4～13 歲兒童變應(yīng)性鼻炎舌下含服免疫治療的療效及外周血細(xì)胞因子變化

姚敏，葉偉偉，梁文濤，王伊夢

廈門醫(yī)學(xué)院附屬海滄醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科，福建廈門 361025

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis, AR）屬于一種慢性炎癥相關(guān)病癥，該疾病的誘發(fā)原因包括粉塵螨等特定過敏原的不良刺激，研究證實，變應(yīng)性鼻炎在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率在30%左右。變應(yīng)原特異性免疫治療（allergen specific immunotherapy, AIT）是當(dāng)前臨床上廣泛認(rèn)可的一種過敏性疾病免疫治療方案，分為舌下含服特異性免疫治療（sublingual immunotherapy, SLIT）和皮下注射特異性免疫治療（subcutaneous immunotherapy, SCIT）兩種[1]，其中，舌下含服特異性免疫治療于1986 年首次引入臨床治療，主要藥物劑型為液體變應(yīng)原提取物或片劑，且整體治療的安全性較高，并在塵螨所致過敏性鼻炎臨床治療中表現(xiàn)出了較高的應(yīng)用價值[2]。本研究以2020 年1—12 月于廈門醫(yī)學(xué)院附屬海滄醫(yī)院門診治療的56 例4～13 歲兒童變應(yīng)性鼻炎患兒為研究對象，對舌下含服免疫治療的療效及外周血細(xì)胞因子變化情況進(jìn)行了論述分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選擇本院門診56 例4～13 歲兒童變應(yīng)性鼻炎患兒為研究對象，其中男35 例，女21 例；年齡2～9歲，平均（5.0±2.5）歲；病程2～4 年，平均（3.00±0.52）年。受訪者父母或者監(jiān)護(hù)人知曉并認(rèn)可本研究，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①塵螨變應(yīng)原血清學(xué)過敏原特異性IgE（specific IgE, sIgE）≥2 級或者皮膚點刺試驗++以上；②符合變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南（2015 年，天津）[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡在4～13 歲；④在本院門診就診的廈門市戶籍患兒；⑤已告知患兒及其家長免疫治療的安全性威脅，簽署治療同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有哮喘或呼吸功能不全者；②鼻部解剖結(jié)構(gòu)異?；蛘弑歉]炎、鼻息肉者；③患有腫瘤、免疫缺陷、精神障礙等嚴(yán)重病變者；④正在服用β 受體阻滯劑藥物，或以前曾進(jìn)行過免疫治療者。

1.3 方法

全部受訪者均接受2 年標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑（批號：S20060012）治療，本研究所用粉塵螨滴劑共包括粉塵螨滴劑1 號（國藥準(zhǔn)字S20060012；規(guī)格：1 μg/mL）、粉塵螨滴劑2 號（國藥準(zhǔn)字S20060012；規(guī)格：10 μg/mL）、粉塵螨滴劑3 號（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20060012；規(guī)格：100 μg/mL）、粉塵螨滴劑4號（國藥準(zhǔn)字S20060012；規(guī)格：333 μg/mL）、粉塵螨滴劑5 號（國藥準(zhǔn)字S20060012；規(guī)格：1 000 μg/mL）等5 個規(guī)格。研究過程共計分為2 個治療階段，遞增階段與維持階段，其中，遞增階段第1 周給予粉塵螨滴劑1 號治療，第2 周給予粉塵螨滴劑2號治療，第3 周給予粉塵螨滴劑3 號治療，用藥1次/d，每次分別為1、2、3、4、6、8 和10 滴。第4 周開始為維持階段，給予粉塵螨滴劑4 號治療，3 滴/次，用藥1 次/d，持續(xù)給予該方案治療，對于耐受性良好的患兒，結(jié)合實際情況可給予粉塵螨滴劑5 號治療，2 滴/次，用藥1 次/d。前3 周給予鼻用激素類藥物和抗組胺類藥物對癥支持治療，對于癥狀持續(xù)加重的患兒，治療3 周后需維持對癥支持治療，若治療期間發(fā)生不耐受問題，可適當(dāng)減少藥物劑量。

1.4 觀察指標(biāo)

①癥狀評分。結(jié)合鼻部癥狀總評分（Total Nasal Symptom Score, TNSS）對不同時點患者噴嚏、鼻癢、流涕、鼻塞等癥狀改善情況進(jìn)行評估，無癥狀為0 分，輕微癥狀為1 分，中等癥狀為2 分，嚴(yán)重癥狀為3 分，惡性癥狀為4 分，評分越高，癥狀越嚴(yán)重。

②藥物評分。結(jié)合總用藥評分（Total Medication Score, TMS）對不同時點患者藥物治療情況進(jìn)行統(tǒng)計分析：口服白三烯類藥物計1 分，口服組胺類藥物1 分，鼻腔局部使用激素2 分，口服激素記3分，總分為鼻炎用藥評分，評分越高，癥狀越重。

③VAS 評分。結(jié)合視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale, VAS）對不同時點患者鼻部總癥狀程度進(jìn)行評估，量表合計10 分，無癥狀為0 分，評分越高，癥狀越嚴(yán)重。

④體征評分。結(jié)合量表評估不同時點體征改善情況，鼻甲輕微腫脹，可見中鼻甲及鼻中隔為1分，下鼻甲緊靠鼻底或鼻中隔，但可見小縫隙為2分，下鼻甲緊靠鼻底或鼻中隔，未見中鼻甲，或可見息肉及黏膜息肉樣病變?yōu)? 分。

⑤外周血細(xì)胞因子：經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法（美國寶特ELX-808 酶標(biāo)儀），對患者不同時點血清特異性IgG4（specific IgG4, sIgG4）、細(xì)胞因子白介素-10（interleukin-10, IL-10）和細(xì)胞因子白介素-13（interleukin-13, IL-13）水平加以測定。

1.5 統(tǒng)計方法

將本次研究所得所有的數(shù)據(jù)均用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行計算，計量資料符合正態(tài)分布，以（）來描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兒童變應(yīng)性鼻炎患者治療前后效果比較

兒童變應(yīng)性鼻炎患兒治療3、6、12、24 個月后，癥狀評分、藥物評分、VAS 評分、體征評分較比治療前更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兒童變應(yīng)性鼻炎患者舌下含服免疫治療效果比較[()，分]

表1 兒童變應(yīng)性鼻炎患者舌下含服免疫治療效果比較[()，分]

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.2 兒童變應(yīng)性鼻炎患者不同時點外周血細(xì)胞因子比較

兒童變應(yīng)性鼻炎患兒治療3、6、12、24 個月后，血清sIgG4 和IL-10、IL-13 水平較治療前更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兒童變應(yīng)性鼻炎患者不同時點外周血細(xì)胞因子比較[()，g/mL]

表2 兒童變應(yīng)性鼻炎患者不同時點外周血細(xì)胞因子比較[()，g/mL]

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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3 討論

變應(yīng)性鼻炎屬于發(fā)生率比較高的一種慢性過敏性疾病，且患者并發(fā)癥風(fēng)險較高，會對其生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響。該疾病發(fā)生率在世界范圍內(nèi)均呈現(xiàn)出了明顯的升高趨勢。統(tǒng)計證實，變應(yīng)性鼻炎患者接受SLIT 方案治療中，癥狀復(fù)發(fā)率預(yù)測、治療結(jié)束時以及再次治療的指征與時機(jī)等，都會對患者的整體治療效果產(chǎn)生直接的影響，因而需要關(guān)注患者治療過程中的客觀生物指標(biāo)變化[4-5]。然而，從當(dāng)前的實際情況來看，對癥藥物應(yīng)用評分、生活質(zhì)量評分、癥狀評分等都是主觀程度較高的脫敏治療指標(biāo)，客觀性的效果評估指標(biāo)仍然缺乏[6-7]。

肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞減敏、嗜酸性粒細(xì)胞活性降低與數(shù)量減少、特異性抗體免疫球蛋白G 亞型4 與免疫球蛋白E 競爭作用、Treg 細(xì)胞的誘導(dǎo)、T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的應(yīng)答調(diào)節(jié)等，均為SLIT 用于變應(yīng)性鼻炎治療的主要機(jī)制，同時，IL-10 與轉(zhuǎn)化生長因子-β均為這一治療方案的主要細(xì)胞因子，兩者都來自于調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞。研究證實，變應(yīng)性鼻炎患者接受過敏原免疫治療（allergen immunotherapy, AIT）方案治療后，其血清sIgG4 水平可升高10～100 倍不等，且血清sIgG4 表達(dá)也會直接影響疾病的治療效果[8-9]。IL-10 可以對抗原遞呈細(xì)胞的共刺激分子和Ⅱ型組織相容性分子復(fù)合物產(chǎn)生抑制作用，且其能夠?qū)吇蜃雍脱装Y細(xì)胞因子產(chǎn)生直接的抑制作用，進(jìn)而強(qiáng)化人體B 細(xì)胞的分化、增殖、同種型轉(zhuǎn)換過程，增加IgG4 的生成量[10-11]。研究表明，對于豚草過敏的患兒，接受SLIT 方案治療后，其抗原遞呈細(xì)胞中細(xì)胞程序性死亡配體1 與IL-10 水平均呈現(xiàn)出上升趨勢，而CD80 與CD86 水平則為降低趨勢。作為IL-1家族細(xì)胞因子的重要成員，IL-13 是活化的輔助性T細(xì)胞2 所分泌，被認(rèn)為是繼IL-4、IL-5 之后與呼吸道變應(yīng)性炎癥最相關(guān)的細(xì)胞因子，參與T、B 細(xì)胞發(fā)育，調(diào)控輔助型T 細(xì)胞1、輔助型T 細(xì)胞2 功能，促IgE 合成，誘導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞游走，刺激成纖維細(xì)胞增殖，其可協(xié)同IgM、抗CD40 促使活化的B 細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)、上調(diào)B 細(xì)胞MHCⅡ類抗原表達(dá)，誘導(dǎo)B 細(xì)胞產(chǎn)生IgE，IL-13 協(xié)同促Th2 細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答，促大顆粒淋巴細(xì)胞合成干擾素α，抑制單核細(xì)胞促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生[12-13]。

本次研究結(jié)果顯示，舌下含服免疫方案應(yīng)用后，患兒不同時點的癥狀評分、藥物評分、VAS 評分、體征評分均明顯降低，血清sIgG4 和IL-10、IL-13 水平相對更高（P＜0.05），這與以往的研究結(jié)果相符合，原因為：患者血清IL-10 值更低，也就代表著病情更加重，給予規(guī)范性免疫治療后，變應(yīng)性鼻炎體征與癥狀得到明顯改善，相應(yīng)地，綜合評分也會明顯降低，血清sIgG4 和IL-10、IL-13 治療后變化情況，為臨床療效評估提供一個參考依據(jù)。王日相等[14]等研究人員提出，針對變應(yīng)性鼻炎分別實施粉塵螨滴劑舌下含服特異性免疫治療（SLIT 組）與藥物對癥治療（對照組），結(jié)果對比，SLIT 組治療6、12、24 個月的sIgG4 水平（340.26±8.65）mg/L、（428.85±9.31）mg/L、（451.14±6.46）mg/L 水平高于治療前，且高于對照組，治療6、12、24 個月的il-10 水平（3.02±0.37）ng/L、（9.01±0.08）ng/L、（9.24±0.35）ng/L水平高于治療前，且高于對照組（P＜0.05），這與本次研究結(jié)果基本相符，上述研究結(jié)論也證實了本研究的相關(guān)結(jié)論。分析原因，舌下免疫方案用藥干預(yù)改善患兒的外周血細(xì)胞因子指標(biāo)水平，隨著用藥時間的延長，血清sIgG4 水平、IL-10、IL-13 水平相應(yīng)升高，表明藥物作用干預(yù)后增強(qiáng)機(jī)體免疫機(jī)制，提高身體抗炎水平[15]。

綜上所述，針對廈門市4～13 歲兒童變應(yīng)性鼻炎患兒的疾病變應(yīng)原進(jìn)行分析，采取舌下免疫方案治療，可以獲得比較滿意的效果，血清IL-10、IL-13 治療前后變化有望作為AR 舌下免疫治療客觀參考指標(biāo)之一，但由于樣本數(shù)量較少，結(jié)果仍需要進(jìn)一步觀察。