楊舒涵,許博文,謝伊,劉蘇穎 ,王妍 ,周凱男 ,方宇航,房立源 ,王潤兮 ,張英
1.北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029;2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京 100053
婦科腫瘤主要包括外陰惡性腫瘤、陰道癌、宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌等,在我國發(fā)病率占女性腫瘤的11.8%[1]。目前手術(shù)仍是婦科腫瘤患者的主要治療方式,術(shù)后患者易因體內(nèi)雌激素降低而出現(xiàn)以骨痛、關(guān)節(jié)僵硬等為主要臨床表現(xiàn)的骨關(guān)節(jié)癥狀,進(jìn)而出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動(dòng)受限,隨著病情發(fā)展,患者骨密度下降,易發(fā)生骨折,影響患者生活質(zhì)量[2-3]。接受雙側(cè)輸卵管及卵巢切除術(shù)的婦科惡性腫瘤患者比保留卵巢患者1年后骨密度下降6%~12%,顯著高于非癌癥人群[4]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物治療多為口服鈣劑、硫酸軟骨素及氨基葡萄糖等,但其效果僅改善骨痛,不能延緩關(guān)節(jié)癥狀的發(fā)展[5-6]。臨床上中醫(yī)藥治療婦科腫瘤術(shù)后骨關(guān)節(jié)癥狀效果良好,多數(shù)患者可以從中藥治療中獲益,臨床癥狀明顯緩解[7]。
骨痛、關(guān)節(jié)僵硬等骨關(guān)節(jié)癥狀屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇?!瓣柺t四肢實(shí)”,“病久入深,榮衛(wèi)之行澀,經(jīng)絡(luò)時(shí)疏,故不通”,陽虛則生內(nèi)寒,寒凝則血滯成瘀,關(guān)節(jié)由不榮至不通而引起疼痛和僵硬。結(jié)合張英教授診療經(jīng)驗(yàn),本團(tuán)隊(duì)提出婦科腫瘤術(shù)后骨關(guān)節(jié)癥狀的核心病機(jī)多為陽虛血瘀,臨證用藥多予黃芪桂枝五物湯。本文試從陽虛血瘀出發(fā),探討黃芪桂枝五物湯加減在辨治婦科腫瘤術(shù)后骨關(guān)節(jié)癥狀中的應(yīng)用,為臨床治療提供一定的借鑒。
“陽化氣,陰成形”,高度凝練腫瘤的中醫(yī)演化核心,并指出陽虛的關(guān)鍵作用[8]。在婦科腫瘤中,體內(nèi)癌毒積聚,長期耗傷氣血,加之手術(shù)損傷,患者氣血虛弱,進(jìn)而出現(xiàn)畏寒肢冷等陽虛癥狀。尹小蘭[9]研究發(fā)現(xiàn),宮頸癌術(shù)后患者脾腎陽虛證占26%,而在卵巢癌術(shù)后化療患者中陽虛證占29.04%[10],且臨床上以巴戟天、鹿茸、杜仲、淫羊藿等補(bǔ)陽中藥可有效提高卵巢癌術(shù)后及放化療患者的生活質(zhì)量[11]。因此,現(xiàn)有研究證實(shí)婦科腫瘤術(shù)后患者易出現(xiàn)存在陽虛的病理狀態(tài)。
《瘍科心得集》有“癌瘤者,非陰陽正氣所結(jié)腫,乃五臟瘀血,濁氣痰滯而成”,指出瘀滯為癌癥的關(guān)鍵病理因素。而女子以肝為先天,以血為本,機(jī)體常處于“有余于氣,不足于血”的生理欠平衡狀態(tài)。在婦科腫瘤患者中也存在上述瘀滯狀態(tài),加之術(shù)后氣虛,加重血液運(yùn)行無力,血瘀愈加突出。王謙等[12]系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn),婦科腫瘤手術(shù)及放化療后血瘀證型占7.4%;陳梅等[13]研究發(fā)現(xiàn),宮頸癌術(shù)后2 d氣虛血瘀證占41.9%;林麗珠教授治療卵巢癌使用頻率較高的藥物為莪術(shù)、桃仁、土鱉蟲等活血通絡(luò)藥[14],在一定程度上說明婦科腫瘤術(shù)后患者多存在血瘀的病機(jī)。且婦科腫瘤患者術(shù)后易有血栓風(fēng)險(xiǎn),多處于血液高凝狀態(tài)[15]。劉鳳[16]研究保健數(shù)據(jù)庫中婦科腫瘤門診處方,發(fā)現(xiàn)其用方多為具有扶正固本、活血化瘀等功效的方劑?;颊哧柼摓楸荆站萌虢j(luò)形成血瘀,故陽虛血瘀為多數(shù)婦科腫瘤術(shù)后患者共有的基本病機(jī)。
痹證主要臨床表現(xiàn)為肌肉、筋骨、關(guān)節(jié)發(fā)生酸痛、麻木、重著、屈伸不利,甚至關(guān)節(jié)腫大灼熱等。臨床上風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、骨質(zhì)增生等骨關(guān)節(jié)病均可歸屬痹證范疇。對(duì)于痹證病機(jī)的認(rèn)識(shí),可追溯至《素問·痹論篇》“風(fēng)寒濕三氣雜至,合而為痹也”所論述的感受外邪所致,隨著對(duì)痹證研究的深入,發(fā)展為肝郁、血瘀、痰濕、氣血精液不足等內(nèi)傷均可致痹[17]。其中,陽虛與血瘀是引起痹證的重要原因?!稘?jì)生方·諸痹門》“皆因體虛,腠理空疏,受風(fēng)寒濕而成痹也”及《類證治裁·痹證》“諸痹……良由營衛(wèi)先虛,腠理不密,風(fēng)寒濕乘虛內(nèi)襲,正氣為邪氣所阻,不能宣行,因而留滯,氣血凝澀,久而成痹”,均提示痹證的形成是因正氣不足,尤責(zé)陽氣虧虛,陽虛則易受風(fēng)寒濕等陰邪致病為患而出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀?!毒霸廊珪わL(fēng)痹》提出“蓋痹者,閉也,以氣血為邪所閉,不得通行而病也”;《醫(yī)林改錯(cuò)·痹證有瘀血說》提出“痹久必有瘀血”理論及“總逐風(fēng)寒,去濕熱,已凝之血,更不能活……明此義,治痹證何難”的痹證治法;張錫純立“活絡(luò)效靈丹”,用于治療一切腿痛臂疼,均體現(xiàn)血瘀是痹證終末階段的核心病理產(chǎn)物,并影響治療轉(zhuǎn)歸?;诖?,我們提出陽氣不足是致病本源,瘀血痹阻關(guān)節(jié)是痹證形成關(guān)鍵。
《醫(yī)理真?zhèn)鳌分赋觥瓣枤獠蛔悖杂凶铚?,百病叢生”,機(jī)體內(nèi)氣血津液等精微物質(zhì)的運(yùn)行皆有賴于陽氣的溫煦推動(dòng)。尤其以陽虛為主的婦科腫瘤患者,手術(shù)后更易出現(xiàn)關(guān)節(jié)隱痛、僵硬明顯,四肢冷,畏寒,大便溏等癥狀。婦科腫瘤患者手術(shù)后加之腫瘤疾病本身耗傷氣血,故見氣血虧虛;手術(shù)后雌激素缺乏致天癸竭乏,腎精不足,氣血損傷,腎氣精血虧虛,沖任虛衰,腎主骨,不能化生骨髓充養(yǎng)骨骼,則人體筋骨懈墮;肝主筋、藏血,膝為筋府,腎精虧虛,不能化生和充養(yǎng)肝血,經(jīng)筋失于潤養(yǎng),則為筋骨疲憊,痿軟無力;腎中陰陽失去平衡,陽虛則陽氣不得布達(dá)體表,故見關(guān)節(jié)隱痛、晨僵。
《素問·痹論篇》指出“病久入深,營衛(wèi)之行澀,經(jīng)絡(luò)時(shí)疏故不通”;《證治準(zhǔn)繩·雜病》有“隨其虛邪與血?dú)庀嗖?,聚于關(guān)節(jié),筋脈弛縱而不收”。痹證為體內(nèi)氣血不足無法抗邪外出而留滯于關(guān)節(jié),血液運(yùn)行不暢形成血瘀,進(jìn)而出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、腫脹。血瘀為主的患者多為術(shù)后日久,可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)刺痛明顯、舌色紫黯等。婦科腫瘤術(shù)后患者陽虛,水液無以氣化而成濕,加之陽虛生內(nèi)寒,隨著病程延長,寒濕與難以運(yùn)行之血相結(jié),血瘀夾寒濕滯于關(guān)節(jié),故見關(guān)節(jié)拘攣疼痛。故陽虛血瘀為婦科腫瘤術(shù)后患者出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)癥狀的核心病機(jī)。
基于上述論述,婦科腫瘤患者骨關(guān)節(jié)癥狀是因術(shù)后患者整體以陽虛為本,局部關(guān)節(jié)血行瘀滯而成,且其關(guān)節(jié)疼痛程度與血瘀輕重密切相關(guān),因此,當(dāng)謹(jǐn)察病機(jī),根據(jù)陽虛與病理產(chǎn)物“血瘀”程度,“扶陽消陰”[18],即益氣溫經(jīng)以通陽,活血通絡(luò)以除痹。
朱良春教授提出,“陽復(fù)一分,則邪去一分”,常用桂枝-附子藥對(duì)溫經(jīng)扶陽,治療風(fēng)寒濕邪凝滯筋脈及肌表的痹證[19]。劉雙文[20]用溫陽益氣方(黃芪、桂枝、干姜、白術(shù)、黨參、補(bǔ)骨脂、菟絲子、土貝母、浙貝母、法半夏、陳皮、茯苓、甘草)治療乳腺癌內(nèi)分泌治療后骨痛有效率達(dá)21.43%,明顯高于安慰劑組(14.81%)。秦伯未先生[21]提出,治療痹癥“傷在經(jīng)絡(luò),氣血流行不利……必須佐用和血活絡(luò)及照顧其他方面”;陳景河善用土鱉蟲、水蛭、地龍等蟲類藥活血通絡(luò)治療痹證[22]。
婦科腫瘤患者骨關(guān)節(jié)癥狀的臨床用藥以通陽除痹為主,團(tuán)隊(duì)提出以黃芪桂枝五物湯為基本方辨證加減,并強(qiáng)調(diào)以血瘀程度不同,酌加活血通絡(luò)之品。
婦科腫瘤術(shù)后出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)癥狀的患者早期多見晨僵、四肢及關(guān)節(jié)麻木、肌肉僵硬、乏力等癥狀,早中期多見關(guān)節(jié)冷痛、畏寒、自汗等癥狀,早期及早中期關(guān)節(jié)癥狀可在少量活動(dòng)后緩解,可將其中醫(yī)病機(jī)歸于陽虛為主。“陽氣者,柔則養(yǎng)筋”,痹為陰邪,得陽則通,故陽虛為主者除痹需以溫經(jīng)通陽,如《醫(yī)門法律》云:“治痹不遠(yuǎn)溫?zé)?,唯求辛通,溫散之品既能祛寒除濕,又能宣通?jīng)絡(luò),常用麻、桂、辛、烏、附溫散發(fā)表,使邪從表解?!眿D科腫瘤術(shù)后出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)癥狀的早期及早中期患者治療上可以選擇黃芪桂枝五物湯原方,由黃芪、桂枝、芍藥、生姜和大棗組成,益氣溫經(jīng),和血通痹。
方中黃芪為君,固表補(bǔ)中,尤補(bǔ)在表之衛(wèi)氣;桂枝散風(fēng)寒而溫經(jīng)通陽,芍藥養(yǎng)陰血而和營柔筋,二者共為臣藥而通痹;生姜為佐,疏散風(fēng)邪,宣發(fā)其氣;大棗為使,養(yǎng)血益氣。諸藥合用,于氣中養(yǎng)血補(bǔ)血,氣行則血不滯,風(fēng)寒濕邪不得滯于關(guān)節(jié)而痹證得除。黃芪桂枝五物湯作為基礎(chǔ)方治療早期及早中期患者,晨僵、四肢及關(guān)節(jié)麻木、肌肉僵硬、關(guān)節(jié)冷痛等癥狀可得到明顯緩解。
藥理研究顯示,黃芪桂枝五物湯中藥物的主要成分黃芪多糖可以通過提高含WW域E3泛素蛋白連接酶2介導(dǎo)的Notch受體1泛素化水平,抑制Notch信號(hào)通路,對(duì)起到一定程度上治療小鼠骨關(guān)節(jié)癥狀作用[3];芍藥苷可以通過抑制細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信號(hào)通路增加軟骨細(xì)胞的自噬能力,減少炎癥因子的生成治療雌激素缺乏引起的骨關(guān)節(jié)軟骨的炎癥反應(yīng)[23-24]。
婦科腫瘤術(shù)后出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)癥狀的患者中晚期多見關(guān)節(jié)冷痛、痛處拒按,晨僵活動(dòng)后緩解不明顯;晚期多見關(guān)節(jié)刺痛、持續(xù)時(shí)間長、劇烈活動(dòng)時(shí)疼痛加重,舌質(zhì)紫黯,舌下脈絡(luò)瘀阻等。中晚期及晚期關(guān)節(jié)癥狀多影響患者正常工作生活,活動(dòng)后癥狀依然存在,中醫(yī)病機(jī)歸于血瘀為主?!罢剖苎芪?,指受血而能攝”,血瘀痹阻而血不能榮養(yǎng)關(guān)節(jié)發(fā)為疼痛,痛久必有血瘀,除痹則需活血通絡(luò)。婦科腫瘤術(shù)后出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)癥狀的中晚期及晚期患者治療應(yīng)在黃芪桂枝五物湯基礎(chǔ)上,以赤芍代白芍,加川芎、地龍等活血之品,并酌加三棱、莪術(shù)等破血通經(jīng)藥。
加減方中以赤芍代白芍,活血之力增強(qiáng),兼以緩中,通順血脈,川芎活血止痛,地龍通絡(luò),三藥共奏活血通痹之功助桂枝通利關(guān)節(jié)。諸藥合用,于溫陽補(bǔ)氣中活血,活血不傷中,則內(nèi)生寒濕邪及瘀血不得滯于關(guān)節(jié)而痹證得除。較之原方,加減方的活血之力更強(qiáng),更適合術(shù)后日久患者,以祛聚于關(guān)節(jié)之瘀血。以黃芪桂枝五物湯加減方治療中晚期及晚期患者,關(guān)節(jié)冷痛拒按、關(guān)節(jié)刺痛、舌紫黯等表現(xiàn)可得到明顯緩解。
有研究發(fā)現(xiàn),黃芪桂枝五物湯加活血通絡(luò)藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松等痹證,除有效率明顯高于對(duì)照組外,還可以明顯緩解關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、功能障礙及晨僵時(shí)間[25-26]。川芎嗪可以抑制細(xì)胞內(nèi)PI3K/AKT信號(hào)通路,且川芎-赤芍藥對(duì)可以抑制Notch1信號(hào)通路及提高Toll樣受體4水平,進(jìn)而改善關(guān)節(jié)癥狀[27-28]。
患者,女,43歲。2022年4月13日初診。主訴:卵巢癌術(shù)后7月余,伴關(guān)節(jié)僵硬疼痛1月余?,F(xiàn)病史:患者2021年9月于協(xié)和醫(yī)院行卵巢摘除術(shù),術(shù)后病理為高級(jí)別漿液性腺癌,Ⅲc期。術(shù)后TC方案化療6周期,末次化療時(shí)間2022年2月?;颊呗殉舱g(shù)后逐漸出現(xiàn)手關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)晨僵、疼痛,常規(guī)口服含維生素D3鈣制劑無效,就診時(shí)未使用其他西藥治療,為求中醫(yī)治療來診??滔拢菏株P(guān)節(jié)刺痛,完成如擰毛巾等劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛加重,晨僵,手部慢性類風(fēng)濕病評(píng)估和量化改良評(píng)分量表(M-SARACH)評(píng)分17分,膝關(guān)節(jié)劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛,西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)量表(WOMAC)評(píng)分10分,潮熱,盜汗,急躁易怒,舌淡、邊有齒痕,舌下脈絡(luò)青紫,苔薄白,脈沉細(xì)。西醫(yī)診斷:卵巢惡性腫瘤術(shù)后。中醫(yī)診斷:痹證,積聚病;陽虛血瘀證。治以益氣溫經(jīng)、活血通絡(luò)。藥用黃芪30 g,桂枝20 g,赤芍15 g,川芎12 g,地龍12 g,羌活6 g,牛膝15 g,鹽杜仲15 g,牡丹皮12 g,知母20 g,焦梔子12 g,煅龍骨30 g,煅牡蠣30 g,陳皮12 g,姜半夏9 g,炒麥芽15 g,焦白術(shù)15 g,茯苓30 g,豬苓15 g,菝葜15 g。30劑,水煎服,日1劑,早晚分服。2022年5月11日二診,患者訴手關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)疼痛稍好轉(zhuǎn),晨僵時(shí)間略縮短,潮熱、盜汗好轉(zhuǎn)。上方加秦艽12 g、威靈仙12 g。30劑,水煎服,日1劑,早晚分服。2022年6月13日三診,患者訴關(guān)節(jié)癥狀明顯好轉(zhuǎn),M-SARACH評(píng)分5分,WOMAC評(píng)分5分,夜眠差,在二診方基礎(chǔ)上稍作加減,兼顧患者睡眠癥狀,藥用黃芪30 g,桂枝20 g,地龍12 g,羌活6 g,牛膝15 g,鹽杜仲15 g,牡丹皮12 g,知母20 g,煅龍骨30 g,煅牡蠣30 g,陳皮12 g,姜半夏9 g,焦白術(shù)15 g,茯苓30 g,豬苓15 g,菝葜15 g,首烏藤30 g,炒酸棗仁30 g。30劑,水煎服,日1劑,早晚分服。此后患者多次復(fù)診,均在上方基礎(chǔ)上隨癥加減用藥,關(guān)節(jié)僵硬及疼痛癥狀未反復(fù)。
按:患者為婦科腫瘤手術(shù)及化療后,雌激素水平下降,腎精及氣血不足,精虧故見潮熱盜汗,腎中陰陽失衡,陽虛則陽氣運(yùn)行無力,血滯于關(guān)節(jié)形成瘀血,故見關(guān)節(jié)刺痛、晨僵,日常生活行為受累,影響患者生活質(zhì)量。綜合舌脈,患者病情虛實(shí)夾雜,以陽虛為本,日久見血瘀聚于關(guān)節(jié),故治療應(yīng)溫陽活血。因患者術(shù)后7月余,日久血瘀較陽虛癥狀明顯,血瘀較重,故治療方選黃芪桂枝五物湯加減方。加羌活、牡丹皮佐川芎、地龍以活血,加杜仲、牛膝等藥佐黃芪以補(bǔ)肝腎之陰陽,又腎主骨、肝主筋,故可強(qiáng)筋壯骨以止痛增強(qiáng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度;加知母、焦梔子以清虛熱;加茯苓、豬苓助知母、焦梔子除虛熱,兼以生津?qū)狻⑵交鹬剐?,去心中煩悶;加龍骨牡蠣軟?jiān)散結(jié),斂正氣而不斂邪氣,助菝葜清熱解毒抑制腫瘤,預(yù)防卵巢癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,加陳皮、姜半夏、炒麥芽等藥理氣健脾、固護(hù)脾胃,先安未受邪之地。諸藥合用,共奏活血通絡(luò)、益氣溫經(jīng)之功,正如唐容川所言“治病之要,全在調(diào)達(dá)氣血”,經(jīng)絡(luò)得通,痛僵乃去。
婦科腫瘤術(shù)后骨關(guān)節(jié)癥狀與陽虛血瘀病機(jī)密切相關(guān)。術(shù)后雌激素缺乏,腎精不足,日久及陽,陽虛生內(nèi)寒,氣化水液無力而成濕,寒濕與難以運(yùn)行之血相結(jié),血瘀夾寒濕滯于關(guān)節(jié),故見關(guān)節(jié)拘攣疼痛。從“陽虛血瘀”認(rèn)識(shí)婦科腫瘤術(shù)后骨關(guān)節(jié)癥狀,以代表方劑黃芪桂枝五物湯加減可有效指導(dǎo)臨床,具有一定的理論及應(yīng)用價(jià)值。根據(jù)病情發(fā)展的不同階段,陽虛為主者用黃芪桂枝五物湯原方,血瘀為主者用黃芪桂枝五物湯加活血通絡(luò)之品治療,隨癥加減,可改善骨關(guān)節(jié)癥狀,提高患者生活質(zhì)量。