Kounis綜合征研究進(jìn)展

王迎春,李召水,池一凡,紀(jì)文巖

(1 山東中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,山東 濟(jì)南 250000; 2 青島大學(xué)附屬青島市海慈醫(yī)院心內(nèi)科)

Kounis綜合征(KS)是急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)和過敏反應(yīng)同時(shí)并存的一組癥狀群,是非阻塞性冠狀動(dòng)脈心肌梗死的另一個(gè)病因[1-2]。臨床表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈痙攣、急性心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成,臨床診治KS時(shí)發(fā)現(xiàn)它是一種泛動(dòng)脈超敏相關(guān)疾病,不僅影響冠狀動(dòng)脈,而且還影響腸系膜動(dòng)脈[3]和腦動(dòng)脈[4]。后者可以通過與冠狀動(dòng)脈相同的機(jī)制,通過過敏介質(zhì)的作用而受到影響,這些過敏介質(zhì)可以誘導(dǎo)血管收縮、低灌注及血栓形成,嚴(yán)重時(shí)危及病人的生命。臨床醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到這種疾病的各種表現(xiàn),以便采取及時(shí)和適當(dāng)?shù)闹委煷胧?。本文擬從KS的發(fā)展史及流行病學(xué)特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、臨床分型及特點(diǎn)、臨床診治現(xiàn)況等方面作一概述,為臨床醫(yī)生對(duì)KS病人診治提供參考。

1 KS發(fā)展史和流行病學(xué)特點(diǎn)

KS最早由KOUNIS和ZAVRAS在1991年提出,這種繼發(fā)于過敏反應(yīng)的ACS被首次定義為KS,該病也稱為過敏性心絞痛綜合征。但其實(shí)早在70多年前就有文獻(xiàn)報(bào)道了過敏反應(yīng)相關(guān)的心血管癥狀或體征。2004年,BURKE等[5]記錄了1例過敏性血管炎伴有極晚期支架血栓形成的病例。2020年,FROUNTZAS等[6]報(bào)道了第1例前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)時(shí)皮下注射專利藍(lán)Ⅴ染料引發(fā)KS的病例。有新的研究結(jié)果表明,2019新型冠狀病毒(COVID-19)誘發(fā)的心肌損傷歸因于冠狀動(dòng)脈痙攣、斑塊破裂和微血栓形成、低氧損傷或細(xì)胞因子風(fēng)暴引發(fā)的KS等3種臨床變異[7]。2021年,?ZDEMIR等[8]報(bào)道了第1例繼發(fā)于滅活冠狀病毒疫苗的過敏性心肌梗死。有研究發(fā)現(xiàn),COVID-19相關(guān)疫苗的輔料如聚山梨酯、聚乙二醇(PEG)和氨丁三醇是潛在的致敏物質(zhì)[7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)KS有了新的表現(xiàn),2020年印度神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)年鑒報(bào)告了1例蜂蟄導(dǎo)致急性缺血性卒中的病例,推測(cè)其腦卒中的原因是過敏性低血壓和腦灌注減少,或是血栓素與磷脂酶誘導(dǎo)的血小板聚集和高凝狀態(tài),以及頸上神經(jīng)節(jié)逆行刺激引起的頸動(dòng)脈痙攣[9]。

KS在臨床上較為罕見,因其不具有特征性表現(xiàn),臨床容易漏診誤診。目前,KS已在科學(xué)文獻(xiàn)中得到證實(shí),并得到世界范圍內(nèi)越來(lái)越多臨床研究報(bào)告的支持[10]。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),因過敏反應(yīng)住院的病人中KS的總體患病率為1.1%,隨后的全因住院病死率為7.0%。其發(fā)病率具有地區(qū)差異性,南歐地區(qū)的發(fā)病率較高[11]。土耳其急診科對(duì)成年病人進(jìn)行的前瞻性研究數(shù)據(jù)顯示,KS的發(fā)病率估計(jì)為19.4/10萬(wàn)[12]。此外,希臘基于人群流行病學(xué)研究的數(shù)據(jù)評(píng)估KS的發(fā)病率為每年3.3/10萬(wàn)[12]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,KS的發(fā)病在年齡和性別方面也存在差異,可在任何年齡發(fā)病,故認(rèn)為該病是一個(gè)從兒科到老年病科的臨床實(shí)體,最脆弱的人群是40～70歲者(68.0%)[3]。然而,在20歲以下人群(9.1%)報(bào)告的病例很少。男性病人發(fā)病占比更高(74.3%),但值得注意的是,KOUNIS等[13]研究結(jié)果顯示,男性和女性的病死率相當(dāng)(分別為3.0%和2.2%)。

2 KS的發(fā)病機(jī)制

肥大細(xì)胞在心臟組織中的表達(dá)良好,優(yōu)先定位于冠狀動(dòng)脈內(nèi),在侵蝕或破裂時(shí)進(jìn)一步浸潤(rùn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。KS的病理過程主要是過敏反應(yīng)觸發(fā)肥大細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子和趨化因子,尤其是組胺、類胰蛋白酶、糜蛋白酶、組織蛋白酶-D和花生四烯酸產(chǎn)物等。組胺通過H1冠狀動(dòng)脈受體和凝乳酶與組織蛋白酶D一起將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ,這是一種主要的血管收縮物質(zhì),可以在動(dòng)脈正常的個(gè)體中誘發(fā)動(dòng)脈痙攣。此外,花生四烯酸產(chǎn)物包括血栓素可以誘導(dǎo)血小板活化,從而導(dǎo)致血管痙攣和血栓形成。研究發(fā)現(xiàn),編碼KIT蛋白 (干細(xì)胞因子受體) 的c-kit基因活化突變對(duì)于肥大細(xì)胞發(fā)育、增殖、存活、黏附及歸巢等發(fā)揮重要作用;其影響高反應(yīng)性肥大細(xì)胞表型釋放肥大細(xì)胞類胰蛋白酶的強(qiáng)度,是KS發(fā)生的重要因素之一[14]。引發(fā)KS的誘因有食物、藥物、環(huán)境因素、各種疾病和冠狀動(dòng)脈支架等。任何可能引起IgE抗體產(chǎn)生的物質(zhì)、疾病實(shí)體或環(huán)境暴露等均可作為KS的可能病因。潛在的營(yíng)養(yǎng)誘因包括水果、蔬菜、魚類(如生魚膽)、貝類和蘑菇等[15-16]。藥物誘因包括鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、麻醉劑、抗病毒藥、抗真菌藥、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、抗高血壓藥、抗血小板藥、抗凝劑、溶栓劑、擬交感神經(jīng)藥、擴(kuò)容劑、神經(jīng)肌肉阻滯劑、皮膚防腐劑、降糖藥、對(duì)比劑、抗腫瘤藥物(如白蛋白紫杉醇)和口服避孕藥等[17-20]。此外,環(huán)境因素如草、毒常春藤、金屬、乳膠、透析液、尼古丁以及膜翅目、黑寡婦蜘蛛、蛇、蝎子、蜜蜂或水母叮咬等也可以誘發(fā)KS[21-22]。KS還與多種其他疾病有關(guān),如特發(fā)性過敏反應(yīng)、運(yùn)動(dòng)性過敏反應(yīng)、肥大細(xì)胞增多癥、血清病、Churg-Strauss綜合征、血管性水腫、哮喘、脊柱側(cè)凸綜合征或歪斜等[23]。甚至有研究發(fā)現(xiàn)尿布也可以引發(fā)KS[24]。

3 KS分型及臨床表現(xiàn)

KS主要分為3型:1型為冠狀動(dòng)脈正常型,即在冠狀動(dòng)脈正?；蛘邿o(wú)冠狀動(dòng)脈疾病高危因素條件下由于過敏反應(yīng)引發(fā)的心絞痛或急性心肌梗死;2型為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化型,即在有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病基礎(chǔ)上由過敏反應(yīng)導(dǎo)致的斑塊破裂、糜爛,誘發(fā)急性心肌梗死;3型為冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)血栓型,即由過敏反應(yīng)導(dǎo)致的支架內(nèi)血栓形成。其中,1型最常見(72.6%),其次是2型和3型(分別為22.3%和5.1%)。KS臨床表現(xiàn)是心臟癥狀和體征與過敏反應(yīng)共存,其臨床癥狀可能包括蒼白、四肢冰冷、出汗、心動(dòng)過緩、心動(dòng)過速、低血壓、嘔吐、暈厥甚至心肺停止或猝死等。心臟癥狀有胸部不適、急性胸痛、心悸、頭暈、頭痛、惡心和呼吸困難;過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)既有輕微的局部反應(yīng),也有危及生命的全身反應(yīng)。因受累的系統(tǒng)和器官不同,該病的體征和癥狀可變,皮膚或黏膜表面如蕁麻疹、血管性水腫、瘙癢等;呼吸系統(tǒng),如喘息、呼吸困難、喘鳴等;心血管系統(tǒng),如低血壓;神經(jīng)系統(tǒng),如嗜睡、暈厥等;胃腸系統(tǒng),如腹痛、腹瀉、嘔吐等。其中胸痛是KS最常見的心臟表現(xiàn),占86.8%[25],其次是過敏性癥狀,占53.0%[24]。在某些嚴(yán)重病例中,可出現(xiàn)急性肺水腫。

4 KS的臨床診斷

隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的提高,對(duì)KS的認(rèn)知有了很大的提升,但其臨床診斷率較低,容易漏診誤診。所以對(duì)KS的充分了解以及臨床疑診可能性的增加是其診斷的基礎(chǔ),詳細(xì)詢問病史及細(xì)致的檢查是可疑病人KS診斷的關(guān)鍵。其診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和各項(xiàng)檢查。病人臨床主要表現(xiàn)為:①接觸過敏原,或既往有過敏病史,再次接觸復(fù)發(fā);②明確診斷的ACS。從接觸過敏原到開始出現(xiàn)臨床癥狀的時(shí)間間隔不到1 h(80%),但KS也可在6 h后發(fā)生(9.2%)[25]。

4.1 輔助檢查

4.1.1心電圖 可表現(xiàn)為ST段壓低或抬高、T波倒置或低平、心臟傳導(dǎo)阻滯、心房顫動(dòng)、竇性心動(dòng)過緩或心動(dòng)過速、室性異位搏動(dòng)或心室顫動(dòng),也可能出現(xiàn)QRS波群或QT間期延長(zhǎng)[26]。但ST段抬高是最常見的心電圖改變(76.0%),尤其是在下導(dǎo)聯(lián)(占ST段抬高的66.9%)[3]。類似洋地黃中毒的心電圖改變也可歸因于KS。

4.1.2超聲心動(dòng)圖/血管造影 超聲心動(dòng)圖有助于評(píng)估心臟收縮力,提示與特定冠狀動(dòng)脈區(qū)域相對(duì)應(yīng)的可能的局部室壁運(yùn)動(dòng)異常,以及任何心腔擴(kuò)張。血管造影可以對(duì)冠狀動(dòng)脈痙攣、動(dòng)脈粥樣硬化狹窄或血栓形成進(jìn)行評(píng)估,必要時(shí)行介入治療。值得注意的是血管造影可能誘發(fā)過敏反應(yīng),加重冠狀動(dòng)脈痙攣。

4.1.3心臟磁共振成像 心臟磁共振成像已成為區(qū)分缺血性和非缺血性心臟病的普遍標(biāo)準(zhǔn)[27]。通過評(píng)估各種有價(jià)值的參數(shù),如心肌灌注缺陷、心肌對(duì)比增強(qiáng)模式、心肌梗死等,對(duì)KS的診斷發(fā)揮著重要作用。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(CE-MRI)在檢測(cè)1型KS的心臟受累方面已被證明是有價(jià)值的,在早期對(duì)比期突出顯示心內(nèi)膜下釓缺陷的病變,在T2加權(quán)掃描中顯示強(qiáng)信號(hào),在延遲對(duì)比期則顯示有規(guī)律的清除[28]。心肌SPECT、201鉈(Tl)和125I-15-(對(duì)碘苯基)-3-(R,S)-甲基十五烷酸(BMIPP)SPECT對(duì)1型KS的診斷有顯著貢獻(xiàn),可在血管造影結(jié)果為陰性的情況下,顯示進(jìn)一步的心肌缺血[29]。

4.1.4其他成像技術(shù) 在嚴(yán)重的情況下,胸部X線平片可以顯示心臟增大。

4.1.5實(shí)驗(yàn)室檢查 KS與心肌損傷標(biāo)志物陽(yáng)性相關(guān),如心肌酶、肌酸激酶或肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T等。過敏性標(biāo)志物如類胰蛋白酶在KS發(fā)生時(shí)可能有變化[3,14]。在1型KS中,由于內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈痙攣而不存在心肌損傷,心肌損傷標(biāo)記物可能為陰性。類胰蛋白酶陽(yáng)性可作為過敏反應(yīng)的生物標(biāo)志物,但類胰蛋白酶陰性并不能排除過敏反應(yīng)和KS。

4.1.6過敏原篩查 進(jìn)一步篩查過敏原比如斑貼試驗(yàn)以及皮膚活檢有助于指導(dǎo)臨床治療,避免再次接觸過敏原,可減少疾病的復(fù)發(fā)率。

4.2 鑒別診斷

臨床應(yīng)與風(fēng)濕性冠狀動(dòng)脈炎、梅毒性冠狀動(dòng)脈病變、川崎病所致抑或是單純動(dòng)脈粥樣硬化,以及心肌氣球樣變(Takotsubo綜合征)或應(yīng)激性心肌病、過敏性心肌炎相鑒別。

5 KS的治療

KS的治療具有挑戰(zhàn)性,因?yàn)樗枰獙?duì)過敏反應(yīng)和心肌梗死進(jìn)行緊急處理。困難在于兩個(gè)相關(guān)實(shí)體中任何一個(gè)的治療可能會(huì)加重另一個(gè)損傷。腎上腺素治療急性過敏反應(yīng),一方面,可引起冠狀動(dòng)脈收縮,減少冠狀動(dòng)脈血流量,增加心肌氧需求,加重心肌缺血;另一方面,冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張治療ACS,可加重過敏反應(yīng)病人的低血壓。所以平衡兩者的治療尤為重要。

1型KS主要是抗過敏治療,抗過敏治療后1型KS即可得到緩解。過敏反應(yīng)治療可選擇H1或H2受體拮抗劑,大劑量給藥會(huì)降低血壓和影響冠狀動(dòng)脈灌注,所以推薦靜脈緩慢滴注。糖皮質(zhì)激素類也可用于過敏反應(yīng)治療,有文獻(xiàn)報(bào)道皮質(zhì)類固醇可能損害傷口愈合,導(dǎo)致心肌壁變薄和心室壁瘤,但在KS中使用皮質(zhì)類固醇可能是安全和適當(dāng)?shù)腫30]。糖皮質(zhì)激素可以抑制花生四烯酸釋放,抑制類花生酸合成(通過抑制磷脂酶A2),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,上調(diào)凋亡受體CD95及其配體CD95L水平,從而下調(diào)炎癥反應(yīng);還可以誘導(dǎo)膜聯(lián)蛋白的合成,膜聯(lián)蛋白可以調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞活性及黏附分子表達(dá)、遷移和吞噬作用[31-32]。腎上腺素是緩解危及生命的過敏癥狀的首選藥物,靜脈給藥可以加重KS心肌缺血,引起冠狀動(dòng)脈痙攣和心律失常。因此,在癥狀消失或腎上腺素副作用出現(xiàn)之前,肌肉注射的劑量最好為5～10 min 給予0.2～0.5 mg[32-33]。除此之外,鈣通道阻滯劑及硝酸酯類等血管擴(kuò)張藥物可以緩解過敏誘發(fā)的血管痙攣。

2型KS中ACS的治療遵循最新指南[34],過敏反應(yīng)的治療與1型KS相同,重點(diǎn)是治療潛在危險(xiǎn)的心臟效應(yīng)。在接受β受體拮抗劑治療的冠心病病人,β受體拮抗劑可能導(dǎo)致一種非對(duì)抗性的α-腎上腺素能受體加重冠狀動(dòng)脈痙攣,并可能抑制腎上腺素的一些有益作用[28],可考慮靜脈給予胰高血糖素20～30 μg/kg(不超過1 mg), 5 min內(nèi)靜脈注射,然后以5～15 μg/min維持。嗎啡等阿片類藥物是治療ACS疼痛的關(guān)鍵藥物,但在KS病人中必須謹(jǐn)慎使用,因?yàn)樗鼈兣c肥大細(xì)胞活化和過敏反應(yīng)的進(jìn)一步惡化有關(guān)[33,35]。

3型KS治療應(yīng)按照急性心肌梗死最新指南,立即行支架內(nèi)血栓抽吸,并對(duì)血栓進(jìn)行組織學(xué)檢查,對(duì)肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)行染色檢查[36]。同時(shí),采用抗組胺藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇和肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑減輕過敏反應(yīng),必要時(shí)可以取出支架[37]。

6 問題與展望

KS是一個(gè)涉及兒科到老年醫(yī)學(xué)的臨床實(shí)體,需要快速診斷、適當(dāng)?shù)臎Q策和及時(shí)的治療[38]。一個(gè)平衡的方法需要優(yōu)化管理過敏反應(yīng)和心臟癥狀,但在臨床仍有難度,可能與臨床文獻(xiàn)報(bào)道較少有關(guān),建立基于證據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)管理方法需要更多的研究數(shù)據(jù),這就需要更多的臨床研究去支持。其次,對(duì)于KS來(lái)說(shuō),深化其潛在生理病理機(jī)制的研究以及提出新的特異性診斷試驗(yàn)顯得尤為重要。關(guān)于KS病人的過敏性檢查的數(shù)據(jù)是稀缺的,應(yīng)該在未來(lái)擴(kuò)大。此外,為了優(yōu)化對(duì)KS病人的管理,并推動(dòng)該領(lǐng)域的研究進(jìn)程,促進(jìn)心臟科專家和過敏反應(yīng)科專家的合作顯得尤為重要。