非藥物干預(yù)治療物質(zhì)使用障礙

林姝均 俞昭穎 龔新雙 阮鈺爾 錢黎銀 司紫珍 劉 昱*

（1）寧波大學(xué)教師教育學(xué)院，寧波 315211；2）寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院，寧波 315211；3）寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，寧波 315211）

物質(zhì)使用障礙（substance use disorder，SUD），又被稱為藥物依賴或者藥物成癮，其行為特點包括強(qiáng)迫性覓藥/給藥行為、強(qiáng)烈的心理渴求和高復(fù)吸率等。引起SUD 的物質(zhì)包括但不局限于阿片類藥物（海洛因、芬太尼、嗎啡）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑（甲基苯丙胺、可卡因）、尼古丁和酒精等。根據(jù)聯(lián)合國發(fā)布的《2023年世界毒品問題報告》，在2021 年，全球有超過2.96 億人使用毒品，患有SUD 的人數(shù)增加到3 950 萬，比10 年前增加了45%。由于毒品市場的擴(kuò)大、治療服務(wù)及其他干預(yù)措施的不完善，截至2021 年，僅有1/5 的SUD 患者得到了有效治療［1］。因此，完善并普及SUD 的治療方法是非常重要的。

阿片類物質(zhì)和尼古丁使用障礙的治療藥物一般是使用與其作用機(jī)制相似的藥物進(jìn)行維持治療。對于可卡因、甲基苯丙胺等精神活性物質(zhì)，尚無有效的藥物治療。目前，SUD 的主要治療方式還是以心理治療和行為矯治為主。大量的研究證明，針刺、深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）、經(jīng)顱直流刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）和運動等非藥物干預(yù)手段在治療中樞系統(tǒng)疾病的有效性，例如抑郁癥、焦慮癥、阿爾茨海默病、帕金森病等。因此，越來越多的研究開始關(guān)注上述非藥物干預(yù)手段是否對SUD具有的潛在治療或輔助治療作用。

1 針 刺

針刺是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，運用捻轉(zhuǎn)與提插等針刺手法將毫針刺入人體的一些特定穴位進(jìn)行刺激并達(dá)到治療效果（圖1）。在SUD 治療中，常用于緩解身體疼痛、改善睡眠和情緒方面等問題。針刺已經(jīng)在治療尼古丁使用障礙上應(yīng)用了50 余年，針刺可以發(fā)揮麻醉劑一樣的作用，并且可以減輕患者戒斷藥物的反應(yīng)。目前的針刺治療已發(fā)展為手動針刺、穴位按摩、電針等多項創(chuàng)新性針刺治療方法，是SUD的潛在輔助治療方法。

Fig.1 Possible mechanisms of non-pharmaceutical intervention therapy for substance use disorders圖1 非藥物干預(yù)治療物質(zhì)使用障礙的可能機(jī)制

1.1 阿片類藥物

阿片類藥物使用障礙（opioid use disorder，OUD）模型動物在藥物暴露后給予不同穴位的針刺，通過觀察實驗動物行為改變，評價針刺對OUD 的潛在治療作用。針刺嗎啡自身給藥模型大鼠的神門（HT7）穴位，可以顯著減少大鼠嗎啡自身給藥的次數(shù)［2］。對嗎啡條件位置偏愛（conditioned place preference，CPP）模型大鼠的下丘腦外側(cè)（lateral hypothalamus，LH）進(jìn)行電針（electroacupuncture，EA）治療，可以有效降低模型大鼠的CPP 得分［3］。針刺不僅可以降低阿片類藥物產(chǎn)生的強(qiáng)化或獎賞效應(yīng)，同時可以緩解OUD伴隨的情緒變化。比如，針刺HT7 穴位可以顯著降低慢性嗎啡暴露大鼠出現(xiàn)的焦慮樣行為［4］。針刺在OUD 臨床治療應(yīng)用主要是運用針刺的鎮(zhèn)痛作用，減少阿片類藥物使用劑量和頻率，從而降低OUD 的發(fā)生率。比如，針刺合谷（LI4）和梁丘（ST36）穴位，顯著減少OUD 患者使用美沙酮維持治療的劑量［5］。針刺和非甾體抗炎藥聯(lián)合使用，可以減少患者阿片類藥物使用頻率和急診次數(shù)［6］。老年骨關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行全膝關(guān)節(jié)置換，術(shù)后72 h內(nèi)使用低水平的激光針刺（laser acupuncture，LA），顯著降低患者嗎啡的使用量［7］。

1.2 精神活性物質(zhì)

動物和臨床試驗都證明了針刺對于精神活性物質(zhì)使用障礙潛在的治療作用，但是結(jié)果的有效性仍然需要大規(guī)模臨床試驗驗證。對可卡因自身給藥（self-administration，SA）模型大鼠戒斷期內(nèi)進(jìn)行1 min HT7 穴位針刺，顯著降低可卡因或者壓力誘導(dǎo)的SA行為重建［8］。針刺可以通過激活中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）的γ 氨基丁酸（gamma amino butyric acid，GABA）神經(jīng)元來抑制伏隔核（nucleus accumbens，NAc）中可卡因誘導(dǎo)的多巴胺釋放增加，從而減少可卡因的獎賞效應(yīng)和最終的攝入量。HT7針刺同樣可以抑制甲基苯丙胺（methamphetamine，METH）SA 模型大鼠出現(xiàn)的行為敏化［9］。單側(cè)電針刺其他穴位，包括筑賓（KI9）和太沖（LR3）穴位，也可以顯著降低METH 誘導(dǎo)的行為敏化和CPP 得分［10］。合谷（LI4）針刺可以降低美沙酮維持的可卡因使用障礙患者的可卡因使用量［11］。但是一個大型臨床試驗卻給出了不同結(jié)論。對單純的可卡因使用障礙或者可卡因/海洛因共用使用障礙患者耳部四點針刺，并沒有比假耳部針刺組或者放松治療組在改變可卡因使用量有顯著差異［12］。

1.3 尼古丁

大部分針刺對于尼古丁使用障礙的研究是在臨床上完成的。少量動物實驗發(fā)現(xiàn)，針刺 HT7 穴位可以減輕焦慮行為誘導(dǎo)的尼古丁暴露大鼠的給藥行為重建［13］。對195 名戒煙人員的研究發(fā)現(xiàn)，耳穴位針刺組的戒斷率明顯高于尼古丁維持治療組和耳穴位按摩組［14］。針刺結(jié)合其他干預(yù)措施治療尼古丁使用障礙的效果更佳。比如，針刺結(jié)合耳穴位按摩比尼古丁替代療法安全性更高，副作用更少，同時具有良好的成本效益［15］。結(jié)合心理咨詢的針刺療法，有效地減少了尼古丁使用障礙患者的尼古丁使用量和依賴評分［16-17］。值得注意的是，針刺治療尼古丁使用障礙可能存在個體差異。個體尼古丁代謝物率越低，針刺效果越好。尼古丁代謝率高的吸煙者在針刺高頻干預(yù)中可能會獲得更好的戒斷效果［18］。

1.4 酒精

HT7 穴位針刺可以有效降低酒精SA 模型大鼠的酒精消耗量和伴隨出現(xiàn)的焦慮樣行為［19］。HT7穴位針刺結(jié)合低劑量的納曲松和針刺治療比單獨針刺治療，可以更有效地減少模型大鼠的酒精的攝入［20］。HT7 穴位可以有效緩解大鼠酒精中毒引起的空間記憶缺陷［21］。HT7 穴位的針刺可能通過激活下丘腦弓形核（arcuate nucleus of hypothalamus，ARC）對伏隔核的β內(nèi)啡肽輸入來減弱酒精使用障礙的其他行為變化，例如酒精戒斷后的震顫、焦慮樣行為等［19］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，HT7 穴位針刺干預(yù)治療可以減少患者對酒精的渴求程度，以及提高患者對飲酒的自我控制［22］。HT7 和經(jīng)渠（LU8）穴位的針刺治療效果比較發(fā)現(xiàn)，HT7穴位針刺后酒精使用障礙（alcohol use disorder，AUD）患者看到酒精的相關(guān)線索誘發(fā)的使用酒精渴求降低程度更大［22］。針刺其他穴位，包括筑賓（KI9）穴位，同樣可以減少酒精使用障礙患者酒精渴求［23］。

1.5 機(jī)制

針刺HT7 穴位主要治療失眠、記憶力減退、老年癡呆癥、精神分裂癥等疾病。多個研究一致性發(fā)現(xiàn)，HT7 穴位可以減少不同濫用物質(zhì)的復(fù)吸頻率，降低患者對藥物的渴求程度，可能是治療SUD 的關(guān)鍵穴位。針刺HT7 穴位可以調(diào)節(jié)中樞多巴胺系統(tǒng)和谷氨酸系統(tǒng)。比如，針刺HT7 穴位抑制NAc 腦區(qū)內(nèi)多巴胺的釋放，可能與mGluR2/3 的激活［9］、中央杏仁核（central amygdala，CeA）神經(jīng)元的激活［24］有關(guān)。針刺HT7穴位可以增強(qiáng)VTA腦區(qū)的GABA 能神經(jīng)元抑制作用［2］，可能與外側(cè)韁核（lateral habenular nucleus，LHb）的谷氨酸能投射激活［25］有關(guān)。針刺HT7穴位可以減少SUD引起的焦慮、抑郁等情緒樣行為，可能與杏仁核腦區(qū)的成熟型腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（mature brain derived nutritional factors，mBDNF）和磷酸化原肌球蛋白受體激酶B（phosphorylated myosin receptor kinase B，pTrkB）的表達(dá)增加、室旁核（paraventricular nucleus，PVN）促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）的表達(dá)減少有關(guān)［26-27］。針刺HT7 穴位可以改善由藥物使用引起的認(rèn)知功能損傷，可能與乙酰膽堿酯酶的活性和丙二醛的水平降低，腦海馬區(qū)過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性增加［21］，從而最終降低神經(jīng)毒性。

針刺其他穴位也可能起到相似的作用。例如，筑賓（KI9）和太沖（LR3）穴位可以降低METH給藥后NAc 腦區(qū)中多巴胺和酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）水平，增加單胺氧化酶A（monoamine oxidase A，MAO-A）的 水平［10］。電針刺合谷（LI4）和曲池（LI11）穴位可以有效阻止線索誘導(dǎo)的可卡因CPP 重建，可能與伏隔核的轉(zhuǎn)錄因子delta-FosB 和GluR2 表達(dá)及樹突狀突觸密度有關(guān)［28］。電針足三里（ST36）和三陰交（SP6）穴位可以有效抑制嗎啡誘導(dǎo)的渴求行為，這可能與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）中谷氨酸能神經(jīng)元的抑制作用有關(guān)［29］。大椎（GV14）和百會（GV20）穴位治療可能通過抑制海馬體和VTA 腦區(qū)的c-Jun氨基端激酶（JNK）的水平［21］或通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)起神經(jīng)保護(hù)作用［30］，減少成癮物質(zhì)引起的神經(jīng)元凋亡。

2 深部腦刺激（DBS）

DBS 是一項侵入性治療方法，需要進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)將電極植入腦中，通過電脈沖傳遞到目標(biāo)腦區(qū)調(diào)節(jié)神經(jīng)回路并改變傳遞信號來達(dá)到治療效果（圖1）。DBS治療已被證明可以改善抑郁、焦慮等癥狀。DBS 治療的目標(biāo)腦區(qū)包括腹側(cè)內(nèi)囊（ventral capsule，VC）/腹側(cè)紋狀體（ventral striatum，VS）、NAc、丘腦下核（subthalamus nucleus，STN）和內(nèi)囊前肢（the anterior limb of the internal capsule，ALIC）等，通過改變頻率對神經(jīng)調(diào)節(jié)、突觸可塑性和長期神經(jīng)元重組等發(fā)揮治療作用。

2.1 阿片類藥物

DBS在動物不同腦區(qū)實施低頻和高頻的刺激，干預(yù)效果可能有所不同。對嗎啡CPP 模型大鼠的腹側(cè)紋狀體（VS）進(jìn)行DBS 干預(yù)，低頻（20 Hz）而非高頻（130 Hz）DBS 會增強(qiáng)嗎啡CPP 相關(guān)記憶［31］。對大鼠的NAc 腦區(qū)使用120 Hz 的DBS［32］、LH 使 用130 Hz 的DBS［33-35］、前腦島（anterior insula，AI）使用130 Hz 的DBS［36］和眶額葉皮層（orbitofrontal cortex，OFC）進(jìn)行130 Hz的DBS［37］干預(yù)，均可以降低大鼠嗎啡CPP 行為形成和藥物誘導(dǎo)的CPP行為重建。對NAc核區(qū)進(jìn)行DBS干預(yù)，可以降低海洛因SA 模型大鼠的海洛因攝入量［38］。STN進(jìn)行高頻DBS干預(yù)，可以降低海洛因SA模型大鼠戒斷后藥物誘導(dǎo)的SA重建行為［39］。在臨床試驗中，DBS 主要應(yīng)用在NAc、ALIC［40］、VC 等腦區(qū)。對8名長期使用海洛因和多次復(fù)吸的患者進(jìn)行ALIC 的DBS 治療，5 名患者戒斷時間超過3 年且對藥物使用的渴求程度明顯降低［41］。對4 名患有OUD 的男性患者進(jìn)行NAc 和VC 的DBS 治療，患者對藥物的渴求、由藥物引起的焦慮和抑郁癥狀均顯著減少［42］。

2.2 精神活性物質(zhì)

對可卡因SA 模型大鼠的NAc 殼區(qū)進(jìn)行雙側(cè)160 Hz 的DBS，可以顯著減弱線索誘導(dǎo)的可卡因SA 行為重建［43］。然而，對NAc 殼區(qū)使用130 Hz的DBS，雖然降低了可卡因SA模型大鼠的易怒樣行為，但是可卡因SA 行為和行為敏化卻增加［44］。對STN 進(jìn)行低頻（6～13 Hz）和高頻（30 Hz）的DBS干預(yù)，可以降低可卡因SA模型大鼠強(qiáng)迫性覓藥行為［45］。對前扣帶、邊緣下和前邊緣皮質(zhì)進(jìn)行DBS 干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，只有邊緣下皮層DBS 可以選擇性減弱可卡因誘導(dǎo)的覓藥行為，提示邊緣下皮層可能是DBS 治療可卡因復(fù)發(fā)的關(guān)鍵腦區(qū)之一［46］。對METH CPP 模型大鼠的NAc 殼區(qū)進(jìn)行高頻（130 Hz）和低頻（10 Hz）的DBS 治療發(fā)現(xiàn)，大鼠的消退時間降低，而且高頻DBS 比低頻DBS 更有效［47］。

2.3 酒精

對NAc 的DBS 干預(yù)可以顯著減少大鼠的酒精攝入量［48］。在酒精喜好（alcohol-preferring）大鼠模型中，對NAc 核區(qū)進(jìn)行140～150 Hz 的DBS 治療，可以減少酒精喜好大鼠的酒精攝入量［49］。在臨床方面，DBS 對于酒精成癮的治療方面效果較顯著。對酒精使用障礙患者的NAc進(jìn)行DBS治療，患者主觀報告對酒精的渴求明顯降低［50］，戒斷時間增加［51］，且有效改善酒精引起的強(qiáng)迫和焦慮癥狀［52］。

2.4 機(jī)制

與針刺相似，DBS 同樣可能是通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)的多巴胺水平從而降低藥物的渴求和復(fù)吸。DBS可以通過調(diào)節(jié)外側(cè)下丘腦與VTA 神經(jīng)元投射［53］，降低藥物引起的多巴胺釋放增加［54］。而多巴胺D1和D2受體在不同頻率DBS對酒精的治療作用也扮演不同角色。運用光遺傳等技術(shù)發(fā)現(xiàn)，對包含多巴胺D2受體的NAc腦區(qū)進(jìn)行高頻DBS干預(yù)，可以減弱大鼠可卡因覓藥行為的恢復(fù)，而包含多巴胺D1受體的NAc 腦區(qū)的DBS 刺激卻沒有出現(xiàn)相似結(jié)果［55］。但是，對NAc 腦區(qū)多巴胺D1 和D2 受體進(jìn)行低頻DBS 干預(yù)，可以通過選擇性扭轉(zhuǎn)D2DRMSNs中的突觸可塑性缺陷，抑制可卡因渴求［55］。

3 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）

rTMS 是多次利用經(jīng)顱磁技術(shù)（transcranial magnetic stimulation，TMS）進(jìn)行治療的方法，TMS 是基于電磁感應(yīng)與電磁轉(zhuǎn)換的原理，用刺激線圈中的電流產(chǎn)生的磁場穿透顱骨，作用于大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改變大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，使之產(chǎn)生感應(yīng)電流，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動（圖1）。相比于DBS 技術(shù)，TMS 技術(shù)是無創(chuàng)性的刺激技術(shù)，不用直接接觸人體，不用考慮手術(shù)風(fēng)險。同時，結(jié)合功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、腦電圖（electroencephalogram，EEG）和事件相關(guān)電位（event-related potentials，ERPs）等方法來評估神經(jīng)調(diào)節(jié)。rTMS的主要治療靶點是背側(cè)前額葉皮層，且在治療SUD臨床研究中取得成效。

3.1 阿片類藥物

大量rTMS 治療OUD 的研究也是在臨床試驗中得到驗證。接受美沙酮維持治療的OUD 患者進(jìn)行左背側(cè)PFC rTMS，通過漢密爾頓抑郁評級量表（HDRS）、Barratt沖動量表II版（BIS-II）和連續(xù)性能測試（CPT）等量表發(fā)現(xiàn)，rTMS 顯著改善OUD患者的抑郁癥狀、沖動控制和注意力缺陷［56］。海洛因使用障礙患者進(jìn)行左背側(cè)PFC的rTMS后，可以減少患者對海洛因的渴求［57］，這可能與大腦網(wǎng)絡(luò)中的執(zhí)行控制（executive control，ECN）-默認(rèn)模式（default mode，DMN）耦合的調(diào)節(jié)有關(guān)［58］。

3.2 精神活性物質(zhì)

對可卡因使用障礙患者進(jìn)行PFC 的雙側(cè)rTMS（10 Hz）治療，患者的可卡因攝入量顯著減少［59］。對可卡因使用障礙患者進(jìn)行背側(cè)PFC的高頻（10 Hz）或低頻（1 Hz）發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS 組的可卡因渴求隨治療次數(shù)增加而減少［60］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過3 個月的rTMS 治療后，可卡因使用次數(shù)并沒有伴隨rTMS 治療次數(shù)的增加而降低［61］。對METH早期戒斷時期的患者進(jìn)行10 d 的10 Hz rTMS 治療發(fā)現(xiàn)可以減輕METH 使用后的戒斷癥狀、緩解抑郁和焦慮狀態(tài)，并有效改善睡眠質(zhì)量［62-63］。

3.3 尼古丁

背側(cè)PFC進(jìn)行高頻（10 Hz）rTMS治療后，顯著降低尼古丁使用障礙患者尼古丁的使用頻率［64］，以及對尼古丁的渴求和尼古丁相關(guān)線索誘導(dǎo)的復(fù)吸行為［65-66］。一項研究將rTMS、顱電刺激（cranial electrical stimulation，CES）、tDCS 或DBS 對尼古丁使用障礙治療效果的比較研究發(fā)現(xiàn)，rTMS 是最有效減少對尼古丁使用障礙患者的尼古丁使用量的干預(yù)手段［67］。

3.4 酒精

對AUD 患者的背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）進(jìn)行rTMS治療發(fā)現(xiàn)，酒精使用導(dǎo)致的抑郁癥狀減輕，選擇性注意力提高，但是在減少酒精的渴求和酒精攝入方面沒有顯著治療效果［68］。對AUD男性患者進(jìn)行奇球范式、Barratt沖動量表II版和蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA）測試后發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS 可以改善AUD患者酒精相關(guān)線索和沖動的注意力偏差［69］。在AUD 患者的右側(cè)DLPFC 進(jìn)行高頻rTMS，有效降低了AUD患者的酒精渴求和使用［70］，減少了沖動和冒險行為［71］。

3.5 機(jī)制

多項研究表明，背側(cè)PFC的rTMS是治療SUD的關(guān)鍵腦區(qū)。比如，左背側(cè)PFC的rTMS可以降低酒精使用障礙患者的渴求和攝入量，這可能與NAc和 mOFC 的激活［72］、血清神經(jīng)輕鏈（neurofilament light chain，NfL）的水平的降低［73］和大腦血流動力學(xué)改變［74］有關(guān)。此外，背側(cè)前扣帶回（dorsal anterior cingulate cortex，dACC）的rTMS 可以暫時抑制AUD 患者對酒精的渴望［75］，可能是加速高頻rTMS 影響dACC 的激活，激活水平隨著rTMS 的速度增加而升高［76］。rTMS 干預(yù)也可以緩解SUD相關(guān)的神經(jīng)回路異常。將rTMS與神經(jīng)成像技術(shù)相結(jié)合，將加速對SUD 神經(jīng)生物學(xué)和治療的理解［77］。對酒精使用障礙患者fMRI 發(fā)現(xiàn)，右側(cè)DLPFC 的加速高頻rTMS 會影響酒精相關(guān)的線索暴露期間的注意力網(wǎng)絡(luò)，但不會顯著影響藥物渴求相關(guān)的神經(jīng)回路［78］。通過靜息狀態(tài)功能磁共振成像（rsfMRI）發(fā)現(xiàn)，單次TMS 治療在低頻波動（fALFF）的分?jǐn)?shù)振幅中抑制右島和丘腦的大腦活動，rTMS 可以減少左背側(cè)PFC 和內(nèi)側(cè)眶額葉皮層之間的靜息態(tài)功能連接［79］。

4 經(jīng)顱直流刺激（tDCS）

tDCS 由陽極和陰極兩個表面電極組成，利用恒定、低強(qiáng)度直流電（1～2 mA）調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)元活動的非入侵性技術(shù)（圖1）。陽極刺激通常是使皮層的興奮性提高，陰極刺激則是使皮層的興奮性降低。不同于TMS 技術(shù)通過閾上刺激引起神經(jīng)元放電，tDCS 是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活性而發(fā)揮作用。由于tDCS 技術(shù)已經(jīng)在神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域得到應(yīng)用并逐漸推廣，且有效治療運動障礙、認(rèn)知障礙、癡呆、抑郁等疾病，為治療SUD 提供又一有發(fā)展前景的安全的非藥物干預(yù)技術(shù)。

4.1 阿片類藥物

對OUD 男性患者在大腦的F3（陰極）和F4（陽極）區(qū)域進(jìn)行7次tDCS治療，患者的抑郁和焦慮狀態(tài)，以及沖動性行為等顯著降低［80-81］，但是復(fù)發(fā)率沒有顯著變化［82］。對接受美沙酮治療的男性O(shè)UD 患者進(jìn)行雙側(cè)tDCS 干預(yù)治療，患者前額葉、枕骨和頂葉區(qū)域的慢腦電波（δ、θ和α）的振幅顯著下降，頂葉、中央和顳葉區(qū)域的β、δ和θ頻帶一致性增加［83］，說明tDCS 能夠有效調(diào)節(jié)OUD患者腦電波的振幅和連貫性。近幾年臨床上常將tDCS 與心理治療或藥物治療聯(lián)合起來進(jìn)行治療。例如，對OUD患者進(jìn)行tDCS和美沙酮維持治療發(fā)現(xiàn)，共同治療組的藥物渴望、抑郁和焦慮癥狀顯著降低［84］。對OUD 患者的背側(cè)前額葉皮質(zhì)進(jìn)行20 min（2 mA）tDCS 結(jié)合認(rèn)知訓(xùn)練的發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療更有利于改善患者的決策和執(zhí)行功能［85］。

4.2 精神活性物質(zhì)

tDCS 可以通過改變背側(cè)PFC 的皮質(zhì)興奮性來調(diào)節(jié)精神活性使用障礙患者的主觀渴求。多項研究表明，在背側(cè)PFC 進(jìn)行tDCS 干預(yù)，可以降低可卡因使用障礙患者的渴求程度和焦慮水平，同時提高其生活質(zhì)量［86］。但是，tDCS對可卡因使用障礙患者的復(fù)吸行為治療效果不顯著［87］。右背側(cè)PFC 進(jìn)行雙側(cè)tDCS 治療，對METH 患者出現(xiàn)藥物渴求或者復(fù)吸的治療效果存在差異。雙側(cè)tDCS 干預(yù)降低METH使用障礙患者的藥物渴求，但是對線索誘導(dǎo)的立即渴望得分變高。說明在METH 相關(guān)線索暴露時期給予雙側(cè)tDCS，增加了患者對METH 的渴求［88］。

4.3 尼古丁

對尼古丁暴露的雌性小鼠PFC 進(jìn)行tDCS 干預(yù)，尼古丁CPP 分?jǐn)?shù)降低，伴隨抑郁樣行為和工作記憶改善［89］。臨床試驗也表明相似的結(jié)果。例如，尼古丁SUD 患者的左背側(cè)PFC 和眶額葉皮層進(jìn)行5 d、20 min、2 mA 的tDCS 治療，患者對香煙的使用和渴求均降低［90］。同樣，心理教育與tDCS 結(jié)合治療，顯著減少尼古丁使用障礙患者吸煙次數(shù)［90］。

4.4 酒精

對神經(jīng)損傷的雄性大鼠進(jìn)行tDCS 治療發(fā)現(xiàn)，tDCS 治療導(dǎo)致自愿飲酒次數(shù)減少，腦內(nèi)IL-6 和IL-10水平增加，紋狀體BDNF的水平減少［91］。在額葉皮層對酒精SA模型小鼠進(jìn)行重復(fù)tDCS，可以顯著減少小鼠酒精的攝入量和給藥動機(jī)［92］。臨床研究表明，tDCS 刺激左背側(cè)PFC 可以減少酒精使用障礙患者對酒精的渴求。對患者的PFC 進(jìn)行雙側(cè)tDCS 干預(yù)，也可以減少患者對酒精使用的渴求［93］和增加戒斷率［94］，改善對生活質(zhì)量的感知［95］。

4.5 機(jī)制

對背側(cè)PFC 的左、右側(cè)進(jìn)行tDCS 治療發(fā)現(xiàn)，左背側(cè)PFC 與抑郁、焦慮、壓力和渴求水平減少有關(guān)，右背側(cè)PFC 與焦慮和渴求減少有關(guān)，但只有右背側(cè)PFC的BDNF水平升高［80］。治療AUD與治療OUD的機(jī)制不同。對背側(cè)PFC進(jìn)行tDCS治療可以降低患者對阿片類藥物的渴望，可能的原因是IL-6 和TNF-α 的表達(dá)水平降低［81］。tDCS 可以降低酒精的使用及渴望，可能與小腦IL-6和IL-10的水平增加、紋狀體BDNF 水平減少［91］有關(guān)。神經(jīng)成像研究發(fā)現(xiàn)，酒精的復(fù)吸率降低與左背側(cè)PFC 到激勵顯著性和負(fù)面情緒成癮網(wǎng)絡(luò)的平均連接強(qiáng)度增加有關(guān)［96］。vmPFC 是可卡因使用障礙使用背側(cè)PFC 的tDCS 治療的目標(biāo)關(guān)鍵腦區(qū)之一。用擴(kuò)散丈量成像（diffusion tensor imaging，DTI）發(fā)現(xiàn)，對背側(cè)PFC 進(jìn)行治療后，vmPFC 與伏隔核之間的擴(kuò)散丈量成像參數(shù)增加，同時藥物成癮患者的P3 事件相關(guān)電位發(fā)生變化，表明vmPFC 是大腦區(qū)域在藥物相關(guān)線索下激活變化最大的腦區(qū)，也是tDCS治療的關(guān)鍵腦區(qū)［97］。其他腦區(qū)，包括左背側(cè)PFC和右腹內(nèi)側(cè)PFC 的tDCS 治療可以改變與尼古丁使用障礙戒斷相關(guān)的認(rèn)知回路失調(diào)［98］。

5 運 動

5.1 阿片類藥物

臨床前的研究表明，運動可以改善阿片類藥物引起的抑郁、焦慮樣行為和認(rèn)知障礙。對嗎啡暴露大鼠在戒斷期內(nèi)進(jìn)行多項運動訓(xùn)練，運動訓(xùn)練顯著改善嗎啡暴露大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力損傷［99-102］，以及伴隨的焦慮、抑郁樣行為［103］。運動也可以降低海洛因自身給藥模型大鼠自身給藥的行為，表現(xiàn)為劑量效應(yīng)曲線向下移動［104］。孕期暴露嗎啡的大鼠在游泳運動后，所生后代自愿攝入嗎啡量顯著減少［103］。運動的治療作用也存在性別差異。例如，雌鼠自愿體育活動的次數(shù)要多于雄鼠，運動可以減少雌雄大鼠的海洛因渴求，但是雌性鼠的復(fù)吸率高于雄鼠［105］。在臨床試驗中，OUD男性患者進(jìn)行運動訓(xùn)練，患者的抑郁、焦慮癥狀和對海洛因的渴望程度顯著降低［106］。對OUD女性患者常進(jìn)行有氧體操、戶外瑜伽等運動方式進(jìn)行治療，改善阿片類藥物使用障礙和情緒障礙外，還可以改善女性患者骨質(zhì)疏松等問題［107］。

5.2 精神活性物質(zhì)

車輪運動可以減少戒斷期間的可卡因SA 模型大鼠的自身給藥行為［108］。慢性有氧運動可以抑制壓力誘導(dǎo)的大鼠可卡因CPP行為重建［109］。定期游泳運動可以減少METH 戒斷期間大鼠的焦慮、強(qiáng)迫癥和抑郁樣行為，以及METH 自身給藥的攝入量［110］。在臨床試驗中，體育鍛煉可以有效地增強(qiáng)可卡因使用障礙患者的認(rèn)知功能，減少藥物渴求、焦慮和抑郁癥狀，并改善生活質(zhì)量。例如，對可卡因使用障礙患者進(jìn)行跑步或者步行的訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)，運動改善了患者在可卡因戒斷期間的行為變化，以及減少可卡因的使用［111］。對METH使用障礙患者進(jìn)行12 周的監(jiān)督鍛煉研究發(fā)現(xiàn)，運動干預(yù)可以緩解長期使用METH 后戒斷期間的抑郁和焦慮狀態(tài)，降低復(fù)吸風(fēng)險［112］。使用功能性近紅外光譜（fNIRS）評估METH 使用障礙女性患者大腦中的有效連接發(fā)現(xiàn)，跆拳道運動使得METH 使用障礙的女性患者大腦有效連接得到改善［113］。

5.3 尼古丁

尼古丁暴露后戒斷期內(nèi)進(jìn)行跑步機(jī)運動，可以增加大鼠的戒斷時間，同時伴隨焦慮樣行為、短期記憶和空間學(xué)習(xí)能力損傷的改善［114-115］。尼古丁不僅可以引起使用障礙、情緒或認(rèn)知功能障礙，也會影響運動能力。電子煙暴露的雌鼠抓地力和游泳時間因尼古丁劑量的增加而減少［116］。在臨床試驗中，運動作為輔助戒煙治療的手段，專門對于早期急性尼古丁戒斷期的睡眠障礙［117］。運動可以顯著改善尼古丁使用障礙患者的睡眠質(zhì)量［118］。尼古丁使用障礙患者的瑜伽治療研究發(fā)現(xiàn)，瑜伽顯著減少了尼古丁引起的情緒變化和對尼古丁的渴求。ERPs對結(jié)果分析也表示瑜伽后P3振幅低于有氧運動即瑜伽后的神經(jīng)效率提高和神經(jīng)活動減少［119］。

5.4 機(jī)制

運動對SUD 的治療機(jī)制離不開多巴胺系統(tǒng)和谷氨酸系統(tǒng)的改變。運動可以減少藥物暴露后，實驗動物的NAc 核區(qū)的多巴胺D1、D2、D3 受體mRNA表達(dá)減少和BDNF表達(dá)增加，NAc殼區(qū)的多巴胺D5 受體含量增加［104］。運動可以調(diào)節(jié)紋狀體谷氨酸信號通路，激活GSK-3β［120］。此外，運動特異性激活紅核（red nucleus，RN）-VTA-谷氨酸能通路，產(chǎn)生運動獎勵并減少藥物的使用［108］。適當(dāng)?shù)倪\動可以增強(qiáng)神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌信號傳導(dǎo)，減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)帶來的損傷，改善抑郁、焦慮、認(rèn)知功能損害等。運動可以改善藥物引起的空間記憶等認(rèn)知障礙，可能與海馬體的抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達(dá)［100］、前額葉皮質(zhì)的α7 煙堿乙酰膽堿受體（nAChRs）［121］和海馬體BDNF［122］水平變化有關(guān)。產(chǎn)前接觸丁丙諾啡導(dǎo)致抑郁的雌鼠在經(jīng)過跑步機(jī)運動后，改善了神經(jīng)元存活率、神經(jīng)干細(xì)胞相關(guān)基因、BDNF和血清素的血漿水平、磷酸化肌球蛋白相關(guān)激酶受體B 型（TrkB）、磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、PKA 活性、磷酸化cAMP 反應(yīng)元素結(jié)合蛋白（CREB）和CREB DNA結(jié)合活性，以及抑制元素1 沉默轉(zhuǎn)錄因子（REST）、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等［123］。運動可以減輕由藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性和藥物引起的抑郁、焦慮癥狀，這些作用與運動后炎癥性細(xì)胞因子水平的系統(tǒng)性增加［124］、小膠質(zhì)細(xì)胞激活減少及中樞和外周炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)［125］有關(guān)。運動強(qiáng)度不同，治療的效果也不同。中強(qiáng)度運動可以降低中樞炎癥因子的含量和神經(jīng)炎癥作用，而低強(qiáng)度運動的治療效果較差［126］。

6 總結(jié)與展望

以上5 種非藥物干預(yù)方法在SUD 治療領(lǐng)域都有一定的成效，且存在差異。在安全性方面，雖然已有大量研究表明5種非藥物干預(yù)方法具有安全性和可行性，但是其中DBS 需要先進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)，將電極長期植入腦中，存在術(shù)后風(fēng)險，且長期治療花費高。rTMS 亦小概率存在引發(fā)癲癇等不良事件的風(fēng)險，且治療花費高。在作用機(jī)制方面，針刺、DBS 和運動三種非藥物干預(yù)手段主要針對NAc、VTA、海馬（HIP）等與成癮性物質(zhì)獎賞效應(yīng)相關(guān)腦區(qū)，影響谷氨酸系統(tǒng)和多巴胺系統(tǒng)，改善物質(zhì)使用引起的神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，從而起到治療作用（圖1）。rTMS 和tDCS 則是主要針對前額葉皮層進(jìn)行治療，且這兩種治療方法常與功能MRI、EEG 和ERPs 等技術(shù)結(jié)合評估神經(jīng)調(diào)節(jié)。另外，rTMS 對于操作者的要求要高于tDCS，rTMS要求操作者長時間握住線圈定點刺激目標(biāo)，tDCS則將電極固定于患者頭部即可。

總之，針刺、DBS、rTMS、tDCS和運動等非藥物干預(yù)手段無論在臨床前研究（表1）還是在臨床研究（表2）上對于減輕SUD都表現(xiàn)出較好治療效果。因此，在缺乏有效藥物治療的情況下，非藥物干預(yù)手段可以作為SUD 的潛在治療或輔助治療方式。對于有治療藥物的SUD 患者，可以采用低劑量藥物與非藥物干預(yù)結(jié)合進(jìn)行治療。非藥物干預(yù)方法在現(xiàn)階段主要作為輔助性治療手段，未來的研究應(yīng)注重更加明確非藥物干預(yù)手段的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，并完善非藥物干預(yù)的技術(shù)方法。

Table 1 A summary table of preclinical studies related to non-pharmaceutical intervention therapy for substance use disorders表1 非藥物干預(yù)治療物質(zhì)使用障礙的相關(guān)臨床前研究

Table 2 A summary table of clinical studies related to non-pharmaceutical intervention therapy for substance use disorders表2 非藥物干預(yù)治療物質(zhì)使用障礙的相關(guān)臨床研究