脂質(zhì)代謝與多發(fā)性骨髓瘤相關研究進展

于倩茹,鐘玉萍

(1 濰坊醫(yī)學院臨床醫(yī)學院,山東 濰坊 261000; 2 青島市市立醫(yī)院(集團)康復大學(籌)青島醫(yī)院血液內(nèi)科)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是血液系統(tǒng)的第二大常見的惡性腫瘤,其臨床表現(xiàn)包括正常造血功能缺陷、骨損害和腎損害、免疫功能抑制以及多器官的侵襲性特征損害等。目前,MM通過積極治療雖已可達到較長的緩解狀態(tài),但仍然被認為是一種不可治愈的疾病,其5年相對生存率為57.9%(2012—2018)[1]。脂質(zhì)在細胞的生長和增殖過程中起到了重要的作用,流行病學研究顯示,血清中的脂質(zhì)水平與未來的癌癥風險相關,包括乳癌、前列腺癌、結腸癌等[2]。本文對近年來MM與脂質(zhì)代謝相關的病因、發(fā)病機制、治療等方面的研究進展進行綜述,以期為MM的預防、治療等提供思路。

1 血脂異常與MM

MM病人的診斷年齡多在65～74歲之間[1],病人經(jīng)常有并發(fā)疾病,如高血壓、糖尿病等,血脂異常也是其中之一。血脂異常指的是血脂水平的異常及血液中脂質(zhì)變異性的差異?；仡櫺匝芯匡@示,MM病人血液中的總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平均低于正常對照組[3]。以色列特拉維夫醫(yī)學中心(TASMC)對2008—2015年間診斷的105例MM病人、48例冒煙型骨髓瘤(SMM)病人及正常對照人群隨訪研究結果顯示,與正常對照組比較,SMM病人診斷時血脂異常的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義,而MM病人診斷時血脂異常的發(fā)生率差異則無統(tǒng)計學意義。但無論SMM病人還是MM病人,在初診后的第1、3、5年均出現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的血脂異常高風險[4]。也有一些研究顯示,血脂水平與血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生有相關性。如一項韓國研究顯示,血高密度脂蛋白(HDL)水平低的病人具有更高的血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生風險,包括MM[5];一項樣本量為24 208例絕經(jīng)后女性的研究結果也顯示,血中HDL-C水平與MM發(fā)生風險之間呈負相關[6]。近期,一項樣本量為107 341例的研究結果顯示,低水平HDL-C能夠增加MM疾病的發(fā)生風險[7]。2007—2016年,LIU等[8]對307例不同國際分期系統(tǒng)(ISS)分期MM病人血脂指標,包括載脂蛋白A1(APOA1)、載脂蛋白B(APOB)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、HDL研究顯示,血中高水平APOA1與更長的總生存率、無進展生存期(PFS)有關,其余指標與總生存率、PFS無相關性。

人體內(nèi)的血脂水平處在波動的狀態(tài)中,故血脂水平的變異性引起了人們的關注[9]。近期的流行病學研究顯示,血脂變異性與多種疾病相關,如冠心病、卒中及死亡[10]。CHOI等[11]進行的回顧性隊列研究顯示,較低的血TC、LDL-C、HDL-C和TG水平以及較高的HDL-C血脂變異性病人有較高的MM發(fā)生風險。

2 肥胖與MM

目前有研究顯示,病態(tài)肥胖被認為是包括MM在內(nèi)的13種癌癥的危險因素之一,并且與肥胖的表現(xiàn)型息息相關[12]。Meta分析結果顯示,高體質(zhì)量指數(shù)(BMI)是MM的獨立危險因素[13]。還有研究顯示,中年期BMI增高是意義不明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)病人發(fā)展為MM的誘因之一[14]。

BULLWINKLE等[15]研究顯示,肥胖個體的脂肪組織能夠?qū)M細胞系的增殖和黏附起到支持作用。在眾多的生物因素中,胰島素抵抗、胰島素樣生長因子-1信號通路的改變、性激素的生物合成、低級別的慢性炎癥以及氧化應激被認為發(fā)揮了促進病態(tài)肥胖病人發(fā)生MM的作用[16]。

3 MM與硫酸肝素蛋白多糖(HSPG)

有研究發(fā)現(xiàn), HSPG可能通過吸引循環(huán)中的脂蛋白分子靠近細胞膜,以及使這些脂蛋白分子與低密度脂蛋白受體(LDLR)、低密度脂蛋白受體相關蛋白1(LRP1)、極低密度脂蛋白受體(VLDLR)等受體結合,從而在脂蛋白降解的整個過程中發(fā)揮重要的作用[17]。HSPG主要成分為多配體蛋白聚糖1(syndecan-1),是一種在肝臟中針對富含TG的脂蛋白殘余體的一個獨立的受體。syndecan-1被發(fā)現(xiàn)存在于MM細胞膜上并在骨髓瘤細胞與骨髓微環(huán)境的相互作用中發(fā)揮了重要的作用。骨髓瘤細胞以細胞膜上高表達syndecan-1為特征[18]。syndecan-1同樣被發(fā)現(xiàn)可作為增殖誘導配體(APRIL)——骨髓微環(huán)境中的一個重要的對骨髓瘤細胞的生存起支持作用的因子的共受體發(fā)揮作用[19]。轉(zhuǎn)換后的HSPG(硫酸肝素鏈被其相關酶,如硫酸酯酶和肝素酶降解后)在腫瘤微環(huán)境中會影響信號事件的發(fā)生以及癌癥的進展。因此,這些酶類可以被用作腫瘤的治療性靶點,特別是MM。MM病人骨髓中肝素酶的過表達與其更短的無事件生存期(EFS)相關,其機制可能與肝素酶誘導破骨細胞生成以及骨丟失,進而導致骨髓微環(huán)境內(nèi)信號的改變有關[20]。目前,肝素酶抑制劑羅尼哌他正在Ⅰ期臨床試驗中[21]。

4 MM與骨髓脂肪細胞(BMAs)

BMAs在骨髓瘤細胞生物活動中扮演重要的角色。由于源于非造血源性的骨髓基質(zhì)細胞,BMAs作為能量儲存庫及內(nèi)分泌器官兼具白色和棕色脂肪組織的特點[22]。MM病人的骨髓相較于正常病人的骨髓傾向于擁有更多的前體脂肪細胞及更大的成熟脂肪細胞[23]。BMAs可以通過誘導漿細胞內(nèi)自噬蛋白的生成,使骨髓瘤細胞產(chǎn)生化療抵抗來促進瘤細胞的生長并保護惡性細胞[24]。BMAs對急性髓系白血病(AML)細胞的生長發(fā)揮促進作用[25],但在T細胞性急性淋巴細胞白血病(T-ALL)的動物模型體內(nèi)研究則顯示其抑制了瘤細胞的生長[26]。

BMAs還可能促進骨髓的重構。有研究顯示,MM細胞可以使BMAs重組,重組的脂肪細胞可以阻止疾病緩解后骨損害的逆轉(zhuǎn)[27]。一方面,重組的脂肪細胞因為發(fā)生了過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)啟動子的甲基化,PPARγ表達減少[27];另一方面,漿細胞群分泌的脂聯(lián)素表達下調(diào),脂聯(lián)素是由BMAs及其他脂肪細胞表達的一種具有抗腫瘤活性、參與脂肪酸代謝的脂肪因子,其參與的生物反應可以抑制IL-6的生成,故而其表達的下調(diào)能夠間接促進MM的進展[28]。年齡、肥胖、脂代謝異常以及代謝綜合征與MM及BMAs的生長都有緊密關聯(lián)。

5 調(diào)血脂藥與蛋白酶體抑制劑聯(lián)合治療MM

作為以單克隆漿細胞的惡性增殖為特點的血液系統(tǒng)腫瘤,MM細胞可以分泌并在腫瘤細胞內(nèi)積累大量的未折疊及錯誤折疊的蛋白質(zhì),導致腫瘤細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力增大[29],因此,MM細胞極度依賴泛素-蛋白酶體途徑降解對瘤細胞有毒性的錯誤蛋白質(zhì)。同時,骨髓瘤細胞必須啟動胞外囊泡分泌系統(tǒng),使大量的免疫球蛋白通過囊泡分泌至細胞間隙,這可能有助于減輕瘤細胞內(nèi)部內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力以實現(xiàn)骨髓瘤細胞的適應性生存[30]。蛋白酶體抑制劑通過抑制蛋白酶體的活性干擾了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關的降解系統(tǒng)的平衡,使錯誤蛋白質(zhì)的降解受阻,從而導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力過載進而實現(xiàn)骨髓瘤細胞的誘導凋亡。

脂質(zhì)對于分泌囊泡的合成及囊泡的分泌功能發(fā)揮都是十分重要的組成成分[31]。體外實驗顯示,骨髓瘤細胞在蛋白酶體抑制劑的作用下,細胞內(nèi)積累了大量未降解的有害蛋白質(zhì)的同時,其細胞內(nèi)脂質(zhì)(主要是磷脂和TG)水平上升,繼而出現(xiàn)了有害蛋白質(zhì)的胞外囊泡分泌。在此基礎上進一步研究發(fā)現(xiàn),在蛋白酶體抑制劑的作用下,同時進行調(diào)脂治療殺滅骨髓瘤細胞與不進行調(diào)脂治療相比呈現(xiàn)出殺滅骨髓瘤細胞的協(xié)同作用。研究發(fā)現(xiàn),蛋白酶體抑制劑與他汀類(主要調(diào)節(jié)磷脂水平)及非諾貝特(主要調(diào)節(jié)TG水平)等多種分別對不同脂質(zhì)有調(diào)節(jié)作用的調(diào)脂藥物聯(lián)合應用,可以提升其藥物體外抗腫瘤的效果[31]。這提示蛋白酶體抑制劑與一種或多種調(diào)脂藥物的聯(lián)合使用可能成為一個新的有前景的骨髓瘤治療方案。

6 改變細胞膜流動性治療MM

一般情況下,無論是正常細胞還是惡性腫瘤細胞,細胞膜流動性的高低均與細胞的功能特性密切相關,其對于正常細胞的移動以及惡性腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移都起到了重要的作用?，F(xiàn)有的證據(jù)表明,腫瘤細胞膜流動性的不同很大程度依賴于腫瘤的種類。相較于正常細胞,肝癌細胞細胞膜流動性減低,乳癌[32]、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[33]等多種惡性腫瘤細胞膜流動性增高。也有研究顯示,腫瘤病人細胞膜的流動性越強,腫瘤的惡性程度越高[34]。

而細胞膜中膽固醇組分的改變可能影響細胞膜的流動性、細胞膜的結構、抗原性等[35]。BESSE等[36]研究結果表明,腫瘤細胞的多藥抵抗與細胞膜流動性以及細胞膜的磷脂、膽固醇、不飽和脂肪酸鏈等組成成分關系密切,在體外環(huán)境下,降低細胞膜流動性的藥物奈非那韋對于蛋白酶體抑制劑抵抗的MM細胞可以產(chǎn)生一定的抗腫瘤效果。惡性腫瘤治療中改變細胞膜的流動性是一個新興靶點,其可行性仍有待于進一步研究。

7 研究局限性與未來展望

MM的發(fā)病機制受多種因素影響。目前,脂蛋白是最常用的生物標志,一些研究探討了脂蛋白與MM之間的關系。研究發(fā)現(xiàn),除脂質(zhì)的含量之外,其功能性才是它們發(fā)揮生物學活性的關鍵[37],其中HDL-C的功能性分子在眾多的生物學通路和程序中發(fā)揮重要的作用。但是HDL-C的數(shù)量與其發(fā)揮的作用有時并不匹配,這也是HDL-C水平與MM的研究結果之間互相沖突的原因。目前仍未有功能性的HDL分子與MM生存期之間關系的研究。

大量的脂蛋白分子對于調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以及調(diào)節(jié)不同細胞膜的功能性起到了重要的作用,進行血清脂蛋白的功能性分析可能有助于闡明MM疾病進展的新機制。明確脂蛋白在MM病理生理過程中的作用也有助于為臨床醫(yī)生提供新的臨床診治思路[38]。

骨髓微環(huán)境是MM發(fā)病機制中的重要組成部分,其中骨髓基質(zhì)細胞與骨髓瘤細胞間的相互作用也是骨髓微環(huán)境中影響骨髓瘤發(fā)病的一個重要因素,BMAs可能在其中扮演了重要的角色,干預二者之間的相互作用是否可能成為干預MM進展的一項可行措施?

蛋白酶體抑制劑作用后的MM細胞內(nèi)會出現(xiàn)異常的脂質(zhì)沉積現(xiàn)象,這種現(xiàn)象可能為臨床上治療MM提供新的思路,即蛋白酶體抑制劑與多種類型的調(diào)脂藥物聯(lián)合。已有體外實驗及動物實驗驗證了其可行性,但其生物效果仍需進行臨床試驗來進一步證實。

綜上所述,MM診斷后數(shù)年的病人更容易出現(xiàn)血脂異常。使用蛋白酶體抑制劑的同時加用一種或多種調(diào)脂藥物治療可能成為治療MM的新思路。病態(tài)肥胖也可能是MM的促進因素之一。干預骨髓瘤病人骨髓微環(huán)境中BMAs與骨髓瘤細胞的相互作用也可能對于MM有治療作用。破壞骨髓瘤細胞表面HSPG的結構也可能對骨髓瘤有一定治療作用,目前針對此靶點的藥物正在進行臨床試驗中。已有體外實驗證實,改變細胞膜流動性的藥物具有一定的抗腫瘤作用,其具體療效和安全性目前仍待進一步證實。