口服抗凝藥對非急性期下肢深靜脈血栓并HAPC病人的療效評價

趙名賢,張理,李國杰

(青海省人民醫(yī)院血管外科,青海 西寧 810000)

深靜脈血栓形成(DVT)發(fā)病率僅次于心腦血管病,下肢DVT可以導(dǎo)致病人肢體腫脹與疼痛等癥狀,嚴(yán)重者血栓脫落可以引起致死性肺栓塞[1-2]。通過對海拔3 000 m及以上病人流行病學(xué)觀察顯示,高原紅細(xì)胞增多癥(HAPC)病人并發(fā)DVT概率較高[3-4]。由于HAPC會影響機體凝血功能和血小板水平,病人在抗凝階段易出血,其血栓反復(fù)再發(fā)率高[5],對高原居民的生命健康有嚴(yán)重影響?？鼓幬锓N類對該類病人預(yù)后有顯著影響,而針對非急性期DVT合并HAPC病人相關(guān)抗凝治療尚未見文獻報道[6]。目前臨床中抗凝治療使用的藥物有維生素K拮抗劑(VKA)和新型口服抗凝藥(NOAC),其中華法林為VKA代表性藥物,國內(nèi)上市的NOAC有Ⅹa因子抑制劑,利伐沙班為其常見藥物之一[7]。

本研究通過比較口服利伐沙班與華法林對非急性期下肢DVT合并HAPC病人抗凝的療效影響,旨在進一步為臨床治療該類病人提供最佳的治療方案。

1 資料與方法

1.1 對象選擇

收集青海省人民醫(yī)院血管外科2016年1月—2020年12月住院治療下肢DVT合并HAPC病人151例。納入標(biāo)準(zhǔn):①下肢血管超聲顯像等影像學(xué)檢查顯示靜脈管腔內(nèi)回聲填充、靜脈加壓管腔不能消失及無血流等血栓形成征象[8];②初次診斷為下肢靜脈血栓者;③年齡為18～80歲;④發(fā)病時間>15 d,無法行導(dǎo)管溶栓或手術(shù)取栓者;⑤試驗前1月內(nèi)未使用過任何相關(guān)抗凝或溶栓治療藥物者;⑥血常規(guī)顯示,男性血紅蛋白>200 g/L,白細(xì)胞>6.5×1012/L,女性血紅蛋白>180 g/L,白細(xì)胞>6.0×1012/L;⑦血小板≥80×109/L[9];⑧病人居住海拔3 000 m以上且時間≥5年;⑨自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①不愿意參加本研究或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者,參加試驗后未定期復(fù)查或遵醫(yī)囑服藥病人;②除HAPC以外的其他凝血功能異常、出血傾向及血液病等病人;③妊娠或哺乳期婦女;④對利伐沙班和(或)華法林過敏者。將納入病人隨機分為兩組。對照組75例,其中男41例,女34例;年齡為20～80歲,平均(62.38±8.17)歲。研究組76例,其中男43例,女33例;年齡為18～78歲,平均(61.97±8.36)歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(201601025)。

1.2 治療方法

對照組:采用華法林鈉片(上海上藥信誼藥廠有限公司,國藥準(zhǔn)字H31022123,規(guī)格每片2.5 mg)口服治療,前3 d每日口服3.0～4.0 mg,年老體弱者劑量減半。監(jiān)測病人每日凝血功能的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR),待INR維持在2.0～3.0時可調(diào)整每日服用劑量至2.5～5.0 mg。華法林治療期間與低分子肝素聯(lián)合使用者,待INR調(diào)整至2.0～3.0停用低分子肝素,每隔3 d監(jiān)測INR,并調(diào)整華法林用藥劑量。研究組:采用利伐沙班片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國藥準(zhǔn)字J20180075,規(guī)格每片10 mg)口服治療,前3周每次15 mg,每天2次;3周后改為每次20 mg,每天1次[10]。兩組病人給予相同抗凝強度治療,持續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

分別收集治療前后空腹靜脈血,離心后取血清,采用全自動血凝儀(貝克曼公司,型號ACL-TOP)及其配套試劑分別檢測凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)濃度、凝血酶時間(TT)和D-二聚體(D-Dimer)含量等指標(biāo)。血栓復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)[11]:抗凝治療期間或停藥后再次出現(xiàn)DVT臨床表現(xiàn),經(jīng)彩色多普勒超聲檢查顯示有血栓形成。血栓復(fù)發(fā)率為復(fù)發(fā)血栓例數(shù)與總例數(shù)之比。血流速度比較:治療前后分別采用血管彩色多普勒超聲檢查髂外靜脈的平均血流速度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較

治療前兩組病人PT、APTT、FIB和TT等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組PT、APTT和TT等均上升,FIB濃度均下降,與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.292～24.924,P<0.05)。研究組FIB和TT治療前后差值高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(獨立樣本t檢驗,t=29.115、36.180,P<0.05);PT和APTT治療前后差值雖然高于對照組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)、血清D-Dimer水平及血流速度比較

2.2 兩組治療前后血清D-Dimer含量比較

治療前兩組病人血清D-Dimer含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組病人血清D-Dimer含量均顯著下降,與治療前相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=61.988、63.537,P<0.05);且研究組血清D-Dimer治療前后差值高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.833,P<0.05)。見表1。

2.3 兩組治療后血栓復(fù)發(fā)率比較

對照組治療后血栓復(fù)發(fā)10例(13.33%),研究組3例(3.95%),研究組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組,差異有顯著意義(χ2=4.227,P<0.05)。

2.4 兩組治療前后血流速度比較

治療前兩組病人血流速度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組病人血流速度均顯著上升,與治療前相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.403、9.576,P<0.05);且研究組血流速度治療前后差值明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=85.554,P<0.05)。見表1。

3 討 論

下肢DVT為臨床常見疾病,其發(fā)病率逐年上升。DVT是由于血液凝結(jié)異常而使靜脈血不能正?；亓鞯募膊?病人表現(xiàn)為下肢腫脹,伴有下肢疼痛等癥狀[12-13]。該病若干預(yù)不及時可誘發(fā)肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥,對生命健康有嚴(yán)重威脅。高海拔地區(qū)居民由于身處高原低氧環(huán)境,其體內(nèi)血液黏稠度增高、血流瘀滯等增加DVT發(fā)病率。同時,HAPC發(fā)病率隨海拔高度而上升,發(fā)病原因可能為病人體內(nèi)紅細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白濃度等過度增加,血液流變學(xué)狀態(tài)、血容量等變化,提高了血液黏稠度并減慢血流速度,進而導(dǎo)致下肢DVT的發(fā)病率上升[14-15]。下肢DVT合并HAPC為高原地區(qū)常見和多發(fā)疾病,對高原居民與建設(shè)者健康有嚴(yán)重影響,且制約該地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展。有關(guān)DVT合并HAPC病人臨床特征和治療效果目前尚未見有報道[16]。明確病人抗凝時機、治療方法為高海拔地區(qū)的非急性期DVT合并HAPC病人抗凝治療提供依據(jù),對提高病人救治率并降低后遺癥發(fā)生有重要的意義。

華法林為最早廣泛使用的口服抗凝藥,可以抑制維生素K反應(yīng)的血小板聚集等過程以抗凝,療效得到肯定,在血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療中廣泛使用且價格低廉,適應(yīng)證范圍較廣[17-18]。但該藥物也存在較多局限性,最顯著的為治療窗狹窄,個體差異大,無法準(zhǔn)確控制其用藥劑量,需長期監(jiān)測病人的INR,易增加出血傾向并引發(fā)靜脈血栓,導(dǎo)致其使用受限[19-20]。隨著藥學(xué)研究進展,多種NOAC在臨床中被批準(zhǔn)應(yīng)用,相對于VKA而言,NOAC轉(zhuǎn)變臨床治療模式,無需常規(guī)監(jiān)測INR,且藥物間相互作用較少[21-22]。相比于VKA,NOAC能降低病人出血、死亡風(fēng)險,有效平衡了治療有效性與安全性。利伐沙班為特異性Ⅹa因子抑制劑,具有高度選擇性與競爭性,起效快,其生物利用度高,且病人治療后并發(fā)癥較少[23-24]。

凝血功能評估包括PT、APTT、FIB和TT等檢測指標(biāo),其中PT是評估外源性凝血功能的重要指標(biāo),APTT能評估內(nèi)源性凝血功能,兩者可反映凝血功能障礙程度,TT隨之變化;FIB為急性時相蛋白,是凝血中主要蛋白質(zhì),聯(lián)合檢測可判斷病人凝血機制運行是否正常[25-26]。本研究結(jié)果顯示,兩組治療后PT、APTT和TT均上升,FIB均下降,但研究組FIB和TT治療前后差值高于對照組,提示華法林與利伐沙班均有良好抗凝效果,而利伐沙班的效果更顯著。利伐沙班為Ⅹa因子抑制劑,能阻斷因子活性位點以阻止產(chǎn)生凝血酶,發(fā)揮預(yù)防血栓效果[27]。利伐沙班主要用于治療靜脈血栓,可選擇性阻斷因子活性位點,無需輔助因子即可充分發(fā)揮作用[28]。D-Dimer為凝血與纖維蛋白溶解活化標(biāo)志物,本文研究組治療后的D-Dimer水平低于對照組,且研究組治療前后差值高于對照組,說明利伐沙班對病人抗凝效果更好。其原因為利伐沙班能降低機體D-Dimer水平與活性,能有效預(yù)防DVT發(fā)生而增強因子活性[29]。

凝血因子突變、蛋白缺乏及抗磷脂抗體綜合征等使病人表現(xiàn)為反復(fù)血栓栓塞[30]。本文研究組血栓復(fù)發(fā)率低于對照組,原因可能是利伐沙班與Ⅹa因子活性位點高度結(jié)合,競爭性抑制該因子活性,抑制凝血酶產(chǎn)生而發(fā)揮抗血栓作用。本文研究組治療后血流速度高于對照組,且研究組治療前后差值明顯高于對照組,說明利伐沙班能顯著改善靜脈平均血流速度,效果顯著。

綜上所述,口服利伐沙班治療非急性期下肢DVT合并HAPC病人的抗凝效果顯著,能夠明顯降低血栓復(fù)發(fā)率,減少出血事件,其有效性及安全性均優(yōu)于華法林。但華法林的治療成本低,療效尚可,在臨床中應(yīng)根據(jù)病人的病情與自身實際情況選擇合適抗凝藥物。