腎集合管癌治療新進(jìn)展

朱武安 黃光毅 (浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院,浙江 義烏 322000)

腎細(xì)胞癌(RCC)是泌尿外科較為常見的腫瘤,治療較為成熟,但腎集合管癌(CDC)因發(fā)病率較低,惡性程度較高,臨床治療較為棘手,嚴(yán)重影響患者的預(yù)后,本文對CDC的流行病學(xué)、病因?qū)W、臨床特點(diǎn)及病理表現(xiàn)及診治的研究最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)和病因?qū)W

RCC是泌尿系較為常見的腫瘤之一,占成人惡性腫瘤的2%～3%,也是全球第七大常見惡性腫瘤〔1〕,雖然在泌尿系腫瘤中僅次于前列腺癌和膀胱癌,但卻是泌尿系統(tǒng)致死率最高的惡性腫瘤。最新統(tǒng)計顯示,其占男性成人惡性腫瘤的5%,占女性的3%〔2〕。腎癌的病因尚不明確,公認(rèn)的危險因素包括吸煙、肥胖、高血壓及抗高血壓藥物使用,減少吸煙和控制體重是預(yù)防腎癌的重要措施。大部分腎細(xì)胞癌是散發(fā)性非遺傳性腎細(xì)胞癌;其中林島綜合征(VHL)、終末期腎衰竭、獲得性腎囊性疾病、透析依賴和既往腎移植等基礎(chǔ)疾病易發(fā)生RCC〔3〕。

RCC最常見的腫瘤為腎透明細(xì)胞癌(ccRCC),約占所有RCC的80%,而不太常見的非透明細(xì)胞RCC(nccRCC)可按亞型進(jìn)一步分類〔4〕。腎癌中罕見的惡性腫瘤——CDC僅占腎腫瘤的1%,CDC在男性中更常見,男女比例為2∶1,具有明顯的臨床癥狀、組織學(xué)和病理學(xué)特征〔5〕。CDC是一種惡性上皮腫瘤,起源于腎臟遠(yuǎn)端集合管的上皮,即腎髓質(zhì)中貝里尼集合管遠(yuǎn)端段的上皮細(xì)胞〔6〕,其診斷通常具有偶然性,大多數(shù)情況下發(fā)現(xiàn)時已處于晚期,預(yù)后極差,2年總生存率約為1/32,淋巴結(jié)、肺、肝臟、骨骼和腎上腺是轉(zhuǎn)移的常見部位。組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)分析是鑒別CDC與尿路上皮癌和RCC途徑。

2 臨床特點(diǎn)及病理學(xué)

2.1臨床特點(diǎn) CDC臨床表現(xiàn)為腹痛、肉眼血尿、體質(zhì)量減輕和脅腹腫塊,脫落細(xì)胞學(xué)檢測偶爾呈現(xiàn)陽性改變。1976年首次被曼西拉-希門尼斯等發(fā)現(xiàn)命名,然后由弗萊明和劉易在1986年進(jìn)一步闡述〔7,8〕。CDC胚胎起源為中腎小管〔9〕,主要鑒別診斷是上尿路浸潤性尿路上皮癌、腎髓樣癌、富馬酸水合酶缺陷型RCC、2型乳頭狀RCC、未分類RCC、腎盂腺癌和轉(zhuǎn)移性癌等〔6〕。

腎CDC發(fā)病年齡低于RCC,平均年齡約為53歲〔10〕。由于早期臨床癥狀不典型,且腫瘤形態(tài)多樣性,診斷較困難,因其早期既出現(xiàn)浸潤又遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,目前尚無有效的治療方法。隨著影像學(xué)檢查、免疫組化及基因水平檢測技術(shù)的開展,腎CDC診斷的準(zhǔn)確性有所提高。CDC發(fā)病年齡較早,臨床無特殊癥狀,血尿是其最常見的癥狀,其次是疼痛、體質(zhì)量減輕和腎區(qū)腫物。病程短、進(jìn)展快也是該腫瘤的特征之一,就診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移者約占腎CDC患者的一半,預(yù)后較差〔11〕。腎CDC常侵及腎周和腎周脂肪組織,血尿可能與腫瘤浸潤腎盂有關(guān),常轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)、肺、骨和腎上腺,骨轉(zhuǎn)移瘤常有成骨性〔12〕。隨著基因水平的深入研究,可以通過基因表達(dá)模式區(qū)分出不同亞型。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,可提高患者5年生存率。

CDC具有高度侵襲性的生物學(xué)行為,約1/3患者從確診即可發(fā)現(xiàn)腫瘤擴(kuò)散,對預(yù)后影響較大。在所有腎癌中,CDC的預(yù)后最差,大約2/3患者在診斷后2年內(nèi)死亡。據(jù)報道,局部、區(qū)域和遠(yuǎn)處腫瘤轉(zhuǎn)移患者的3年相對生存率為93%、45%和6%,但大多數(shù)患者處于T3和T4期。轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的中位總生存期僅為11個月〔13〕。

基因?qū)用?Pal等〔14〕對17例CDC病例進(jìn)行全面的基因組分析,確定2型多發(fā)神經(jīng)瘤病基因(NF)2,組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(SETD)2和ATP依賴性染色質(zhì)調(diào)合復(fù)合物SWI/SNF的核心亞基(SMARCB)1基因中存在臨床相關(guān)的突變,頻率分別為29%、24%和18%。特別是哺乳動物雷帕霉素靶標(biāo)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑(mTOR)抑制劑可能對NF2突變患者有效。對7例CDC病例進(jìn)行的另一項基因組分析報告,在約2%的病例中,細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子(CDKN)50A基因的純合子缺失和MLL基因的復(fù)發(fā)突變。此外,觀察到幾種溶質(zhì)載體家族基因失調(diào),包括順鉑耐藥標(biāo)志物溶質(zhì)載體(SLC)7A11的腫瘤過表達(dá)〔15〕。另一項對11個CDC和35個上尿路尿路上皮癌(uTUC)樣本與ccRCC組織學(xué)進(jìn)行比較的RNA測序研究表明,CDC腫瘤與其他腫瘤類型分開聚集。此外,該研究將CDC定義為一種代謝性疾病,其特征是向有氧糖酵解轉(zhuǎn)變及與淋巴細(xì)胞活化和T細(xì)胞增殖相關(guān)的免疫基因出現(xiàn)過度表達(dá)〔16〕。最近Siegel等〔17〕研究表明,CDC是一種分子異質(zhì)性疾病,其有不同亞型組成,這些亞型可由細(xì)胞信號傳導(dǎo)及代謝和免疫相關(guān)改變來區(qū)分。這些不同亞型及其轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征的鑒定可為患者分類和替代治療方法提供基本原理。這些理論可根據(jù)個體基因組改變來為罕見腫瘤患者提供合理化靶向治療或免疫治療。

2.2病理表現(xiàn) CDC肉眼觀呈棕褐色或白色,組織常伴有出血和壞死改變。腫瘤直徑為1～16 cm不等,邊界不規(guī)則,常伴有滲出改變。CDC可浸潤腎皮質(zhì),并常超出腎實(shí)質(zhì),累及腎周脂肪、腎上腺和Gerota筋膜,部分可發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)〔18〕。腫瘤通常位于腎中央?yún)^(qū)的髓質(zhì),同時腎內(nèi)轉(zhuǎn)移灶常見,有時可生長至腎盂內(nèi)〔19〕。光鏡下,CDC表現(xiàn)為腎小管或小管-乳頭狀生長模式,典型特征為小管狀或乳頭狀結(jié)構(gòu),腫瘤邊界不清,可能存在肉瘤樣或橫紋肌樣分化,并且通常出現(xiàn)小血管浸潤,加強(qiáng)了腫瘤的侵襲性。腫瘤細(xì)胞可見呈單層上皮細(xì)胞排列的不規(guī)則的導(dǎo)管樣結(jié)構(gòu)浸潤腎實(shí)質(zhì),部分區(qū)域可見內(nèi)向生長的乳頭狀和囊性改變。另多見呈立方體、柱狀或滾甲狀,伴有蒼白嗜酸性粒細(xì)胞或透明細(xì)胞質(zhì)和高級別細(xì)胞核,伴有局灶梭形細(xì)胞分化。細(xì)胞質(zhì)和管腔黏蛋白是該腫瘤的特征,因腎細(xì)胞癌中不產(chǎn)生黏蛋白。另外也可觀察到周圍基質(zhì)中的急性或慢性炎癥細(xì)胞浸潤〔18〕。

免疫組織化學(xué)(IHC)加強(qiáng)CDC的診斷,可與其他腎腫瘤相鑒別并避免誤診,尤其是UTUC。這兩種腫瘤都具有高度浸潤性,髓質(zhì)區(qū)有很強(qiáng)的結(jié)締組織增生反應(yīng),并且可以表現(xiàn)出重疊的形態(tài)學(xué)特征。在UTUC樣本中可以找到管狀結(jié)構(gòu)的病灶,類似于CDC,而CDC可以偶爾顯示具有尿路上皮樣形態(tài)的嵌套改變。CDC通常表達(dá)高分子量角蛋白,例如34bE12和CK19或CK7,通常與vimentin共表達(dá)。PAX2和PAX8的核表達(dá)存在于大多數(shù)CDC樣本及凝集素(Ulex-1)和花生凝集素(PNA)中。為避免尿路上皮癌誤診,建議對p63和GATA3進(jìn)行IHC,其陽性患者可傾向診斷該疾病〔20〕。另有研究表明集合管RCC患者的基因二代測序顯示SETD2、CDKN2A、SMARCB1存在分子異常改變,可作為鑒別診斷的依據(jù)〔21〕。

3 診 斷

主要標(biāo)準(zhǔn):腫瘤位于腎錐體(腫塊較小時)、典型的組織學(xué)呈不規(guī)則小管狀結(jié)構(gòu),細(xì)胞核分級高、炎性纖維性間質(zhì)伴大量粒細(xì)胞、免疫組化標(biāo)記CK(H)陽性、無尿路上皮癌等。次要標(biāo)準(zhǔn):腫瘤位于腎中央(腫塊較大時)、乳頭狀結(jié)構(gòu)有寬大的纖維性軸心和纖維化間質(zhì)、廣泛的腎內(nèi)、外和淋巴結(jié)及靜脈浸潤、腫瘤周圍的小管細(xì)胞有異型〔12〕。

4 治 療

4.1手術(shù)治療 CDC發(fā)現(xiàn)時往往已伴隨轉(zhuǎn)移,失去根治治療機(jī)會,只能常規(guī)進(jìn)行減瘤性腎切除術(shù),且CDC只有在初次手術(shù)后才能確診,文獻(xiàn)中缺乏手術(shù)效果對預(yù)后的影響。Méjean等〔22〕報告顯示,接受腎切除術(shù)的6例CDC患者的中位生存期僅為7個月,3例患者在圍術(shù)期或術(shù)后死亡。CDC具有高度生物學(xué)侵襲性,在確診時患者通常一般狀態(tài)較差,手術(shù)并發(fā)癥和術(shù)后恢復(fù)期可能會阻礙患者接受全身治療,建議可通過活檢對CDC患者進(jìn)行確診,能為后續(xù)治療提供最佳診治方案。

4.2放射治療 姑息性外照射放療可能是一種有效緩解CDC患者癥狀的治療方法〔23〕。在放療期間,應(yīng)定期評估患者的常見的癥狀性變化,例如骨轉(zhuǎn)移等,以便及時使患者接受放射治療。放射治療目前只用于緩解患者不適癥狀,暫無研究顯示對延長患者生存期存在幫助。

4.3化療 CDC患者發(fā)生轉(zhuǎn)移時,治療方案通常參照尿路上皮腫瘤進(jìn)行治療,采用化療方案,通常為順鉑或卡鉑聯(lián)合吉西他濱。這些治療方案的預(yù)后結(jié)果很差,統(tǒng)計顯示生存期不到12個月〔24〕。

迄今為止,還沒有批準(zhǔn)專門用于轉(zhuǎn)移性CDC(mCDC)的治療方法。評估m(xù)CDC患者最佳治療方法的特異性臨床試驗是缺乏治療方法的證據(jù)。一項前瞻性Ⅱ期試驗顯示,鉑類聯(lián)合吉西他濱化療對23例既往未經(jīng)治療的mCDC患者有效,進(jìn)行為期6個周期的治療,結(jié)果顯示客觀緩解率(ORR)、無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)分別為26個月、7.1個月和10.5個月〔24〕。在中國進(jìn)行的一項前瞻性Ⅱ期試驗的最新結(jié)果顯示:招募了26例mCDC患者接受索拉非尼加吉西他濱和順鉑的一線治療方案,結(jié)果顯示中位PFS和OS分別為8.8個月和12.5個月。該方案的ORR為30.8%。嚴(yán)重的3～4級不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少(26.9%)、血小板減少(23.1%)、貧血(11.5%)和掌跖紅腫感覺遲鈍(7.7%)〔25〕。

4.4靶向、免疫治療 針對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和mTOR抑制劑是治療轉(zhuǎn)移性CCRCC的重要措施。關(guān)于此類藥物治療NCCRCC的有效性的證據(jù)較少,特別是對于mCDC,既沒有進(jìn)行前瞻性臨床試驗,也沒有將mCDC患者納入評估nceRCC靶向治療的臨床試驗〔26〕。

對13例mCDC患者的小型回顧性分析評估了不同TKI的活性:舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼和mTOR抑制劑替西羅莫司。只有2例患者能夠在疾病進(jìn)展后接受舒尼替尼二線治療,沒有患者生存期超過5年,4例患者出現(xiàn)早期疾病進(jìn)展,2例患者病情得到長期控制,OS分別為49和19個月〔27〕。唯一一項評估靶向藥物卡博替尼作為轉(zhuǎn)移性疾病患者一線治療的活性和安全性的前瞻性Ⅱ期試驗?zāi)壳罢诿滋m國家腫瘤基金會進(jìn)行。研究設(shè)計基于西蒙兩階段優(yōu)化設(shè)計:要完成第一步,至少需要9例患者的2個治療結(jié)果,這一結(jié)果得到2個部分緩解(PR)和2個病變穩(wěn)定(SD)為最高的結(jié)論。證明治療可行,患者耐受性良好,沒有出現(xiàn)G3～G4不良事件(G3:嚴(yán)重或醫(yī)學(xué)上顯著但不會立即威脅生命,可導(dǎo)致住院或延長住院,致殘,自理性日常生活活動受限。G4:威脅生命,需緊急治療。)。此研究招募正在進(jìn)行中,以達(dá)到23例患者的預(yù)定目標(biāo)〔28〕。

CDC起源于Bellini腎集合管的主細(xì)胞,最初被認(rèn)為與上尿路尿路上皮癌有相似之處〔29〕。分子分析顯示,CDC具有明顯的基因復(fù)制改變及更接近其他RCC的特定基因表達(dá)特征。CDC已被確定為免疫原性腫瘤,其特征是參與免疫應(yīng)答的基因上調(diào),包括T細(xì)胞活化和增殖及高淋巴細(xì)胞浸潤率〔30〕。在pRCC中,在CalypsoⅡ期試驗(NCT02819596)中,正在評估度伐利尤單抗與沃利替尼〔一種高選擇性細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子(MET)酪氨酸激酶抑制劑〕聯(lián)合使用療效。一項納入轉(zhuǎn)移性RCC(n=35)且有多種組織學(xué)的回顧性研究發(fā)現(xiàn),納武利尤單抗單藥治療的客觀緩解率為20%,中位PFS為3.5個月,耐受性良好,在4個CDC中,1例達(dá)到了部分緩解〔31〕。nccRCC的腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞也可以表達(dá)程序性死亡-配體(PD-L)1。在101例原發(fā)性nccRCC中,在乳頭狀RCC(pRCC,1%和10%)、腎嫌色細(xì)胞癌(cRCC,60.5%和6%)、家族易位性RCC(tRCC,36%和30%)和CDC(90%和20%)中觀察到腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞上的PD-L100表達(dá)〔36〕。與ccRCC的結(jié)果一致,PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)與nccRCC的更差結(jié)局相關(guān)。PD-L1在CDC中的高表達(dá)與腫瘤高淋巴細(xì)胞浸潤和免疫應(yīng)答基因表達(dá)增加有關(guān)〔32〕。一項回顧性研究納入了18例納武利尤單抗-伊匹木單抗聯(lián)合治療的nccRCC患者,報道顯示ORR為28%〔33〕,有研究進(jìn)行了開放標(biāo)簽Ⅲb/Ⅳ期CheckMate374研究(NCT02596035),報告了CheckMate374的高級nccRCC隊列的安全性和有效性?；颊呓邮芗{武利尤單抗240 mg Q2W治療≤24個月或直到確認(rèn)進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng),結(jié)論顯示標(biāo)準(zhǔn)劑量納武利尤單抗240 mg Q2W的安全性與先前的結(jié)果一致,支持納武利尤單抗作為晚期nccRCC患者的治療選擇〔34〕。

4.5新治療策略 病例報告顯示1例59歲女性診斷CDC,腎根治術(shù)后采用納武利尤單抗加索拉非尼治療CDC,獲得良好效果,生存期超過6年。該病例切除腎臟后出現(xiàn)腎上腺轉(zhuǎn)移,再次手術(shù)切除。盡管手術(shù)切除復(fù)發(fā)性腫瘤在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性,并且會增加手術(shù)并發(fā)癥,但減瘤手術(shù)可能會減少腫瘤負(fù)荷并增加治愈性治療的機(jī)會,可以將CDC的OS增加5年以上〔35〕。1例亞洲患者被診斷為轉(zhuǎn)移性CDC,并在索拉非尼治療后出現(xiàn)廣泛的腫瘤進(jìn)展。根據(jù)患者自身體細(xì)胞突變譜,共鑒定出13種新抗原,制備相應(yīng)的長肽疫苗和新抗原反應(yīng)性T細(xì)胞(NRTs)。經(jīng)過12個周期的新抗原疫苗接種和T細(xì)胞免疫治療,患者腫瘤負(fù)荷疾病狀態(tài)穩(wěn)定,骨痛明顯緩解。新抗原肽疫苗接種和NRT細(xì)胞輸注的聯(lián)合治療在該CDC病例中顯示出一定的療效,提示基于新抗原的個性化免疫治療是新策略〔36〕。Fuu等〔37〕報告了1例對納武利尤單抗和伊匹木單抗單劑量聯(lián)合治療具有肉瘤樣變化和高表達(dá)的程序性死亡配體1的轉(zhuǎn)移性CDC完全反應(yīng)的病例。1例70歲日本男性因CT掃描發(fā)現(xiàn)的右腎腫塊而接受了根治性右腎切除術(shù)。腎腫瘤病理檢查提示為UTUC和CDC伴肉瘤樣改變,程序性死亡配體1高表達(dá),腫瘤占比大于10%。尿路上皮癌成分無明顯黏膜下結(jié)締組織侵襲,CDC被診斷為原發(fā)癌。腎切除術(shù)后6個月,雙肺、右肺門淋巴結(jié)和右肝葉S240段多發(fā)性轉(zhuǎn)移。使用納武利尤單抗(1 mg,固定劑量)和伊匹木單抗(6 mg/kg)的一線聯(lián)合治療。給藥3 d后,患者出現(xiàn)藥物性間質(zhì)性肺炎,加用類固醇注射治療。免疫治療后,轉(zhuǎn)移性病變在6個月內(nèi)完全緩解,3年后病情穩(wěn)定。該病例表明,瘤樣腎癌腫瘤可表達(dá)高水平的PD-L1,免疫檢查點(diǎn)抑制劑可作為其治療方案的前景藥物。

Tamada等〔38〕報告顯示,基于免疫療法的聯(lián)合治療已成為轉(zhuǎn)移性RCC標(biāo)準(zhǔn)一線治療方法。CDC聯(lián)合免疫治療,效果尚不清楚。1例62歲男性,接受帕博利珠單抗(pembrolizumab)和阿昔替尼(axitinib)治療CDC伴多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。7個月后,原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性病變縮小,并被評估為部分反應(yīng)。1例71歲的男性接受了pembrolizumab和axitinib治療伴有淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移的CDC。9個月后,原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性病變縮小,并被評估為部分反應(yīng)。兩例患者中PD-L的腫瘤細(xì)胞表達(dá)均為陰性,并且在腫瘤中觀察到CD4+和CD8+細(xì)胞。pembrolizumab和axitinib聯(lián)合免疫治療轉(zhuǎn)移性CDC有效〔38〕。

綜上,由于CDC的罕見性和高度侵襲性,ncRCC經(jīng)常被排除在隨機(jī)Ⅱ～Ⅲ期試驗之外。因此,治療選擇基于ccRCC試驗的外推結(jié)果、回顧性數(shù)據(jù)和亞組分析或病例報告。大多數(shù)數(shù)據(jù)來源于乳頭狀和嫌色細(xì)胞腫瘤患者,其他組織學(xué)數(shù)據(jù)非常有限。基于上述試驗,ncRCC治療推薦中納入了依維莫司、舒尼替尼、卡博替尼和貝伐珠單抗〔39〕。盡管轉(zhuǎn)移性RCC治療取得了臨床進(jìn)展,但mCDC患者預(yù)后仍然很差。目前可用的治療方案不佳,前瞻性試驗的結(jié)果有限。對于局限性疾病患者,腎切除術(shù)手術(shù)是唯一可能治愈的選擇,而對于mCDC患者,建議使用含鉑鹽和吉西他濱的雙聯(lián)化療方案。對特殊腎癌亞型生物學(xué)的深入了解使有關(guān)潛在預(yù)測生物標(biāo)志物的可用數(shù)據(jù)增加,未來也許在找到新的有效治療策略方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。另外,將此類患者轉(zhuǎn)診至?？浦行?進(jìn)行現(xiàn)有臨床試驗也是可選策略。