甲狀腺微小乳頭狀癌746例頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素分析

路劍飛，曹易凡，姜芳倩，李煊赫，孫思雨，孟盛雯，姚廷敬

作者單位：蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤外科，安徽 蚌埠233000

近年來，隨著診療技術(shù)的不斷進(jìn)步及人民對健康體檢的日益重視，甲狀腺癌的檢出率逐年攀升，業(yè)已成為頭頸部腫瘤中最受關(guān)注的疾病之一。甲狀腺癌一般來說有4種較為常見的病理分型，不同分型的治療及預(yù)后也不盡相同。臨床上最為常見的類型當(dāng)屬乳頭狀癌（thyroid papillary carcinoma，PTC）。我們將腫瘤最大徑不超過1 cm的PTC界定為甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC），其發(fā)病率為PTC總發(fā)病率的50%左右［1］。甲狀腺微小癌雖屬惡性腫瘤，但因其惡性度不高、生存期較長、預(yù)后相對較好，素有“懶癌”之稱。盡管如此，但其頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移問題仍不可忽視。局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險在頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人中大大增加，此類病人往往需要通過二次手術(shù)進(jìn)行治療。這不僅增加了病人負(fù)擔(dān)，也加大了手術(shù)難度，極大地影響了病人的預(yù)后［2］。因此，如何最大程度地保證手術(shù)的徹底性與根治性、改善病人術(shù)后生活質(zhì)量是臨床醫(yī)生需要考慮的問題。本次研究共納入746例甲狀腺微小癌病人作為研究對象進(jìn)行分析，探討甲狀腺微小癌發(fā)生頸部區(qū)域轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的相關(guān)危險因素，從而在臨床上為此類病人進(jìn)行淋巴結(jié)清掃時提供參考，以期制定更為精準(zhǔn)的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年9月至2021年9月首診于蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤外科的甲狀腺微小癌病人作為研究對象。病人納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）無甲狀腺手術(shù)史；（2）病理學(xué)類型證實為甲狀腺微小癌；（3）具有明確的甲狀腺手術(shù)指征；（4）病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非初次甲狀腺手術(shù)；（2）合并全身其他部位惡性腫瘤；（3）甲狀腺癌出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（4）病理學(xué)類型為非甲狀腺微小癌；（5）臨床及病理資料缺失。經(jīng)過篩選后共有746例病人納入本次研究。所有病人或其近親屬均知情同意。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 觀察指標(biāo) 觀察指標(biāo)包括：性別、年齡、腫瘤長徑、腫瘤側(cè)別、病灶數(shù)目、包膜侵犯情況、合并橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）等。

1.3 手術(shù)方式 所有病人均由同一治療團(tuán)隊進(jìn)行手術(shù)。行甲狀腺病側(cè)腺葉及峽部切除術(shù)429例（57.5%），行甲狀腺病側(cè)腺葉及峽部及對側(cè)次全/近全切除術(shù)48例（6.4%），行甲狀腺全部切除術(shù)269例（36.1%）。對所有病人中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)均進(jìn)行清掃，同時對術(shù)前頸部超聲或CT提示有可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人進(jìn)行側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，共清掃130例（17.4%）。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的清掃范圍主要包括以喉前、氣管前和氣管旁等淋巴結(jié)為主的Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)，在解剖范圍上以舌骨為上界、雙側(cè)頸總動脈為外界、胸骨柄上緣為下界。側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃范圍則根據(jù)美國頭頸外科學(xué)會定義的Level分區(qū)法分為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，分類資料通過例（%）來描述，使用χ2檢驗分析中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，多因素分析使用二元logistic回歸enter法分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析 在所有746例病人中，男性134例（18.0%），女性612例（82.0%）；年齡范圍為19～76歲，年齡（45.7±11.3）歲，其中年齡＜55歲331例（44.4%），≥55歲415例（55.6%）；腫瘤長徑范圍為1.0～10.0 mm，腫瘤長徑（5.09±2.15）mm，其中腫瘤長徑≤5 mm者占432例（57.9%），＞5 mm者占314例（42.1%）；以2個病灶為界分為單灶和多灶，其中單病灶者457例（61.3%），多病灶者189例（25.3%）；腫瘤位于單側(cè)腺葉（或峽部）者611例（81.9%），腫瘤位于雙側(cè)腺葉（包括峽部）者135例（18.1%）；腫瘤侵犯甲狀腺包膜或腺葉者81例（10.9%），其中38例病人出現(xiàn)胸骨甲狀肌、胸骨舌骨肌、二腹肌等頸前肌群的侵犯（5.1%）、24例病人喉返神經(jīng)受到不同程度的侵犯（3.2%）、14例病人出現(xiàn)氣管或氣管的侵犯（1.9%）；227例（30.4%）術(shù)后病理提示伴有HT；72例（9.7%）伴有結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。在所有病人中，伴有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者243例（32.6%），伴有側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者86例（11.5%），同時發(fā)生中央?yún)^(qū)和側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者75例（10.1%），僅發(fā)生側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而無中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移者11例（1.5%）。

2.2 PTMC病人發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素分析 746例PTMC病人全部行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性或治療性清掃，單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡＜55歲、男性、腫瘤長徑＞5 mm、多病灶、雙側(cè)癌、侵犯包膜、合并HT與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)（均P＜0.05）。多因素分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤長徑＞5 mm、多病灶、雙側(cè)癌（均P＜0.05）是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。見表1，2。

表1 伴中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺微小癌相關(guān)單因素分析/例（%）

表2 伴中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺微小癌相關(guān)多因素分析

2.3 甲狀腺微小癌病人發(fā)生側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素分析 746例甲狀腺微小癌病人中，共有130例因術(shù)前頸部超聲或CT報告可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)的清掃，后經(jīng)病理證實有86例發(fā)生Ⅱ～Ⅴ區(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。單因素分析發(fā)現(xiàn)，側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與男性、腫瘤長徑＞5 mm、多病灶、侵犯包膜密切相關(guān)（均P＜0.05）；多因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤長徑＞5 mm、侵犯包膜和多病灶（P＜0.05）是側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。見表3，4。

表3 伴側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺微小癌相關(guān)單因素分析/例（%）

表4 伴側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺微小癌相關(guān)多因素分析

3 討論

在甲狀腺乳頭狀癌的進(jìn)展過程中，出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常常被認(rèn)為是伴隨現(xiàn)象，同時也是此疾病的主要轉(zhuǎn)移途徑。臨床上認(rèn)為甲狀腺乳頭狀癌的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移通常遵循著相對固定的轉(zhuǎn)移模式，即“開始于腫瘤原發(fā)病灶、先轉(zhuǎn)移到中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)、后轉(zhuǎn)移到側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)、最后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移”［3］。而首先轉(zhuǎn)移至側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)的“跳躍性轉(zhuǎn)移”則較為少見，本研究中發(fā)生跳躍性轉(zhuǎn)移者僅發(fā)生11例。甲狀腺微小癌的中央?yún)^(qū)與側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率有著較為明顯的差異，既往研究發(fā)現(xiàn)在此類病人中，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為30.9%～33.7%，側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為4.6%～5.6%［4-5］，在本研究中，中央?yún)^(qū)與側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為32.6%與11.5%。

當(dāng)前，國內(nèi)外專家關(guān)于甲狀腺微小癌治療上的爭議主要集中在對頸部淋巴結(jié)的手術(shù)方式上。對于甲狀腺微小癌病人頸部淋巴結(jié)的處理，臨床上有兩個方面達(dá)成了共識，一是進(jìn)行治療性的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（central neck dissection，CND），二是不進(jìn)行側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)的預(yù)防性清掃。但是對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的預(yù)防性清掃，國內(nèi)外學(xué)者意見尚存分歧。2015年美國甲狀腺協(xié)會（ATA）指南推薦對非侵襲性的T1～T2期臨床淋巴結(jié)陰性的病人只行甲狀腺切除而無須行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃［6］。我國共識則推薦在保障喉返神經(jīng)及甲狀旁腺安全的情況下對該類病人進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的預(yù)防性清掃［7］。還有學(xué)者提出對于側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人可考慮更積極的清掃策略［8］。因此，通過對甲狀腺微小癌發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性因素進(jìn)行探索，有助于幫助我們?yōu)椴∪酥贫ㄖ委煼桨笗r優(yōu)化決策。

Hall等［9］的研究表明，相較于男性，甲狀腺癌的檢出率和發(fā)病率更易發(fā)生在女性病人中。一方面這可能與雌激素在該疾病的進(jìn)展過程中發(fā)揮著某種作用有關(guān)，另一方面也可能與女性在圍產(chǎn)期或其他時期要比男性進(jìn)行更頻繁的甲狀腺篩查有關(guān)。但有研究表明，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率方面，男性病人則表現(xiàn)出了更高的比例［10］。本研究中女性病人占比遠(yuǎn)高于男性，但結(jié)果卻顯示后者更易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。多數(shù)研究認(rèn)為腫瘤長徑與甲狀腺微小癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，5 mm、7 mm是兩個較為熱門的分界節(jié)點［11-12］。Sheng等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，長徑＞5 mm的甲狀腺微小癌出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率明顯高于＜5 mm組。2016版我國專家共識指出，推薦對長徑超過5 mm的甲狀腺微小癌在術(shù)前行細(xì)針穿刺活檢，但對于長徑小于5 mm的腺內(nèi)型甲狀腺微小癌是否進(jìn)行保守治療目前仍有爭議［7］。因此在本研究中，我們選擇較為有意義的5 mm作為甲狀腺微小癌腫瘤長徑的分界點，結(jié)果顯示＞5 mm的病人容易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。既往研究大多以45歲作為切點，發(fā)現(xiàn)病人年齡低于45歲淋巴結(jié)較易轉(zhuǎn)移至中央?yún)^(qū)［14］，我們根據(jù)第8版AJCC關(guān)于甲狀腺癌分期做出的最新調(diào)整，將55歲作為研究的切點值進(jìn)行分組，結(jié)果顯示低于55歲的病人轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)容易出現(xiàn)在中央?yún)^(qū)，這也與Song等［15］的研究結(jié)果相一致。甲狀腺微小癌的病灶數(shù)也與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移息息相關(guān)，多病灶病人往往表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性。Liu等［16］通過分析1 974例甲狀腺微小癌病人的臨床資料，發(fā)現(xiàn)具有多個病灶的甲狀腺微小癌病人的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)易發(fā)生在中央?yún)^(qū)，Zheng等［17］的研究表明甲狀腺微小癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素與多灶有關(guān)。本研究結(jié)果表明，多癌灶的病人不僅易發(fā)生中央?yún)^(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時淋巴結(jié)也容易轉(zhuǎn)移至側(cè)頸區(qū)域。甲狀腺微小癌出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也離不開年齡這一要素。雙側(cè)癌與包膜侵犯的病人在以往的研究中也被證實具有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險［18］，本研究結(jié)果亦印證此觀點。這可能與甲狀腺腺體自身富含淋巴管網(wǎng)有關(guān)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞不斷浸潤突破包膜后進(jìn)入周圍淋巴管，最終引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。HT作為一種慢性免疫性甲狀腺疾病，在臨床上常常與甲狀腺乳頭狀癌并存，二者在疾病中的相互作用尚有待進(jìn)一步研究驗證，但當(dāng)甲狀腺乳頭狀癌合并HT時可能影響到病人的治療及預(yù)后［19］。對于HT是否與甲狀腺微小癌的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，學(xué)術(shù)界意見不一。有學(xué)者指出，伴有HT的病人易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［20］，但也有學(xué)者認(rèn)為二者缺乏相關(guān)性［21］。本研究結(jié)果顯示，伴隨HT的病人發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較高。此外，胡曉萌等分析1 835例乳頭狀癌病人發(fā)現(xiàn)［22］，伴有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)陽性的甲狀腺微小癌病人較易發(fā)生側(cè)頸區(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但本研究尚未得此結(jié)論。

綜上所述，我們建議對于年齡＜55歲、男性、腫瘤長徑＞5 mm、多病灶、雙側(cè)癌、侵犯包膜、合并HT的甲狀腺微小癌病人，可開展常規(guī)的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，對于男性、腫瘤長徑＞5 mm、多病灶、侵犯包膜的這類病人，應(yīng)緊密結(jié)合術(shù)前頸部淋巴結(jié)超聲或CT等影像學(xué)資料，有針對地進(jìn)行側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。在擬定手術(shù)方案時應(yīng)積極、充分地評估上述危險因素。甲狀腺微小癌的合理診療離不開臨床科室、超聲科、病理科等多學(xué)科的共同協(xié)作，要把周密的術(shù)前準(zhǔn)備、細(xì)膩的術(shù)中操作與完善的術(shù)后隨訪緊密聯(lián)系起來，從而真正做到甲狀腺微小癌的規(guī)范化系統(tǒng)治療。本研究僅為單中心的回顧性分析，仍有待進(jìn)一步的多中心、前瞻性的研究證實，以為臨床決策提供更多的循證依據(jù)。