抑郁癥的神經(jīng)炎癥假說以及中醫(yī)藥相關(guān)研究進(jìn)展

劉忠，孫忠文

1.泰安市中醫(yī)醫(yī)院急診科，山東泰安 271000；2.山東省泰山醫(yī)院藥學(xué)部，山東泰安 271000

抑郁癥給社會(huì)造成嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于抑郁癥的研究始于1960 年代，提出單胺遞質(zhì)假說，促進(jìn)了對抑郁癥機(jī)制的研究和相關(guān)新藥的研發(fā)。但是，該假說并未闡明抑郁發(fā)病機(jī)制，單胺類藥物臨床有效率不到50%，不良反應(yīng)廣泛,患者依從性差，加重了抑郁癥患者的疾病負(fù)擔(dān)[1]。當(dāng)前抑郁癥研究取得較大進(jìn)展，不斷提出新的假說，豐富了抑郁癥機(jī)制研究[2]。本文就神經(jīng)炎癥和抑郁癥的相關(guān)機(jī)制研究，NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3)炎性小體的激活對神經(jīng)炎癥發(fā)生的重要作用，以及近年來中藥基于神經(jīng)炎癥假說抗抑郁作用的研究進(jìn)行探討，以期為抑郁癥研究提供新思路。

1 涉及神經(jīng)炎癥的抑郁癥發(fā)病機(jī)制

1.1 神經(jīng)炎癥同抑郁癥密切相關(guān)

抑郁癥病理機(jī)制未完全闡明，臨床診斷主要基于患者臨床癥狀，同時(shí)結(jié)合血漿炎性因子水平等生化指標(biāo)。2013 年美國精神病協(xié)會(huì)將炎癥標(biāo)志物納入抑郁癥診斷指南[3]，提示炎癥狀態(tài)對抑郁癥發(fā)病的重要意義。研究表明，抑郁樣行為或者狀態(tài)同低水平的慢性炎癥以及氧化應(yīng)激紊亂相關(guān)，歸納為以下幾個(gè)方面：①抑郁癥患者常伴發(fā)炎性疾病或者炎性因子水平異常升高；②中樞免疫反應(yīng)過度調(diào)節(jié)或者炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物水平升高都同抑郁發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；③急、慢性應(yīng)激因素能夠激活中樞促炎性細(xì)胞因子通路，誘發(fā)神經(jīng)炎癥；④抑制炎癥反應(yīng)能夠緩解抑郁樣行為；⑤抗抑郁藥物能夠減少抑郁患者或者模型動(dòng)物的炎癥反應(yīng)[4]。

中樞神經(jīng)炎癥最主要的特征是促炎性因子水平顯著升高，造成這一狀態(tài)的因素主要兩個(gè)方面：①刺激因素改變血腦屏障（Blood-Brain Barrier,BBB）的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致外周炎性因子滲入；②應(yīng)激或者其他刺激因素誘導(dǎo)腦內(nèi)神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞等產(chǎn)生和釋放促炎性因子，小膠質(zhì)細(xì)胞激活被認(rèn)為是最重要的環(huán)節(jié)，包括激活細(xì)胞膜上Toll 樣受體（Toll-like receptors, TLRs），引起中樞炎性因子的合成和分泌增加[5]。也有學(xué)者將神經(jīng)炎癥的特征總結(jié)為5 個(gè)方面：①炎性因子和趨化因子異常增加；②小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活；③BBB 完整性破壞和白細(xì)胞浸潤；④組織損傷惡化；⑤炎癥的解決和組織重構(gòu)[6]。在此我們可以發(fā)現(xiàn)炎性因子水平異常以及小膠質(zhì)細(xì)胞的激活是神經(jīng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素。

外周炎癥引發(fā)中樞系統(tǒng)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，誘發(fā)抑郁樣行為，例如，環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的膀胱炎模型能夠引起抑郁樣行為及中樞炎性因子水平升高，提示外周炎癥可引起中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)，并且可能涉及NLRP3 通路[7]；脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）和慢性不可知輕度應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress, CUMS）造模，以炎性因子表達(dá)、膠質(zhì)細(xì)胞活性、行為學(xué)試驗(yàn)等評價(jià)腦室注射Apelin 抗抑郁作用，表明神經(jīng)炎癥緩解對抗抑郁作用的意義[8]。

1.2 小膠質(zhì)細(xì)胞激活和炎性因子水平異常誘發(fā)抑郁癥的機(jī)制

研究表明精神疾病患者腦部小膠質(zhì)細(xì)胞有明顯激活[9]。作為腦內(nèi)固有免疫系統(tǒng)的主要組成，小膠質(zhì)細(xì)胞在腦內(nèi)廣泛分布，靜息狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞呈分枝狀，會(huì)持續(xù)監(jiān)視腦內(nèi)環(huán)境，維持腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)，一旦感應(yīng)到刺激因素，比如病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMP）和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern, DAMP），小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，其分支減少，胞體膨脹呈阿米巴樣，炎性因子釋放增加，發(fā)揮神經(jīng)免疫功能。一旦靜息狀態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞被激活就會(huì)分別轉(zhuǎn)化為促炎性的M1 型和發(fā)揮抗炎和修復(fù)作用的M2 型，生理狀態(tài)下的穩(wěn)態(tài)在持續(xù)刺激的作用下就會(huì)觸發(fā)損傷性的免疫反應(yīng)[10]。

小膠質(zhì)細(xì)胞膜上含有模式識別受體(pattern recognition receptor, PRR)，可感知PAMP 和DAMP，觸發(fā)吞噬細(xì)胞還原型輔酶 Ⅱ氧化酶，將分子氧轉(zhuǎn)化為活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）[11]，導(dǎo)致組織中分子氧的減少，造成低氧，促進(jìn)低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor1, HIF-1α）的產(chǎn)生，正常環(huán)境中，HIF-1α 促進(jìn)低氧組織中血管生長，激活中性粒細(xì)胞，同時(shí)可以上調(diào)核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB），導(dǎo)致IL-1β 和TNF-α 基因表達(dá)增加；白介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）分泌的增加能夠促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬功能的激活，也能夠促進(jìn)NF-κB 的上調(diào)，這一環(huán)路被稱為神經(jīng)炎癥的放大。通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活阻斷炎癥引起的抑郁樣情緒狀態(tài)，白細(xì)胞介素-6 信號通路和環(huán)氧化酶-1 介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞中前列腺素的合成對炎癥誘導(dǎo)的厭惡情緒至關(guān)重要。相應(yīng)地，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活導(dǎo)致了前列腺素依賴性的紋狀體神經(jīng)元興奮性的降低。表明小膠質(zhì)細(xì)胞激活通過前列腺素信號依賴性調(diào)節(jié)紋狀體神經(jīng)元引起負(fù)面影響，對這一機(jī)制的干擾可以減輕涉及小膠質(zhì)細(xì)胞激活的抑郁發(fā)病[12]。

腦內(nèi)促炎性因子觸發(fā)下游多條通路，增加腦內(nèi)毒性代謝物累積或者直接在相關(guān)腦區(qū)產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)[13]，例如激活MAPK 通路調(diào)節(jié)單胺遞質(zhì)的合成和重?cái)z??；通過作用于吲哚胺-2，3 雙加氧酶（Indoleamine-2,3-Dioxygenase, IDO）調(diào)節(jié)犬尿氨酸通路代謝，促進(jìn)色氨酸向犬尿氨酸轉(zhuǎn)化，減少了色氨酸合成5-HT，引起神經(jīng)毒性代謝物喹啉酸的累積[14]；炎性細(xì)胞因子又能作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞減少谷氨酸的重?cái)z取，過量的谷氨酸同突觸外NMDAR 結(jié)合，導(dǎo)致BDNF 合成減少，影響神經(jīng)發(fā)生等[15]，最終誘發(fā)抑郁樣行為。

2 NLRP3 炎性小體激活介導(dǎo)神經(jīng)炎癥的發(fā)生機(jī)制

2.1 NLRP3 炎性小體和神經(jīng)炎癥

NLRP3 蛋白屬于核苷酸結(jié)合和寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體(NOD-like receptors, NLRs)家族成員之一，能夠在膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元內(nèi)表達(dá)[16]。NLRP3 炎性小體作為代謝風(fēng)險(xiǎn)和應(yīng)激感應(yīng)器，涉及代謝紊亂、多發(fā)性硬化、阿爾茲海默癥等疾病[17]，當(dāng)前已經(jīng)鑒定的NLRs 有21 個(gè)，其中NLRP3 和NOD2 在小膠質(zhì)細(xì)胞中有較高表達(dá)。NLRP3 的激活介導(dǎo)自身寡聚，通過凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白募集含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1（cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase-1），最終形成NLRP3 起始的炎性小體，NLRP3 炎性小體的激活可以活化caspase-1 對促炎性因子前體切割、修飾，激活下游炎癥通路[18]。

在所有的NLR 受體中，激活NLRP3 的風(fēng)險(xiǎn)因素是最多樣的，而且在抑郁患者和動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn)NLRP3 的激活。為了進(jìn)一步評價(jià)NLRP3 在抑郁癥中的作用，選擇基因敲除NLRP3-/-小鼠慢性束縛應(yīng)激造模，發(fā)現(xiàn)NLRP3 在介導(dǎo)神經(jīng)炎癥發(fā)生和神經(jīng)發(fā)生損傷中的重要作用?；蚯贸退幬镆种芅LRP3 均能夠減弱小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，抑制炎癥反應(yīng)，阻斷海馬未成熟神經(jīng)元的減少和抑郁樣行為的發(fā)生[19]，這些研究表明NLRP3 作為潛在靶點(diǎn)治療抑郁的重要意義。

2.2 激活NLRP3 炎性小體的相關(guān)通路

有研究概括炎性小體激活的兩條通路[20]：①DAMP 和PAMP 激活胞膜Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4, TLR4），觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞的胞內(nèi)信號，激活NF-κB，并將其轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄IL-1β 和IL-18 前體，以及炎性小體的組成部分；②DAMPS、ROS 等誘導(dǎo)NLRP3 的低聚化，募集ASC 和caspase-1組成炎性小體，激活caspase-1，釋放IL-1β 和IL-18，誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)。NLRP3 炎性小體激活后，在刺激炎性因子和趨化因子分泌的基礎(chǔ)上進(jìn)一步誘導(dǎo)一氧化氮合酶、環(huán)氧酶、基質(zhì)金屬酶等炎性介質(zhì)的釋放[21]。也有研究將炎性小體激活模型概括為：三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后從死亡細(xì)胞中釋放出來，激活嘌呤能離子通道受體釋放鉀離子，導(dǎo)致pAnnexin-1 通道的打開。此通道進(jìn)一步釋放ATP，并且增加可用于打開嘌呤能受體家族2 離子型受體亞基7（purinergic receptor family 2 ionotropic P2X channels 7, P2X7）受體通道的ATP 濃度，受體膜孔形成，導(dǎo)致刺激物進(jìn)入胞內(nèi)，或者胞內(nèi)離子濃度改變，隨后激活NLRP3 炎癥小體[22]。重磅抗抑郁新藥氯胺酮的作用機(jī)制涉及對NLRP3 炎性小體的抑制[23]，表明神經(jīng)炎癥和NLRP3 炎性小體在抑郁癥的病理生理機(jī)制中的重要性。

3 中醫(yī)藥基于調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥發(fā)揮抗抑郁作用的研究

中醫(yī)藥在抑郁癥研究方面取得重要進(jìn)展，例如麻黃附子細(xì)辛湯能夠逆轉(zhuǎn)LPS 誘導(dǎo)的抑郁樣行為，其機(jī)制主要包括抗炎、抗氧化、免疫抑制等；梔子苷聯(lián)合刺五加苷作用于LPS 誘導(dǎo)的小鼠抑郁模型，能夠抑制NF-κB 的激活，降低促炎性因子TNF-α、IL-1β 水平，發(fā)揮抑制神經(jīng)炎癥的作用，同時(shí)影響色氨酸的代謝，降低IDO 表達(dá)，推測進(jìn)一步通過5-HT 和谷氨酸通路發(fā)揮作用[24]；白芍養(yǎng)血柔肝的功效明確，現(xiàn)代研究也多聚焦白芍中的苷類成分，近期的研究顯示白芍中的多糖類成分基于腸道菌群的調(diào)節(jié)作用能夠抑制CUMS 模型NLRP3/Caspase-1 通路的激活，減少炎性因子釋放和神經(jīng)元損傷，緩解抑郁狀態(tài)[25]，這對于中藥的研究開發(fā)具有重要價(jià)值，中藥多成分、多靶點(diǎn)的作用對于腸道菌群生態(tài)的調(diào)節(jié)更加顯著，基于腸腦軸理論的研究有助于闡釋中藥調(diào)控抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。

姜黃素抑制P2X7R，恢復(fù)Ca2+水平，抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，同時(shí)減輕腦內(nèi)炎癥反應(yīng)[26]；麝香酮預(yù)先腹腔注射能夠逆轉(zhuǎn)LPS 誘導(dǎo)的抑郁樣行為，同時(shí)抑制小鼠PFC 中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，降低IL-1β等炎性因子表達(dá)水平，顯著下調(diào)TLR4、NLRP3 的表達(dá)。體外BV2 細(xì)胞模型研究中，對TLR4、IL-1β 的蛋白表達(dá)也有影響，進(jìn)而明確TLR4 通路和RAS 級聯(lián)對MG 激活和神經(jīng)炎癥因子的產(chǎn)生有重要影響[27]。

4 討論與結(jié)論

抑郁癥的發(fā)生發(fā)展存在不同機(jī)制，或者說抑郁癥可以分為不同的亞型，基于神經(jīng)炎癥假說的抑郁癥可以看作炎癥型抑郁，基于抗炎治療緩解抑郁樣行為是對該假說的有力支撐。神經(jīng)炎癥的相關(guān)研究明確提出了其特征性的病理機(jī)制，包括炎性因子水平的明顯改變、小膠質(zhì)細(xì)胞的激活等，引起下游生理過程的異常，導(dǎo)致抑郁的發(fā)生和加重，這其中包括對于免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)和控制，以及學(xué)習(xí)記憶、睡眠、神經(jīng)發(fā)生和可塑性等生理過程的調(diào)節(jié)，細(xì)胞因子相關(guān)信號通路不僅對于闡明抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有重要意義，而且對于量化抑郁癥的診斷和治療的指標(biāo)也有很大價(jià)值。NLRP3 炎性小體在中樞具有重要調(diào)節(jié)作用，能夠作為治療靶點(diǎn)調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥信號通路，在抑郁癥的治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

中藥復(fù)方和中藥單體在抑郁癥的治療和研究中的進(jìn)展，是在中醫(yī)理論的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論，利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)，對傳統(tǒng)中國醫(yī)藥的深入開發(fā)，對于現(xiàn)代抑郁癥的研究和治療方面提供了新思路和新方向，抑郁癥存在多層次、多通路的復(fù)雜機(jī)制，同中醫(yī)藥多成分、多靶點(diǎn)的治療特色十分契合，未來，更多具有中醫(yī)藥特色的臨床和基礎(chǔ)研究值得深入的開展。