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    玄七健骨片治療膝骨關(guān)節(jié)炎筋脈瘀滯證Ⅲ期臨床研究

    2023-09-25 06:52:14嚴(yán)可盧敏王平萬小明孫樹新詹紅生張杰王培民
    中國中醫(yī)藥信息雜志 2023年9期
    關(guān)鍵詞:骨片筋脈中醫(yī)藥大學(xué)

    嚴(yán)可 ,盧敏 ,王平 ,萬小明 ,孫樹新 ,詹紅生 ,張杰 ,王培民

    1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長沙 410007; 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津 300193;3.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,江西 南昌 330006; 4.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,遼寧 沈陽 110033;5.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院,上海 201203; 6.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150001;7.江蘇省中醫(yī)院,江蘇 南京 210004

    膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)是一種以退行性病理改變?yōu)榛A(chǔ)的膝部疾患,多見于中老年,其癥狀多表現(xiàn)為膝蓋紅腫痛、上下樓梯痛、坐起立行時膝部酸痛不適等,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[1]?,F(xiàn)有臨床治療手段只能延緩發(fā)展進程和減輕臨床癥狀。KOA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“痿證”范疇,其病位在骨,其本在腎[2]。玄七健骨片(原名:金古樂片)是湖南方盛制藥股份有限公司研制開發(fā)的中藥新藥,由延胡索、全蝎、三七、菝葜、牛膝、熟地黃、千斤拔、僵蠶、黃芪、白芍、甘草等組成,具有活血舒筋、通脈止痛、補腎健骨的功效。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示,玄七健骨片對于KOA有良好療效,可改善KOA引起的疼痛、活動不利、局部腫脹、關(guān)節(jié)僵硬、日常活動等癥狀[3]。為再次驗證玄七健骨片對KOA的有效性及安全性,故開展Ⅲ期臨床研究,為臨床合理使用玄七健骨片治療KOA提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取2012年12月—2015年2月由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院、黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院、江蘇省中醫(yī)院收治的476例KOA筋脈瘀滯證患者。剔除10例患者,最終466例納入分析數(shù)據(jù)集中的全分析集。本研究經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)(2009L00476),先后通過湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會、黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會、江蘇省中醫(yī)院倫理委員會倫理審查批準(zhǔn)(HN-LL-2012-036-01、LLP2012018、2012NL-038-01)。

    1.2 樣本量設(shè)計及分組方法

    本研究采用隨機、雙盲單模擬、安慰劑對照設(shè)計。根據(jù)Ⅱ期臨床研究結(jié)果和有關(guān)新藥臨床試驗研究技術(shù)指導(dǎo)原則及統(tǒng)計學(xué)樣本量計算依據(jù),確定試驗組300例、對照組100例,考慮20%脫落率,2組樣本量為480例。實際過程因藥物破損、重復(fù)入組等原因,最終接受治療患者476例。

    1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

    1.3.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

    參照《骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007年版)》[4]制定。①近1個月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛;②X線片(站立位)示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和/或囊性變、關(guān)節(jié)緣骨贅形成;③關(guān)節(jié)液(至少2次)清亮、黏稠,白細胞計數(shù)(WBC)<2000個/mL;④中老年患者(≥40歲);⑤晨僵≤30 min;⑥活動時有骨摩擦音/感。綜合臨床、實驗室及X線檢查,符合①②或①③⑤⑥或①④⑤⑥,即可診斷。

    1.3.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

    參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]制定筋脈瘀滯證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥:膝部疼痛,活動不利;次癥:局部腫脹,壓痛,僵硬,活動受限;舌脈:舌質(zhì)黯紅,部分伴瘀點,苔薄或薄白,脈滑或弦。具備主癥及次癥2項以上,參照舌脈,即可明確辨證。

    1.4 病例篩選標(biāo)準(zhǔn)

    1.4.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

    ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);②年齡38~70歲;③西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)疼痛評分為30~80分;④Kellgren-Lawrence分級≤3分;⑤患者簽署知情同意書。

    1.4.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

    ①其他疾病累及關(guān)節(jié)者,如牛皮癬、梅毒性神經(jīng)病、褐黃病等;②其他炎癥性疾病累及關(guān)節(jié)者,如糖尿病、動脈粥樣硬化、自身免疫疾病等;③其他骨性疾??;④試驗前4周內(nèi)進行過關(guān)節(jié)相關(guān)藥物治療或手術(shù)治療者;⑤治療前4周內(nèi)具有激素治療史;⑥其他重大疾病患者,如肝腎功能異常、高血壓、心肺功能不全、心律失常等;⑦對本研究相關(guān)治療藥物過敏者。

    1.4.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)

    ①篩選病例時不嚴(yán)格,將不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者納入試驗;②受試者合并服用了本方案禁止使用的其他中西藥物,以致無法正確判定療效和安全性;③臨床資料不全,以致無法正確判定療效和安全性。

    1.4.4 中止標(biāo)準(zhǔn)

    ①由于使用試驗藥品,患者開始治療后出現(xiàn)危及生命的癥狀或體征時,均應(yīng)中止試驗;②由于臨床療效差,申辦單位提出中止臨床試驗;③由于試驗方案更改,臨床試驗負(fù)責(zé)單位提出中止臨床試驗;④NMPA下達終止臨床試驗指示;⑤療程未結(jié)束而出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng),根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗者。

    1.5 治療方法

    試驗組予玄七健骨片(0.45 g/片,湖南方盛制藥股份有限公司,批號120501),4片/次,3次/d;對照組予玄七健骨片模擬劑(成分為乳糖、微晶纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂、胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑,0.45 g/片,湖南方盛制藥股份有限公司,批號120502),4片/次,3次/d。療程28 d。除試驗用藥外,禁止使用止痛藥,同時受試者不得服用以骨性關(guān)節(jié)炎為主要適應(yīng)證及可能對本病臨床療效有影響的其他中西藥物,不得使用針對上述病癥的其他治療方法。合并其他疾病必須繼續(xù)服用的藥物可維持。

    1.6 觀察指標(biāo)

    1.6.1 疼痛消失情況

    于治療期間記錄患者疼痛的消失情況。

    1.6.2 西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分

    于治療前和治療7、14、28 d對2組患者進行WOMAC評分,從疼痛、僵硬、日常活動三方面評估膝關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)和功能,共24項,每項為0~100分,總分為評分總和/24,疼痛評分為該項評分總和/5,僵硬評分為該項評分總和/2,日?;顒釉u分為該項評分總和/17。

    1.6.3 中醫(yī)癥狀評分

    參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6],于治療前和治療7、14、28 d對2組進行中醫(yī)癥狀評分。按癥狀的無、輕、中、重,主癥分別計0、2、4、6分,次癥分別計0、1、2、3分。各項評分之和為中醫(yī)癥狀積分。分值越高表明癥狀越重。

    1.6.4 中醫(yī)癥狀與體征改善情況

    于治療后評價患者疼痛、活動不利、局部腫脹、局部壓痛、關(guān)節(jié)僵硬、日?;顒拥戎嗅t(yī)癥狀與體征改善情況。消失指主癥、次癥等癥狀消失;減輕指主癥、次癥嚴(yán)重程度降低一級。

    1.6.5 安全性指標(biāo)

    觀察并記錄2組患者在治療期間出現(xiàn)的不良事件、不良反應(yīng)情況,并于治療前后檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、大便潛血、肝功能(天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽紅素)、腎功能(尿素氮、肌酐)和心電圖,評價藥品安全性。

    1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

    參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]制定中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床控制:WOMAC疼痛評分、中醫(yī)癥狀積分改善均≥95%;顯效:WOMAC疼痛評分改善、中醫(yī)癥狀積分改善均≥70%、<95%;有效:WOMAC疼痛評分改善、中醫(yī)癥狀積分改善≥30%、<70%;無效:WOMAC疼痛評分改善、中醫(yī)癥狀積分改善均低于30%,或病情加重。臨床控制率(%)=臨床控制例數(shù)÷總例數(shù)×100%;愈顯率(%)=(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù))÷總例數(shù)×100%;總有效率(%)=(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

    1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

    采用SAS統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料正態(tài)分布以±s表示,用t檢驗或方差分析,非正態(tài)分布資料用中位數(shù)表示;計數(shù)資料用百分率表示;等級資料采用多組秩和檢驗或單向有序資料CMH-χ2檢驗;無序分類計數(shù)資料用卡方檢驗或Fisher精確概率法;主要療效指標(biāo)在統(tǒng)計分析時考慮中心效應(yīng);主要療效指標(biāo)進行優(yōu)效性檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 2組一般資料比較

    2組患者年齡、性別、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

    表1 KOA筋脈瘀滯證患者一般資料2組比較

    2.2 2組中醫(yī)證候療效比較

    試驗組臨床控制率為24.86%(86/346),愈顯率為50.00%(173/346),總有效率為89.60%(310/346),對照組臨床控制率為0.00%(0/120),愈顯率為4.17%(5/120),總有效率為29.17%(35/120),2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)。見表2。

    表2 2組KOA筋脈瘀滯證患者中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

    2.3 2組疼痛消失情況比較

    試驗組治療后107例患者疼痛消失(消失率為30.92%),對照組疼痛消失1例(消失率為0.83%),試驗組疼痛消失率高于對照組(P<0.05),見表3。

    表3 2組KOA筋脈瘀滯證患者疼痛消失率比較[例(%)]

    2.4 2組治療不同時點西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分比較

    與本組治療前比較,2組治療7、14、28 d WOMAC總分及疼痛、僵硬、日常活動評分均顯著改善(P<0.05);2組不同時點比較,試驗組治療7、14、28 d WOMAC總分及疼痛、僵硬、日常活動評分均低于對照組(P<0.05)。見表4。

    表4 2組KOA筋脈瘀滯證患者不同時點WOMAC評分比較(±s,分)

    表4 2組KOA筋脈瘀滯證患者不同時點WOMAC評分比較(±s,分)

    注:與本組治療前比較,*P<0.05;與對照組同時點比較,#P<0.05

    組別試驗組(346例)對照組(120例)總分46.05± 6.4136.46± 6.66*#27.25± 8.41*#14.30±11.69*#45.02± 7.7240.52± 7.74*36.88± 8.77*33.93±11.69*時間治療前治療7 d治療14 d治療28 d治療前治療7 d治療14 d治療28 d疼痛評分47.35± 6.8536.84± 7.58*#27.55± 9.40*#14.33±12.61*#46.10± 7.2540.93± 7.78*37.28± 8.80*34.69±12.01*僵硬評分40.02± 9.1731.23± 8.79*#22.76± 9.87*#11.73±11.09*#39.02±10.7135.18±10.59*32.11±10.16*29.70±12.40*日?;顒釉u分46.37± 6.6736.96± 6.71*#27.68± 8.30*#14.60±11.64*#45.41± 8.1641.03± 7.94*37.32± 9.07*34.20±11.80*

    2.5 2組不同時點中醫(yī)癥狀積分比較

    與本組治療前比較,2組治療7、14、28 d中醫(yī)癥狀積分均下降(P<0.05);2組不同時點比較,試驗組治療7、14、28 d中醫(yī)癥狀積分均低于對照組(P<0.05)。見表5。

    表5 2組KOA筋脈瘀滯證患者治療不同時點中醫(yī)癥狀積分比較(±s,分)

    表5 2組KOA筋脈瘀滯證患者治療不同時點中醫(yī)癥狀積分比較(±s,分)

    注:與本組治療前比較,*P<0.05;與對照組同時點比較,#P<0.05

    組別試驗組(346例)對照組(120例)中醫(yī)癥狀積分14.95±2.5712.60±2.86*#8.78±2.98*#4.87±4.11*#14.85±2.2841.03±2.62*12.48±3.11*11.64±3.91*時間治療前治療7 d治療14 d治療28 d治療前治療7 d治療14 d治療28 d

    2.6 2組中醫(yī)癥狀與體征改善情況

    2組治療后各項中醫(yī)癥狀與體征均改善,且試驗組疼痛、活動不利、局部腫脹、局部壓痛、關(guān)節(jié)僵硬、日常活動改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表6。

    表6 2組KOA筋脈瘀滯證患者中醫(yī)癥狀與體征改善情況(例)

    2.7 不良反應(yīng)發(fā)生情況

    研究過程中29例患者共發(fā)生37例次不良事件,其中試驗組21例28例次,不良事件發(fā)生率為5.92%;對照組8例9例次,不良事件發(fā)生率為6.67%。試驗組發(fā)生不良反應(yīng)7例(肝功能異常6例、腎功能異常1例),不良反應(yīng)發(fā)生率為1.97%,對照組未見不良反應(yīng),2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。其他指標(biāo)無異常。

    3 討論

    中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,KOA是風(fēng)寒濕邪久羈、年老體衰、骨失充養(yǎng)、骨質(zhì)脆弱所致。《素問·痹論篇》指出:“風(fēng)寒濕三氣雜至,合而為痹也,其風(fēng)氣勝者為行痹,寒氣勝者為痛痹,濕氣勝者為著痹也?!薄秲?nèi)經(jīng)》還根據(jù)四時受邪部位不同,論述了皮痹、肉痹、脈痹、筋痹、骨痹。KOA主要表現(xiàn)為下肢麻木、無力、疼痛,同時伴或不伴關(guān)節(jié)僵硬、變形,活動受限。腎主骨、肝主筋,中年后肝腎漸虧,筋骨失養(yǎng),不榮則痛;加之風(fēng)寒濕邪乘虛侵襲、留駐關(guān)節(jié),或跌仆扭傷,導(dǎo)致骨脈瘀滯,氣滯血瘀,不通則痛。故治療關(guān)鍵在于活血化瘀、舒經(jīng)通絡(luò)以迅速緩解疼痛和功能障礙,兼以補益肝腎而固其本虛。

    玄七健骨片以延胡索、全蝎為君,活血舒筋、通脈止痛。延胡索味辛、苦,性溫,活血散瘀、理氣止痛,“延胡索,能行血中氣滯,氣中血滯”(《本草綱目》)。全蝎咸辛,有毒,能祛風(fēng)、止痙、通絡(luò)、解毒、散結(jié)、止痛,有“穿筋透骨,逐濕除風(fēng)”(《玉楸藥解》)之功,張壽頤言“其能治風(fēng)者,蓋亦以善于走竄之故,則風(fēng)淫可祛,而濕痹可利”(《本草正義》)。三七止血散瘀、消腫定痛,能“和營止血,通脈行瘀,行瘀血而斂新血”(《玉楸藥解》)。菝葜解毒消癰、祛風(fēng)利濕。牛膝能活血祛瘀、補肝腎、強筋骨?!侗静萁?jīng)疏》有“牛膝主寒濕痿痹,四肢拘攣,膝痛不可屈”?!夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》有“牛膝善引氣血下注,是以用藥欲其下行者,恒以之為引經(jīng)”。上三藥為臣,以活血祛瘀、消腫止痛、補益肝腎。以牛膝引諸藥下行,直達病處,以增強本方的治療力量。熟地黃甘、微溫,滋陰補血、滋腎養(yǎng)肝,《本草從新》言其“滋腎水,封填骨髓,利血脈……一切肝腎陰虧,虛損百病,為壯水之主藥”。黃芪性味甘、微溫,功能補氣固表、托毒生肌、利水退腫?!度杖A子本草》有“黃芪助氣,壯筋骨,長肉補血”。本方以甘溫補血之熟地黃、補氣之黃芪共用起補氣養(yǎng)血之功,再用以酸收之白芍緩急止痛,共佐君藥發(fā)揮活血舒筋、通脈止痛之功效。千斤拔甘辛、溫,能祛風(fēng)利濕、消瘀解毒;僵蠶苦辛、涼,功效祛風(fēng)解痙、化痰散結(jié)、清熱解毒、清熱燥濕。二者合用,以祛風(fēng)利濕、消瘀通絡(luò),為佐藥。甘草緩急止痛,調(diào)和諸藥,為佐使藥。諸藥共奏活血舒筋、通脈止痛、補腎健骨之功,與病機契合。

    本研究結(jié)果顯示,相較模擬劑,玄七健骨片在WOMAC總分及疼痛、僵硬、日常活動評分,疼痛消失情況、中醫(yī)證候療效、中醫(yī)癥狀積分等方面療效顯著(P<0.05),可改善患者疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、活動不利等。國內(nèi)KOA指南和專家共識指出,KOA治療目的在于緩解疼痛、保護關(guān)節(jié)功能、改善生活質(zhì)量,故本研究選擇的療效指標(biāo)為目前KOA疾病臨床療效主要評價指標(biāo)。針對患者疼痛癥狀改善,玄七健骨片中延胡索主要成分延胡索乙素有明顯止痛作用[7]。而患者活動不利、關(guān)節(jié)僵硬方面的改善,可能與玄七健骨片的活血舒筋、通脈止痛、補腎健骨功效密切相關(guān)[8]。

    本研究顯示玄七健骨片有助于改善KOA筋脈瘀滯證相關(guān)癥狀,但缺乏中西醫(yī)聯(lián)合治療臨床數(shù)據(jù),今后需開展更多高質(zhì)量的臨床試驗。

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