu)勢(shì)，成為初步評(píng)估DoC 患者意識(shí)水平的首選方法。DoC常用行為學(xué)評(píng)估量表及其適用范圍見(jiàn)表1。GCS最早應(yīng)用于DoC意識(shí)水平評(píng)估，由格拉斯哥大學(xué)神經(jīng)外科專(zhuān)家于1974 年提出，并被國(guó)際社會(huì)廣泛應(yīng)用［6-7］。但由于急救中心和重癥監(jiān)護(hù)的患者通常需要機(jī)械通氣使得GCS 中的語(yǔ)言功能無(wú)法測(cè)試。FOUR量表的提出彌補(bǔ)了以上不足，不僅可以監(jiān)測(cè)視覺(jué)追蹤，檢測(cè)閉鎖綜合征患者遵從指令的眼球運(yùn)動(dòng)，而且在區(qū)分更低意識(shí)水平時(shí)比GCS 具有更強(qiáng)的鑒別能力［4］。意識(shí)障礙量表（disorders of consciousness scale，DOCS）可以彌補(bǔ)GCS 在檢測(cè)神經(jīng)行為方面的局限性，靈敏度較高［8］。為進(jìn)一步擴(kuò)展適用范圍，Giacino 等［9-10］先后提出了昏迷恢復(fù)量表（coma recover scale，CRS）和CRS-R。CRS-R 包含聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、言語(yǔ)、交流和覺(jué)醒水平6個(gè)分量表，該量表被納入歐洲神經(jīng)病學(xué)會(huì)意識(shí)障礙診斷參考標(biāo)準(zhǔn)［11］，廣泛應(yīng)用于DoC患者的各個(gè)階段，尤其適用于鑒別VS/UWS 與MCS 患者。經(jīng)大量臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證，重復(fù)CRS-R評(píng)分誤診率最低，可靠性最高，強(qiáng)調(diào)了重復(fù)評(píng)估在臨床診斷中的重要性［12］。Shiel 等［13］在先前研究基礎(chǔ)上，通過(guò)觀察97 例嚴(yán)重腦外傷病人從昏迷到意識(shí)恢復(fù)過(guò)程中的行為變化，提出了韋塞克斯頭部損傷模型（Wessex head injury matrix，WHIM），該量表對(duì)脫離VS/UWS 的細(xì)微改變以及MCS 的變化十分敏感。此外還有感覺(jué)模式評(píng)估和康復(fù)技術(shù)（sensory modality assessment and rehabilitation technique，SMART）量表［14］，用于評(píng)估DoC 患者對(duì)多模式感覺(jué)刺激的反應(yīng)，部分刺激可用于患者康復(fù)訓(xùn)練。近期，比利時(shí)列日大學(xué)GIGA意識(shí)昏迷科學(xué)組在CRS-R的基礎(chǔ)上研發(fā)了意識(shí)障礙的簡(jiǎn)化評(píng)估（simplified evaluation of CONsciousness disorders，SECONDs）量表，旨在實(shí)現(xiàn)因時(shí)間限制無(wú)法進(jìn)行更全面評(píng)估的臨床環(huán)境中進(jìn)行快速精準(zhǔn)評(píng)估［5］?？傊?，行為學(xué)評(píng)估更容易在臨床和研究環(huán)境中實(shí)施，對(duì)于減少誤診，從而優(yōu)化患者的治療決策有積極的意義。

Table 1 Behavioral assessment scale and the scope of application表1 行為學(xué)評(píng)估量表及其適用范圍

1.2 DoC的影像學(xué)診斷評(píng)估

絕大多數(shù)DoC 患者運(yùn)動(dòng)能力受損，僅通過(guò)量表行為測(cè)評(píng)不能準(zhǔn)確地反映其意識(shí)水平，影像學(xué)檢測(cè)是目前除行為學(xué)評(píng)估外另一有力的評(píng)估手段。影像學(xué)可以測(cè)量大腦的血流動(dòng)力學(xué)活動(dòng)和代謝活動(dòng)等［15-16］。DoC研究中常用的影像學(xué)技術(shù)包括fMRI、fNIRS和PET等［17］。

fMRI 通過(guò)檢測(cè)相關(guān)的血流變化來(lái)反映大腦活動(dòng)。基于fMRI的DoC相關(guān)研究包括靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)兩大類(lèi)。靜息態(tài)主要探索默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）、聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、額頂網(wǎng)絡(luò)等網(wǎng)絡(luò)的連通性。任務(wù)態(tài)分為被動(dòng)刺激和主動(dòng)任務(wù)，被動(dòng)刺激主要涉及聽(tīng)覺(jué)刺激［18］、視覺(jué)刺激、體感刺激［19］和嗅覺(jué)刺激［20］等，主動(dòng)任務(wù)包括心算任務(wù)、運(yùn)動(dòng)想象任務(wù)和視覺(jué)追蹤任務(wù)等［21-22］（表2）。

由于靜息態(tài)不依賴于患者的積極參與，同時(shí)無(wú)需其具備感知外部刺激的能力，因此早期fMRI 相關(guān)的DoC 研究主要以靜息態(tài)為主。諸多研究證實(shí)DMN 的連通性與臨床嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)。DMN 在腦死亡和不可逆昏迷中缺失，在VS/UWS中可以部分保留，MCS 中比VS/UWS 連接復(fù)雜，但與健康組相比受損嚴(yán)重［23］。DoC患者的DMN與前腦中回路網(wǎng)絡(luò)之間的有效連接中斷，導(dǎo)致高階額頂區(qū)域的興奮性輸出嚴(yán)重降低［24］，此外DMN與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的負(fù)相關(guān)也是預(yù)測(cè)DoC 良好預(yù)后的特征之一［25］。額頂網(wǎng)絡(luò)與知覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)處理有關(guān)，是意識(shí)表達(dá)的關(guān)鍵，然而DoC 患者的遠(yuǎn)程額頂網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)斷開(kāi)狀態(tài)［24］。突顯網(wǎng)絡(luò)與沖突監(jiān)測(cè)、信息整合、反應(yīng)選擇和內(nèi)感受過(guò)程相關(guān)，CRS-R 評(píng)分與突顯網(wǎng)絡(luò)前扣帶皮層之間的正相關(guān)預(yù)示著較好的預(yù)后［26］。隨著研究的不斷深入，任務(wù)態(tài)fMRI開(kāi)始在DoC 研究中得到應(yīng)用。Owen 等［27］研究表明，當(dāng)醫(yī)生向DoC 患者傳達(dá)口頭命令時(shí)，患者雖然沒(méi)有表現(xiàn)出可觀察的行為變化，但其大腦相關(guān)區(qū)域被激活。該研究成為DoC 領(lǐng)域的里程碑，此后基于不同被動(dòng)刺激和主動(dòng)任務(wù)的事件相關(guān)fMRI 研究得到了越來(lái)越多的關(guān)注。在不同的被動(dòng)刺激任務(wù)下，MCS 患者普遍更接近正常受試者的高水平皮質(zhì)激活，而VS/UWS 患者則多處于低水平皮質(zhì)激活。此外，帶有情緒價(jià)值的正性或負(fù)性刺激，如病人自己的名字［28］、熟悉的圖片或音樂(lè)、氣味等［20］，與中性刺激相比能夠激活更多的腦區(qū)，增強(qiáng)腦區(qū)間皮質(zhì)連通性。主動(dòng)任務(wù)要求患者遵循命令并執(zhí)行任務(wù)，如“進(jìn)行數(shù)學(xué)運(yùn)算”、“想象打網(wǎng)球”和“想象在房間走動(dòng)”等。部分研究認(rèn)為主動(dòng)任務(wù)下接近大腦正?；顒?dòng)的趨勢(shì)可作為意識(shí)恢復(fù)的標(biāo)志，但是難以證明大腦在執(zhí)行命令時(shí)活動(dòng)的缺失是無(wú)意識(shí)的結(jié)果，主動(dòng)任務(wù)可能存在較高的假陰性。此外由于失語(yǔ)癥、聽(tīng)覺(jué)障礙等許多混雜因素，使得DoC 事件相關(guān)fMRI 研究往往具有較高的特異性，檢測(cè)意識(shí)的靈敏度較低。

fNIRS通過(guò)測(cè)量腦組織對(duì)近紅外光的吸收來(lái)無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)大腦活動(dòng)。fNIRS對(duì)運(yùn)動(dòng)偽影不敏感，可實(shí)現(xiàn)床旁連續(xù)和重復(fù)測(cè)量，并且能夠?qū)崟r(shí)反應(yīng)大腦血流動(dòng)力學(xué)特征［31］。靜息態(tài)fNIRS 相關(guān)的DoC 診斷評(píng)估主要探討不同腦功能區(qū)之間的功能連通性［32］，任務(wù)態(tài)主要側(cè)重于實(shí)驗(yàn)范式的優(yōu)化及創(chuàng)新，目前主要的實(shí)驗(yàn)范式包括運(yùn)動(dòng)想象任務(wù)、問(wèn)答任務(wù)和心算任務(wù)［33］等（表3）。

Table 3 Diagnostic and evaluation of disorders of consciousness related functional near-infrared spectroscopic表3 功能近紅外光譜相關(guān)意識(shí)障礙診斷評(píng)估

諸多早期研究表明，對(duì)運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)想象起反應(yīng)的fNIRS 典型特征變化是氧合血紅蛋白（oxyhemoglobin，HbO）濃度的增加以及脫氧血紅蛋白（deoxyhemoglobin，HbR）濃度的相對(duì)降低。當(dāng)DoC 患者想象自己在進(jìn)行打網(wǎng)球運(yùn)動(dòng)并在此期間回答相應(yīng)問(wèn)題時(shí)，對(duì)于基本事實(shí)為“是”的問(wèn)題，相比于基線HbO 濃度顯著增加，而對(duì)于基本事實(shí)為“否”的問(wèn)題，未發(fā)現(xiàn)顯著的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)［34-35］。但近期的研究報(bào)告了不同的fNIRS響應(yīng)模式，當(dāng)DoC 患者進(jìn)行擠壓球的實(shí)際運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)想象兩種任務(wù)時(shí)，運(yùn)動(dòng)想象任務(wù)中輔助運(yùn)動(dòng)皮層的HbO 水平增加，但初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層上的HbO 水平卻隨著任務(wù)的進(jìn)行而降低［36］。這一現(xiàn)象可能與任務(wù)間期的無(wú)意識(shí)運(yùn)動(dòng)想象有關(guān)，由于fNIRS的空間分辨率相對(duì)較差，可能會(huì)造成想象任務(wù)期間氧合減少的現(xiàn)象。有研究表明，心算任務(wù)在不同類(lèi)型的心理意象任務(wù)中產(chǎn)生最強(qiáng)烈的激活。在DoC 患者執(zhí)行基于聽(tīng)覺(jué)的連續(xù)減法任務(wù)時(shí)，其背側(cè)和腹側(cè)前額葉皮層明顯激活［33］。目前相關(guān)任務(wù)研究還存在諸多共性問(wèn)題。首先，與心理意象任務(wù)相關(guān)的信號(hào)變化幅度通常低于實(shí)際行為所引起的信號(hào)變化幅度，并且取決于任務(wù)的復(fù)雜性。其次，約10%～15%的DoC患者無(wú)法檢測(cè)到任務(wù)反應(yīng)，可能與成像方式的敏感性以及患者無(wú)法可靠地進(jìn)行心理意象任務(wù)有關(guān)。除任務(wù)誘發(fā)外，穴位刺激也可引起大腦血流動(dòng)力特征改善，其調(diào)節(jié)機(jī)制仍有待深入探究［37］。

PET 是最早研究DoC 的功能性神經(jīng)成像方法之一，它通過(guò)放射性標(biāo)記分子發(fā)射正電子來(lái)記錄大腦代謝過(guò)程。由于其價(jià)格昂貴，需注射放射性示蹤劑，不能進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)，因此在DoC 方面的研究相對(duì)較少。PET主要通過(guò)檢測(cè)葡萄糖代謝指數(shù)來(lái)反映激活和抑制腦區(qū)，研究顯示嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷患者的全腦葡萄糖代謝指數(shù)水平顯著降低25%～33%，且降低程度與意識(shí)水平呈負(fù)相關(guān)［38］。但有學(xué)者指出，大腦全局葡萄糖代謝并不是追蹤意識(shí)水平的敏感標(biāo)志，特定腦區(qū)或網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)與葡萄糖代謝指數(shù)的關(guān)系更能反映意識(shí)水平，對(duì)于意識(shí)的恢復(fù)具有重要意義［39］。靜息態(tài)PET 研究表明，DoC 患者的大規(guī)模額頂葉網(wǎng)絡(luò)的葡萄糖攝取減少，MCS 患者額頂葉網(wǎng)絡(luò)的代謝保留。VS/UWS患者額頂葉網(wǎng)絡(luò)受損嚴(yán)重，前額葉和運(yùn)動(dòng)皮層與后扣帶皮層間的葡萄糖代謝指數(shù)均降低，額頂網(wǎng)絡(luò)與丘腦之間的功能連接與VS/UWS 患者意識(shí)恢復(fù)密切相關(guān)［40-41］。體感刺激的PET研究表明，腕部正中神經(jīng)電刺激可激活MCS患者中腦、對(duì)側(cè)丘腦和初級(jí)感覺(jué)皮層，而VS/UWS患者的相關(guān)皮質(zhì)連接無(wú)明顯變化［42］。聽(tīng)覺(jué)刺激的PET研究表明，VS/UWS患者的腦葡萄糖代謝指數(shù)顯著低于MCS 患者，并且利用損傷較輕半球的代謝指數(shù)對(duì)意識(shí)狀態(tài)進(jìn)行分類(lèi)獲得了較高的準(zhǔn)確率。與PET 相關(guān)的DoC 研究中葡萄糖代謝指數(shù)有望成為臨床指標(biāo)診斷意識(shí)水平，并在一定程度上有助于降低誤診率。

1.3 DoC的電生理學(xué)診斷評(píng)估

EEG 是通過(guò)電極記錄的腦細(xì)胞群的自發(fā)性、節(jié)律性電活動(dòng)。EEG 相關(guān)DoC 診斷評(píng)估也分為兩大方面，即誘發(fā)腦電和自發(fā)腦電（表4）。最常見(jiàn)的誘發(fā)腦電成分有P300、N100、N400和失匹配負(fù)波（mismatch negative，MMN）等，是認(rèn)知加工的標(biāo)志［43-44］。誘發(fā)腦電常用實(shí)驗(yàn)范式通常為Oddball范式，通過(guò)正、中、負(fù)性字詞［45］，自己和他人的名字［46］，觸摸和疼痛刺激［47］等均可誘發(fā)出一定的腦電成分，以此判斷患者的意識(shí)狀態(tài)。諸多研究表明，P300 和MMN 在非創(chuàng)傷性病因?qū)е碌腄oC 診斷中提供了更有力的依據(jù)。與VS/UWS 患者相比，閉鎖綜合征和MCS 患者中更容易誘發(fā)出P300 和MMN，MCS 患者在主動(dòng)范式中比被動(dòng)范式的P300 和MMN 成分更明顯［44］。有學(xué)者認(rèn)為P300 和MMN 能夠區(qū)分健康受試者和DoC 患者，但不能區(qū)分VS/UWS 和MCS 患者［48］。N400 在語(yǔ)言處理方面表現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)，所有DoC 患者在回答不匹配的單詞或句子時(shí)，前額-中央?yún)^(qū)域的N400峰值均增高，VS/UWS 患者比MCS 患者的潛伏期更長(zhǎng)［44］。此外晚期正成分（late positive component，LPC）位于頂葉，在刺激后400～800 ms 出現(xiàn)，可在主動(dòng)范式下意識(shí)保存較完整的患者中誘發(fā)得到。除單一模式刺激外，多模態(tài)刺激相結(jié)合對(duì)DoC 患者的評(píng)估可能實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，具有潛在的重要意義［49］。自發(fā)腦電則多從分析手段入手，側(cè)重采用不同的分析方法，如功率譜、功能連接性、圖論、微狀態(tài)、非線性測(cè)量等研究DoC 患者的典型腦電特征［50］。研 究表明，δ、θ 和α 頻 帶是區(qū) 分VS/UWS 和MCS 患者最重要的頻帶［51］。與MCS 患者相比，VS/UWS 患者δ 頻帶的腦電功率增加，α 頻帶功率降低，θ頻帶功率尚無(wú)一致性結(jié)果［52］。α頻帶的網(wǎng)絡(luò)效率指標(biāo)與意識(shí)水平相關(guān)，在VS/UWS患者中發(fā)現(xiàn)了α頻帶下邊緣葉和顳頂枕區(qū)拓?fù)涔δ艿母淖儭＆念l帶腦電微狀態(tài)的平均持續(xù)時(shí)間和頻率與意識(shí)水平呈負(fù)相關(guān)［44］。多路復(fù)用網(wǎng)絡(luò)通過(guò)跨頻段的多層動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)顯示功能網(wǎng)絡(luò)的時(shí)空變異性，該方法研究結(jié)果顯示，額頂網(wǎng)絡(luò)可用于區(qū)分VS/UWS和MCS 患者［53］。目前研究顯示可有效區(qū)分VS/UWS和MCS患者的腦電特征還包括腦網(wǎng)絡(luò)的聚類(lèi)系數(shù)和特征路徑長(zhǎng)度、α頻帶腦電微狀態(tài)D的覆蓋率等［50］。此外，相干虛部和實(shí)部、相位滯后指數(shù)和不同波段的二次自耦合也與DoC 患者的CRS-R評(píng)分相關(guān)［54］。

Table 4 Diagnostic and evaluation of disorders of consciousness related electroencephalography表4 腦電相關(guān)意識(shí)障礙診斷評(píng)估

2 DoC的康復(fù)

2.1 DoC的經(jīng)顱直流電刺激精準(zhǔn)治療研究

經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一種非侵入性腦刺激技術(shù)，主要通過(guò)改變神經(jīng)元的跨膜電位來(lái)實(shí)現(xiàn)神經(jīng)興奮性的調(diào)控［55］。靶區(qū)的選擇是tDCS在DoC治療中作用機(jī)制的核心，常用靶區(qū)主要有左、右側(cè)背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），左、右側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層，小腦，楔前葉等（圖1）。部分學(xué)者認(rèn)為，選取DLPFC 作為刺激靶點(diǎn)是因?yàn)樗谡线\(yùn)動(dòng)控制和行為方面的作用，以及對(duì)決策的參與，另一部分學(xué)者認(rèn)為，DLPFC與DMN和額頂葉網(wǎng)絡(luò)之間的連接，分別與自我和外部意識(shí)相關(guān)聯(lián)［56-57］。利用tDCS刺激DoC患者左側(cè)DLPFC，患者額葉和頂葉α 和β頻帶的功率和連通性增加，臨床改善顯著，這一結(jié)果進(jìn)一步支持了遠(yuǎn)距離額頂葉連接在意識(shí)中的關(guān)鍵作用［58-59］。選擇運(yùn)動(dòng)皮層或小腦是因?yàn)槠渑c丘腦的緊密聯(lián)系，以及該區(qū)域在喚醒調(diào)節(jié)中的核心作用。對(duì)DoC 患者的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層進(jìn)行tDCS，發(fā)現(xiàn)將陽(yáng)極置于受損半球能夠增加其興奮性，進(jìn)而改善意識(shí)狀態(tài)［60］。對(duì)DoC 患者小腦進(jìn)行tDCS 可以通過(guò)局部皮質(zhì)區(qū)域調(diào)節(jié)遠(yuǎn)距丘腦皮質(zhì)，增加皮層興奮性［61］。而楔前葉的選擇與其將綜合信息轉(zhuǎn)化為行為能力的作用密切相關(guān)［62］。楔前葉的tDCS 提高了DoC 患者CRS-R 評(píng)分與MMN的潛伏期，患者意識(shí)狀態(tài)有所改善［63］。此外前額區(qū)等也被用于研究tDCS的治療效果［56］。除單腦區(qū)刺激外，近年來(lái)不斷衍生出多腦區(qū)聯(lián)合刺激以最大限度地提高療效并優(yōu)化治療策略。Zhang 等［56］首次提出了對(duì)長(zhǎng)期DoC患者的多靶點(diǎn)和多療程tDCS，依次按照前額葉皮層、左側(cè)額顳頂葉皮層（frontotemporo-parietal cortice，F(xiàn)TPC）、右側(cè)FTPC 和左側(cè)DLPFC 的順序進(jìn)行刺激，該治療方案顯著改善了受損半球初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層和額葉皮層與健側(cè)半球額頂葉皮層和顳頂葉皮層網(wǎng)絡(luò)之間的連接。此外中樞和外周刺激相結(jié)合也是新興的刺激模式。多腦區(qū)tDCS 的相關(guān)研究仍處于起步階段，有待學(xué)者進(jìn)一步探索最佳刺激部位，設(shè)計(jì)最佳治療方案。

Fig.1 Study on the precise treatment of disorders of consciousness with transcranial direct current stimulation圖1 意識(shí)障礙的經(jīng)顱直流電刺激精準(zhǔn)治療研究

2.2 DoC的經(jīng)顱磁刺激精準(zhǔn)治療研究

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）利用脈沖磁場(chǎng)作用于大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改變大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，使之產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)。重復(fù)性TMS（repetitive TMS，rTMS）對(duì)特定大腦區(qū)域進(jìn)行固定頻率重復(fù)的脈沖刺激，已被證明可以改變皮質(zhì)興奮性?；趓TMS調(diào)控的DoC精準(zhǔn)治療研究主要包括刺激頻率的調(diào)節(jié)和刺激靶區(qū)的選擇。刺激頻率選擇通常涉及3、5、10、20 Hz等，常用的刺激靶點(diǎn)與tDCS 類(lèi)似（圖2）。已有研究表明，低頻rTMS（≤1 Hz）降低了局部刺激區(qū)域和相關(guān)區(qū)域的皮質(zhì)興奮性，而高頻rTMS（≥5 Hz）能夠起到相反的效果［64］，因此高頻rTMS被廣泛應(yīng)用于臨床康復(fù)治療。慢波活動(dòng)的完整性可以反映上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)通過(guò)丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行調(diào)控的功能完整性。對(duì)MCS 患者進(jìn)行5 Hz rTMS 可誘發(fā)出慢波活動(dòng)，且慢波活動(dòng)與大腦神經(jīng)通路殘余連接模式呈正相關(guān)［65］。對(duì)DoC患者進(jìn)行10 Hz rTMS可顯著提高其CRS-R評(píng)分，部分患者產(chǎn)生了有益的行為改變，并且沒(méi)有觀察到副作用的發(fā)生［66］。20 Hz rTMS 的作用效果研究結(jié)果并不一致，部分研究認(rèn)為腦損傷后不久的MCS 患者可能會(huì)從中受益，意識(shí)評(píng)分明顯提高［67-68］，但另外一部分研究認(rèn)為其不良反應(yīng)發(fā)生率較高，如誘發(fā)癲癇等。由于不同腦區(qū)在意識(shí)形成過(guò)程中的作用不同，針對(duì)DoC患者的rTMS刺激靶區(qū)的選擇主要有左、右背外側(cè)前額葉皮層，左、右側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層，角回等。臨床應(yīng)結(jié)合患者的家族史、身體狀況等因素合理選擇rTMS治療方案。

Fig.2 Study on the precise treatment of disorders of consciousness with transcranial magnetic stimulation圖2 意識(shí)障礙的經(jīng)顱磁刺激精準(zhǔn)治療研究

2.3 DoC的其他精準(zhǔn)治療手段

隨著DoC 精準(zhǔn)治療的不斷發(fā)展，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注開(kāi)發(fā)新的治療方式以改善患者在急性和長(zhǎng)期狀態(tài)下的認(rèn)知和功能。目前新興的治療手段包括經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（transcutaneous auricular vagal nerve stimulation，taVNS）、經(jīng)顱交流電刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）、音樂(lè)療法、低強(qiáng)度經(jīng)顱聚焦超聲、近紅外激光刺激與聚焦沖擊波治療等（圖3）。迷走神經(jīng)負(fù)責(zé)分布在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的軀體和內(nèi)臟傳出與傳入，直接調(diào)節(jié)腦干的活動(dòng)，迷走神經(jīng)刺激會(huì)增加前腦、丘腦和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的新陳代謝。耳迷走神經(jīng)是迷走神經(jīng)在體表的唯一分支，因此無(wú)創(chuàng)taVNS 被用于DoC的促醒研究。Yu等［69］首次報(bào)道了DoC患者taVNS的研究，治療后在覺(jué)醒和意識(shí)中發(fā)揮重要作用的丘腦被激活，DMN 網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部功能連接增強(qiáng)。嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷患者進(jìn)行taVNS 三周后CRS-R 評(píng)分有所改善［70］。rTMS也被用于調(diào)節(jié)耳迷走神經(jīng)，20次治療后可顯著增加CRS-R 評(píng)分和腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位幅值［71］。tACS是一種通過(guò)向頭皮施加弱強(qiáng)度電流以調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性和自發(fā)性大腦活動(dòng)的電刺激技術(shù)，與tDCS相比，tACS體表感覺(jué)較弱，不良反應(yīng)較低。DoC患者的tACS特異性調(diào)節(jié)了所有MCS患者和部分VS/UWS 患者的大規(guī)模皮層有效連接性和興奮性［72］。神經(jīng)影像學(xué)研究表明，聽(tīng)音樂(lè)可以誘導(dǎo)大腦激活一個(gè)巨大的雙邊網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)與獎(jiǎng)賞系統(tǒng)、情緒、語(yǔ)義處理、運(yùn)動(dòng)功能和注意力相關(guān)，并影響情緒和喚醒［73-74］，因此音樂(lè)療法也成為DoC 的治療手段之一。古典、現(xiàn)代等諸多音樂(lè)類(lèi)型均可在一定程度上提高P300 和MMN 振幅［75］。低強(qiáng)度經(jīng)顱聚焦超聲可以調(diào)節(jié)周?chē)窠?jīng)、脊髓反射以及丘腦等的活動(dòng)，經(jīng)過(guò)低強(qiáng)度經(jīng)顱聚焦超聲治療的患者量表評(píng)分顯著提升，表現(xiàn)出伸手拿物體、發(fā)聲等新的行為［76］。此外，近紅外激光刺激與聚焦沖擊波治療［77］等新興精準(zhǔn)治療手段也在臨床療效上進(jìn)行了初步探索。但這些新興治療手段的敏感性、特異性和作用機(jī)制尚不清晰，毒副作用尚未闡明，諸多潛在問(wèn)題仍有待深入研究。

Fig.3 Other precision treatments of disorders of consciousness圖3 意識(shí)障礙的其他精準(zhǔn)治療手段

3 總結(jié)與展望

本文針對(duì)DoC 相關(guān)行為學(xué)、影像學(xué)和電生理診斷評(píng)估以及tDCS、TMS 和其他無(wú)創(chuàng)精準(zhǔn)治療手段進(jìn)行了梳理和總結(jié)?？梢钥闯?，各種神經(jīng)成像及調(diào)控技術(shù)的不斷發(fā)展為準(zhǔn)確評(píng)估DoC 患者的意識(shí)水平并在此基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療提供了可能，但諸多研究相對(duì)淺顯，DoC 相關(guān)研究在以下方面仍面臨著巨大挑戰(zhàn)。

首先，在意識(shí)水平的診斷評(píng)估方面。隨著影像學(xué)和電生理技術(shù)的發(fā)展，我們能夠更客觀地研究意識(shí)水平與臨床行為之間的聯(lián)系，明顯降低了臨床量表的誤診率。各種評(píng)估手段都有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，能夠在一定程度上發(fā)現(xiàn)患者的潛在意識(shí)，但也存在各自的局限性。因此，隨著單一模態(tài)診斷評(píng)估研究的不斷發(fā)展，逐漸衍生出了多模態(tài)評(píng)估，如EEGfMRI［78］、EEG-fNIRS［79］、EEG-PET［80］、fMRIPET［81］、EEG-fMRI-PET［82］等。多模態(tài)研究正處于快速上升階段，通過(guò)多種模式聯(lián)合實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，從而克服單一模態(tài)的不足，有望進(jìn)一步檢測(cè)DoC患者關(guān)于意識(shí)的更多潛在有用信息。

其次，在DoC 的精準(zhǔn)治療方面。目前治療手段呈現(xiàn)出多樣化趨勢(shì)，對(duì)刺激靶點(diǎn)和治療參數(shù)的研究也取得了一定進(jìn)展，但電磁刺激的有效深度和調(diào)控方向、不同靶點(diǎn)神經(jīng)調(diào)控作用機(jī)制等許多實(shí)質(zhì)問(wèn)題并未得到解決。單模單靶點(diǎn)調(diào)控對(duì)部分患者的特異性和敏感性相對(duì)較低，多模多靶點(diǎn)刺激能否提升治療效果及其調(diào)控機(jī)制有待深入探究。DoC患者個(gè)體差異較大，因此制定個(gè)性化精準(zhǔn)治療方案迫在眉睫。

此外，目前的研究多基于小樣本，難以達(dá)成共識(shí)，實(shí)驗(yàn)范式和分析方法有待優(yōu)化和創(chuàng)新，這就要求建立多中心、跨學(xué)科的合作模式，即臨床醫(yī)務(wù)人員、基礎(chǔ)研究人員和工科技術(shù)人員等共同合作，建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)庫(kù)從而對(duì)DoC的診斷治療達(dá)成共識(shí)。