治療骨質(zhì)疏松的藥物對(duì)骨折愈合的影響

張艷杰 顧珊菱 赫子懿 劉巖

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院,吉林 長(zhǎng)春 130000)

骨質(zhì)疏松是一種常見(jiàn)的骨骼疾病,患者骨組織結(jié)構(gòu)退化、骨量減少、脆性增加,骨折風(fēng)險(xiǎn)加大,影響到全世界數(shù)百萬(wàn)人,尤其是老年人群多伴有肌肉減少癥,其與骨質(zhì)疏松之間存在較高的關(guān)聯(lián)性。國(guó)內(nèi)處于嚴(yán)峻的人口老齡化形勢(shì),對(duì)于運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)退化的認(rèn)識(shí)應(yīng)該得到重視,有利于提高老年人的身體素質(zhì)和生活質(zhì)量〔1〕。骨質(zhì)疏松在絕經(jīng)后的婦女中特別普遍,骨骼在生長(zhǎng)、發(fā)育和衰老的整個(gè)生理過(guò)程中,骨量會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生變化,導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換加速,骨量丟失增加。雖然骨質(zhì)疏松可以通過(guò)調(diào)整生活方式,如鍛煉和攝入足夠的鈣和維生素D來(lái)控制,但藥物治療已成為一種重要的治療方式。

有幾類(lèi)藥物用于治療骨質(zhì)疏松,包括雙磷酸鹽、地諾單抗、特立帕肽和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)。這些藥物已被證明可以改善骨密度和減少骨折風(fēng)險(xiǎn),但對(duì)骨折愈合的影響還不是很清楚。骨折愈合的時(shí)間和質(zhì)量是決定骨折后功能結(jié)果和長(zhǎng)期預(yù)后的重要因素。一些骨質(zhì)疏松藥物可能對(duì)骨折愈合產(chǎn)生積極或消極的影響,這對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折患者的管理及骨質(zhì)疏松新療法的開(kāi)發(fā)有重要意義。本文旨在根據(jù)臨床前和臨床研究總結(jié)目前骨質(zhì)疏松藥物對(duì)骨折愈合的影響,討論影響的潛在機(jī)制及臨床意義。

1 雙磷酸鹽

雙磷酸鹽類(lèi)目前臨床首選用于治療骨質(zhì)疏松,是一種抗骨吸收的常用藥物?？构俏兆饔弥饕ㄟ^(guò)抑制破骨細(xì)胞吸收功能所必需的焦磷酸法尼脂合酶實(shí)現(xiàn),能有效抑制破骨細(xì)胞的分化、再吸收活性,誘發(fā)破骨細(xì)胞凋亡,減少單核破骨細(xì)胞前體聚合,影響其成熟化,進(jìn)而抑制骨吸收,提高骨密度,降低再骨折風(fēng)險(xiǎn),緩解骨質(zhì)疏松引起的疼痛〔2〕。通過(guò)與骨骼中的羥基磷灰石晶體結(jié)合,抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收,并抑制破骨細(xì)胞的形成和功能,導(dǎo)致骨礦物質(zhì)密度的增加和骨折風(fēng)險(xiǎn)的降低〔3〕。

臨床前研究雙磷酸鹽對(duì)骨折愈合的影響得到了相互矛盾的證據(jù)。雙磷酸鹽可能通過(guò)減少骨痂的形成、延遲軟骨到骨的轉(zhuǎn)變和損害成骨細(xì)胞的活性而損害骨折愈合。研究發(fā)現(xiàn),常用的雙磷酸鹽——唑來(lái)磷酸,通過(guò)減少骨痂沉積和損害重塑過(guò)程,延遲了大鼠的骨折愈合〔4〕。雙磷酸鹽可通過(guò)改善骨痂形態(tài)和促進(jìn)成骨細(xì)胞活性來(lái)增強(qiáng)骨折愈合。如Kolios等〔5〕研究表明,在大鼠股骨骨折模型中,用阿侖磷酸鈉(另一種常用的雙磷酸鹽)治療可增加骨痂積并改善機(jī)械性能。

雙磷酸鹽對(duì)骨折愈合影響的臨床研究也產(chǎn)生了不一致結(jié)果。雙磷酸鹽的使用可能會(huì)延遲骨折愈合。一項(xiàng)針對(duì)3 814例非典型股骨骨折患者的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),與不使用雙磷酸鹽相比,使用雙磷酸鹽與骨折延遲愈合有關(guān)〔6〕。有研究〔7〕證明,雙磷酸鹽的使用與骨折愈合結(jié)果之間沒(méi)有明顯的關(guān)聯(lián)。針對(duì)421例橈骨遠(yuǎn)端骨折患者的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),使用阿侖磷酸鈉或安慰劑治療的患者在影像學(xué)愈合或功能結(jié)果方面沒(méi)有明顯差異。雙磷酸鹽治療的時(shí)間也可能在其對(duì)骨折愈合的影響中起作用。有研究表明〔8〕,雙磷酸鹽的早期治療可能比延遲治療對(duì)骨折愈合有更有利的影響,針對(duì)40例骨質(zhì)疏松性椎體骨折患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與延遲治療(6個(gè)月后)相比,阿侖磷酸鈉的早期治療(骨折后2 w內(nèi))與椎體高度和骨礦物質(zhì)密度的改善有關(guān)。

雙磷酸鹽對(duì)骨折愈合影響的確切機(jī)制還不完全清楚。據(jù)推測(cè),這些影響可能與其對(duì)骨重塑和礦化的影響有關(guān)。雙磷酸鹽通過(guò)抑制骨吸收發(fā)揮作用,干擾骨折愈合所需的正常重塑過(guò)程。然而,雙磷酸鹽在骨折愈合中的確切作用仍不清楚,需要進(jìn)一步研究。同時(shí),反復(fù)性使用藥物可降低患者的依從性〔9〕,是骨質(zhì)疏松療效不佳的重要原因〔10〕。據(jù)統(tǒng)計(jì)在某些發(fā)達(dá)國(guó)家患者能每天堅(jiān)持服用雙磷酸鹽藥物至1年的只有25%～35%〔11〕。而且口服雙磷酸鹽對(duì)胃腸道刺激較大,口服前后都需要禁食,服藥后需保持直立,不然能引起胃腸道反應(yīng)甚至潰瘍性食管炎〔12〕。這些都在臨床使用中相互干擾,使其不能達(dá)到理性治療效果。

雙磷酸鹽已被證明可降低骨折風(fēng)險(xiǎn)并改善骨質(zhì)疏松的骨密度,但其對(duì)骨折愈合的影響仍有爭(zhēng)議。需要進(jìn)一步的研究證明雙磷酸鹽對(duì)骨折愈合影響的機(jī)制,并確定最佳的治療時(shí)機(jī)和時(shí)間,最大限度地提高骨折愈合的效果。

2 地諾單抗

有研究表明,應(yīng)用單克隆抗體治療骨質(zhì)疏松使骨形成增加,骨吸收標(biāo)志物減少,骨折發(fā)生率較低〔13〕。地諾單抗是一種針對(duì)核因子κB受體活化因子配體(RANK)配體的單克隆抗體,RANK配體是一種對(duì)破骨細(xì)胞分化和激活重要的蛋白質(zhì)。通過(guò)抑制RANK配體,地諾單抗可減少骨吸收并增加骨密度,降低脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)。使其成為骨質(zhì)疏松的有效治療手段〔14〕。有研究顯示〔15〕,關(guān)于地諾單抗對(duì)骨折愈合的影響不顯著。地諾單抗治療并不明顯影響骨痂沉積或愈合骨的機(jī)械性能。

關(guān)于地諾單抗對(duì)骨折愈合影響的臨床證據(jù)有限,但有研究表明,地諾單抗可能不會(huì)對(duì)骨折愈合產(chǎn)生重大影響。在絕經(jīng)后婦女髖部骨折患者中進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),地諾單抗治療對(duì)骨折愈合的時(shí)間或?qū)崿F(xiàn)骨折愈合的患者比例沒(méi)有明顯影響〔16〕。

地諾單抗對(duì)骨折愈合的影響的機(jī)制尚不清楚。其作用可能與其對(duì)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收的抑制和對(duì)免疫系統(tǒng)的影響有關(guān),而免疫系統(tǒng)在骨折愈合中起作用。需要進(jìn)一步研究證明地諾單抗對(duì)骨折愈合的影響,并確定骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折患者的最佳治療時(shí)間和持續(xù)時(shí)間。臨床醫(yī)生在決定這些患者的治療方案時(shí),應(yīng)仔細(xì)考慮地諾單抗的潛在益處和風(fēng)險(xiǎn)。使用地諾單抗治療骨質(zhì)疏松是正在研究的領(lǐng)域。其影響機(jī)制有助于為治療決策提供依據(jù),并改善患者的預(yù)后。

3 特立帕肽

特立帕肽是一種重組的甲狀旁腺激素(PTH),可刺激骨形成并增加骨礦物質(zhì)密度。其作用是通過(guò)激活成骨細(xì)胞和促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化來(lái)刺激骨形成,被用于治療嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松,并被證明可降低骨折風(fēng)險(xiǎn)〔17〕,對(duì)骨折愈合有積極影響。

特立帕肽治療增加骨痂的形成和骨量及促進(jìn)軟骨到骨的過(guò)渡,并改善愈合的骨折部位的機(jī)械性能〔18〕。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組大鼠相比,特立帕肽加速了下頜骨骨折的愈合并增加骨痂的形成〔19〕。一項(xiàng)在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性橈骨遠(yuǎn)端骨折患者中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與安慰劑治療者相比,使用特立帕肽治療者的疼痛明顯減少,功能狀態(tài)也得到改善〔20〕。另一項(xiàng)針對(duì)骨盆骨折的研究發(fā)現(xiàn),與接受安慰劑治療的患者相比,接受特立帕肽治療的患者功能狀況得到改善〔21〕。

特立帕肽對(duì)骨折愈合影響的確切機(jī)制尚不完全清楚,被認(rèn)為是通過(guò)對(duì)成骨細(xì)胞活性和骨形成的影響來(lái)增強(qiáng)骨折愈合。特立帕肽可能對(duì)骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折患者的骨折愈合產(chǎn)生有益影響,還需要進(jìn)一步研究以確定最佳的治療時(shí)機(jī)和持續(xù)時(shí)間及長(zhǎng)期使用特立帕肽的潛在風(fēng)險(xiǎn)。特立帕肽是治療嚴(yán)重骨質(zhì)疏松的有效方法,其對(duì)骨折愈合的有利影響已在臨床前和臨床研究中得到初步證實(shí)?？紤]到長(zhǎng)期使用有誘發(fā)骨肉瘤的風(fēng)險(xiǎn),需要進(jìn)一步研究以確定特立帕肽治療骨折愈合的最佳時(shí)機(jī)和持續(xù)時(shí)間,并研究其在其他骨愈合疾病中的潛在用途。

4 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)

SERMs是與雌激素受體結(jié)合的藥物,調(diào)節(jié)體內(nèi)雌激素活性,是常用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松的藥物。其對(duì)不同組織有選擇性作用〔22〕。

SERM可能對(duì)骨折愈合產(chǎn)生負(fù)面影響。Cao等〔23〕研究發(fā)現(xiàn),在股骨骨折的大鼠模型中,使用SERM拉羅昔芬治療可抑制骨痂的形成并降低骨礦物質(zhì)密度。研究表明,SERM對(duì)能夠促進(jìn)骨折愈合,Leiblein等〔24〕研究發(fā)現(xiàn),用雷洛昔芬治療對(duì)大鼠的股骨骨折,骨痂更大,骨折愈合時(shí)間更短。在臨床研究中,SERM對(duì)骨折愈合的影響是中性的。Siris等〔25〕研究發(fā)現(xiàn),在絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松性骨折婦女中,使用雷洛昔芬治療對(duì)愈合時(shí)間或不愈合的發(fā)生率無(wú)明顯影響。

SERMs對(duì)骨折愈合的影響機(jī)制尚不清楚,但已提出了幾種假設(shè)。一是SERMs可能干擾骨折愈合過(guò)程中發(fā)生的正常骨重塑過(guò)程,導(dǎo)致骨折愈合的延遲或受損。二是SERMs可能對(duì)骨礦化有影響,影響愈合的骨的機(jī)械性能。SERMs對(duì)骨折愈合的影響仍需進(jìn)一步研究以闡明其作用機(jī)制和潛在的臨床意義。

綜上,用于治療骨質(zhì)疏松的藥物對(duì)骨折愈合的影響仍然是一個(gè)復(fù)雜和多層面的問(wèn)題。這些藥物對(duì)骨折愈合的影響機(jī)制也沒(méi)有得到充分證明。其作用可能與其對(duì)骨重塑、礦化和骨痂形成的影響有關(guān),也與其與參與骨折愈合的其他激素和生長(zhǎng)因子的相互作用有關(guān)。骨質(zhì)疏松患者骨折愈合的最佳治療時(shí)機(jī)和時(shí)間也尚不清楚。臨床醫(yī)生在決定這些患者的治療方案時(shí),必須權(quán)衡這些藥物的潛在好處和風(fēng)險(xiǎn)。

骨質(zhì)疏松藥物對(duì)骨折愈合影響的研究有助于提高對(duì)骨折愈合的潛在機(jī)制的探討,并為開(kāi)發(fā)更有效的骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折的治療方法提供依據(jù)。