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    中藥提取物調(diào)控脊髓損傷后血-脊髓屏障機(jī)制研究進(jìn)展

    2023-10-26 21:25:29趙志恒趙曼霖王越徐家淳周震李巖
    關(guān)鍵詞:通透性督脈脊髓

    趙志恒 ,趙曼霖 ,王越 ,徐家淳 ,周震 ,李巖

    1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,天津 300250; 2.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 301617;3.天津市公安醫(yī)院,天津 300042

    脊髓損傷是一種嚴(yán)重的創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,具有致殘率高、并發(fā)癥多、預(yù)后差的特點(diǎn)[1]。近年來(lái),現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于脊髓損傷的規(guī)范化治療已取得一定進(jìn)展,但仍有諸多問(wèn)題亟待解決[2]。脊髓損傷引起的血-脊髓屏障(blood-spinal cord barrier,BSCB)破壞,在其繼發(fā)性損傷的病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。基于督脈-脊髓-BSCB與脊髓損傷的中醫(yī)認(rèn)識(shí),“督脈生病治督脈”,疏通督脈是中醫(yī)治療脊髓損傷的主要策略[3-5]。目前中藥基于“通督”治療脊髓損傷的方法以活血、消腫、清熱、益氣為主,但相關(guān)機(jī)制尚未完全闡明。本文整理近年來(lái)脊髓損傷后BSCB的損傷機(jī)制及中藥提取物調(diào)控策略,為中醫(yī)藥治療脊髓損傷相關(guān)研究提供思路。

    1 血-脊髓屏障與脊髓損傷

    BSCB是神經(jīng)血管單元的重要組成,主要由相鄰的內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)及周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和基膜等組成。ECs損傷是脊髓損傷后BSCB功能障礙的關(guān)鍵因素[6],ECs間還有由緊密連接和黏附連接組成的連接復(fù)合物,ZO-1、Occludin和Claudin-5是BSCB中重要的緊密連接蛋白,緊密連接蛋白含量降低是脊髓損傷后BSCB通透性破壞的特殊表現(xiàn)。此外,星形膠質(zhì)細(xì)胞和微血管ECs中磷酸化表皮生長(zhǎng)因子受體增加,可誘導(dǎo)表皮生長(zhǎng)因子受體、p38和核因子(NF)-κB的活化,導(dǎo)致炎癥損傷的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、環(huán)氧化酶-2(COX-2)和白細(xì)胞介素(IL)-1β增加,并降低ZO-1、Occludin表達(dá),引起B(yǎng)SCB破壞[7]。周細(xì)胞具有調(diào)節(jié)BSCB通透性和毛細(xì)血管血流、維持血管系統(tǒng)、清除有害分子及調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。脊髓損傷后,周細(xì)胞參與局部血管收縮,導(dǎo)致脊髓組織缺血、缺氧;同時(shí)還參與脊髓損傷后纖維瘢痕組織的形成及炎性反應(yīng)過(guò)程,從而對(duì)脊髓軸突再生及神經(jīng)功能恢復(fù)產(chǎn)生重要影響[8]。

    BSCB作為特殊的物理屏障,能控制血液和脊髓間的物質(zhì)交換,阻斷外來(lái)分子進(jìn)入并維持脊髓實(shí)質(zhì)的穩(wěn)態(tài)。其自身結(jié)構(gòu)損傷可致脊髓組織出現(xiàn)水腫、缺血、缺氧等現(xiàn)象,加速細(xì)胞死亡,在脊髓損傷后繼發(fā)性損傷的病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。因此,靶向修復(fù)BSCB是減少脊髓損傷后繼發(fā)性損傷的主要策略。

    2 中藥提取物對(duì)脊髓損傷后血-脊髓屏障破壞調(diào)控機(jī)制

    脊髓損傷屬中醫(yī)學(xué)“痿證”“體惰”等范疇,《靈樞·寒熱病》有“若有所墮墜,四肢懈惰不收,名曰體惰”。機(jī)械性損傷作用于脊柱,導(dǎo)致以脊髓神經(jīng)血管為解剖基礎(chǔ)的督脈受損,“人有所墮墜,惡血留內(nèi)”(《靈樞·邪氣藏府病形》),“傷損腰痛,脊痛之癥,或因墜墮,或因打撲,瘀血留于太陽(yáng)經(jīng)中所致”(《醫(yī)宗金鑒》)。瘀血阻滯督脈,督脈氣機(jī)不利,經(jīng)氣痹阻、營(yíng)養(yǎng)失運(yùn),則出現(xiàn)脊髓水腫、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞死亡等繼發(fā)性損傷;經(jīng)脈失養(yǎng)、筋骨失用,則見(jiàn)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能障礙,表現(xiàn)為雙下肢痿軟無(wú)力、肢體麻木、二便失司等。因此,改善脊髓損傷、修復(fù)BSCB受損的主要治療策略,當(dāng)以“通督”為要。中藥可通過(guò)減輕水腫、抗炎、抗凋亡等機(jī)制,發(fā)揮對(duì)脊髓損傷后BSCB受損的修復(fù)作用。

    2.1 改善脊髓水腫

    脊髓損傷導(dǎo)致血管源性脊髓水腫,“血不利則為水”,津血同源,脊髓損傷導(dǎo)致局部血行不暢,進(jìn)而造成因血致水,出現(xiàn)脊髓水腫。《血證論》有“瘀血化水,亦是血瘀而兼水也”。水腫區(qū)域包括損傷中心及相鄰節(jié)段,與水腫形成和細(xì)胞損傷相關(guān)的脊髓神經(jīng)元iNOS顯著上調(diào)[9]。水通道蛋白-4(AQP-4)是脊髓中的跨膜蛋白之一,與BSCB和脊髓水腫的發(fā)展密切相關(guān)[10]。脊髓損傷后BSCB被破壞,脊髓損傷加重,AQP-4、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)、轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1(MALAT1)、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)表達(dá)升高,研究顯示,下調(diào)脊髓損傷后恢復(fù)期AQP-4蛋白水平,可降低BSCB通透性,二者共同減少脊髓損傷后脊髓含水量,減輕脊髓水腫[11-12]。

    單味中藥調(diào)控脊髓損傷后脊髓水腫相關(guān)研究主要集中于具有活血化瘀的藥物。丹參“善治血分,去滯生新,調(diào)經(jīng)順脈之藥也”(《本草匯言》),可活血祛瘀、調(diào)經(jīng)止痛。丹參酮ⅡA磺酸鈉(STS)是丹參中的二萜類(lèi)奎寧色素,可影響微循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn),STS能降低BSCB通透性,緩解組織水腫和出血,與抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)活化、防止緊密連接和黏附連接丟失有關(guān)[13]。此外,STS還可改善體外脊髓內(nèi)皮細(xì)胞功能,減少氧葡萄糖剝奪后的炎癥介質(zhì)[14]。STS可緩解脊髓損傷模型組織病理學(xué)損傷,增加ZO-1,改善BSCB通透性,恢復(fù)神經(jīng)功能,其機(jī)制與Notch信號(hào)通路有關(guān)[14]。

    2.2 減輕炎癥反應(yīng)

    中性粒細(xì)胞是脊髓損傷后急性早期侵入脊髓較豐富的免疫細(xì)胞類(lèi)型。中性粒細(xì)胞中的脾Syk信號(hào)傳導(dǎo)加劇長(zhǎng)期神經(jīng)功能缺損,影響脊髓損傷后的長(zhǎng)期功能恢復(fù)[15]。浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱(NET),促進(jìn)神經(jīng)炎癥和BSCB破壞,加重脊髓損傷后的脊髓水腫和神經(jīng)元凋亡。此外,研究發(fā)現(xiàn),NET可通過(guò)提高受損脊髓中瞬時(shí)受體電位香草醛亞型4水平,加劇脊髓損傷[16]。而與介導(dǎo)中性粒細(xì)胞外滲各步驟的內(nèi)皮細(xì)胞配體共定位,可拮抗中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)至脊髓,通過(guò)調(diào)節(jié)局部和全身神經(jīng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),增強(qiáng)脊髓損傷后的短期和長(zhǎng)期作用[17]。脊髓損傷引起的神經(jīng)炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致MMPs、細(xì)胞因子和趨化因子、活性氧和其他蛋白水解酶在病變部位釋放。研究表明,上述炎性因素通過(guò)介導(dǎo)NF-κB途徑降低脊髓損傷后BSCB通透性,進(jìn)而加劇神經(jīng)功能長(zhǎng)期缺損[18-19]。因此,脊髓損傷早期減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)有助于脊髓損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)。

    黃芪性溫、味甘,具補(bǔ)氣固表、斂瘡生肌等功效,有多種生物活性。黃芪甲苷Ⅳ(AST)是黃芪中具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎等作用的有效活性成分。研究發(fā)現(xiàn),AST能改善脊髓損傷后的功能恢復(fù),其機(jī)制主要為下調(diào)MMP9表達(dá),減弱BSCB破壞,減少嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),緩解神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡[20]。具相似作用的中藥提取物還有原兒茶酸(PCA)和沒(méi)食子酸(GA)。天然酚類(lèi)化合物PCA是多種中藥如無(wú)梗五加、葒草、苦味葉下珠的活性成分,具有廣泛的藥理活性,如抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護(hù)等,還可通過(guò)下調(diào)磺脲受體1-瞬時(shí)受體電位M4,抑制BSCB破壞,減少TNF-α、IL-1β、COX-2、iNOS及趨化因子表達(dá)[21]。GA是多酚類(lèi)有機(jī)化合物,廣泛存在于掌葉大黃、大葉桉、山茱萸等中藥基源植物中,明代《醫(yī)學(xué)入門(mén)》記載用發(fā)酵法從五倍子中制取沒(méi)食子酸過(guò)程:“五倍子粗粉,并礬,曲和勻,如作酒曲樣,如瓷器遮不見(jiàn)風(fēng),候生白取出”。GA可通過(guò)抑制Jmjd3活化實(shí)現(xiàn)對(duì)脊髓損傷的保護(hù)作用[22]。

    此外,白藜蘆醇(RES)作為一種非類(lèi)黃酮多酚化合物,具有抗炎和抗凋亡等作用。天然RES主要以虎杖苷的形式存在于虎杖中,虎杖具有祛風(fēng)利濕、散瘀定痛功效,“主風(fēng)在骨節(jié)間及血瘀”(《本草拾遺》)。RES在脊髓損傷的治療中可減少神經(jīng)元凋亡和抑制氧化應(yīng)激引起的炎癥。研究發(fā)現(xiàn),RES可通過(guò)靶向載體PMMSN降低脊髓損傷后脊髓組織中活性氧和丙二醛含量,增加超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性,降低脊髓組織中炎癥因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)和凋亡因子Cleaved-Caspase-3表達(dá)[23]。

    2.3 減少細(xì)胞死亡

    自噬參與脊髓損傷后BSCB完整性的維持,過(guò)度激活自噬可阻止脊髓損傷后BSCB功能恢復(fù)。通過(guò)PI3K/Akt/FOXO1/KLF4途徑抑制自噬活化有利于改善脊髓損傷后BSCB,恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能[24]。研究發(fā)現(xiàn),脊髓損傷后NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白(NLRP)3、ASC、裂解X連鎖凋亡抑制蛋白、Caspase-1、Caspase-11、IL-1β及IL-18表達(dá)顯著升高,NLRP1、NLRP3炎癥小體參與脊髓損傷炎癥反應(yīng)[25-26]。抑制NLRP1、NLRP3炎癥小體活化,可改善脊髓損傷后運(yùn)動(dòng)功能,減輕脊髓損傷后BSCB破壞[27]。此外,降低炎癥反應(yīng)中IL-1β表達(dá),發(fā)揮對(duì)BSCB的保護(hù)作用與激動(dòng)α2腎上腺素受體、下調(diào)促細(xì)胞凋亡Caspase-3表達(dá)有關(guān)[28

    ]。

    齊墩果酸(OA)為三萜類(lèi)化合物,存在于多種化濕藥與利濕藥,如茯苓、車(chē)前子、廣藿香、木通、香加皮和虎杖中[29],具有抗氧化、抗炎和抗凋亡活性。研究發(fā)現(xiàn),OA通過(guò)降低Caspase-3表達(dá)減少受損脊髓組織的細(xì)胞凋亡,還可減輕脊髓損傷的促炎反應(yīng),通過(guò)抑制p38和JNK調(diào)節(jié)的細(xì)胞凋亡和炎癥改善脊髓損傷[30]。黃芩苷是從黃芩中分離的天然活性成分,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有神經(jīng)保護(hù)作用[31]。黃芩苷可抑制凋亡相關(guān)蛋白Bax、Bcl-2、NF-κB表達(dá),并磷酸化PI3K和Akt,降低脊髓損傷后BSCB通透性,通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路,挽救緊密連接蛋白丟失,減少神經(jīng)元凋亡[32]。

    BSCB破壞還與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡直接相關(guān),通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和減少脊髓損傷后的線粒體損傷可保護(hù)BSCB的完整性。大豆苷是從葛根中提取出的活性成分,廣藿香醇(PA)是從廣藿香中分離出的天然三環(huán)倍半萜烯,二者均可下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白水平,減輕炎癥對(duì)BSCB的持續(xù)破壞,促進(jìn)脊髓損傷后功能恢復(fù)。大豆苷可顯著提高緊密連接和黏附連接蛋白表達(dá)[33];PA可通過(guò)減少ECs凋亡,降低BSCB通透性,進(jìn)而改善脊髓損傷后神經(jīng)功能障礙[34]。

    3 小結(jié)

    脊髓損傷是具有致殘性和破壞性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,由于脊髓可塑性較差,神經(jīng)元再生能力有限,脊髓損傷后的神經(jīng)再生修復(fù)極其微弱。既往研究多關(guān)注脊髓損傷后神經(jīng)功能的修復(fù),目前尚無(wú)有效的治療手段可完全恢復(fù)脊髓損傷后喪失的神經(jīng)功能。BSCB主導(dǎo)調(diào)控微循環(huán)與內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),保持BSCB的完整性可促進(jìn)脊髓損傷后脊髓修復(fù)和神經(jīng)功能改善。

    基于督脈-脊髓-BSCB與脊髓損傷的中醫(yī)認(rèn)識(shí),疏通督脈是中醫(yī)治療脊髓損傷的主要策略[35],中藥治療脊髓損傷以活血、消腫、清熱、益氣為主。目前研究重點(diǎn)關(guān)注脊髓損傷后神經(jīng)元的凋亡和自噬、炎癥反應(yīng)等,通過(guò)改善BSCB通透性減輕脊髓繼發(fā)性損傷的研究相對(duì)較少。本文梳理相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),中藥提取物在改善脊髓水腫、減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)、減少神經(jīng)元凋亡等方面具一定優(yōu)勢(shì)。BSCB主導(dǎo)調(diào)控脊髓微循環(huán)與內(nèi)環(huán)境問(wèn)題,為神經(jīng)血管單元的交互作用提供必要條件,深入探究BSCB在脊髓損傷中神經(jīng)血管單元的作用,可更好地闡釋中藥改善脊髓損傷后神經(jīng)功能的作用機(jī)制。

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