保守手術(shù)治療的10例Ⅰ期胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤病例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳金娟，王星然，李文質(zhì)，程 煜，孫藝華，陶 祥，馬鳳華，孫 莉，趙洪波 ，鹿 欣

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦瘤科，上海 200090；

2. 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院病理科，上海 200090；

3. 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院放射科，上海 200090；

4. 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院超聲科，上海 200090；

5. 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院組織庫，上海 200090；

6. 上海市女性生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病重點實驗室，上海 200090

胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）是一類罕見的婦科惡性腫瘤，發(fā)生率為0.01 ～ 0.30/10萬次妊娠［1-2］，占妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）的2.8% ～ 3.0%［3-4］。PSTT對化療相對不敏感，手術(shù)是其主要治療方式。由于PSTT在子宮內(nèi)獨特的浸潤方式［5-6］，全子宮切除是首選的手術(shù)方式。

約70%的PSTT患者的病灶局限于子宮（臨床Ⅰ期）［3］，且患者多為育齡期女性，患者診斷時平均年齡為29 ～ 35歲［3，7-8］，部分患者有生育意愿。因此，近20年來，PSTT患者保留生育功能的問題受到越來越多的關(guān)注，尤其是Ⅰ期患者 ［3，9-15］。

然而，如何進(jìn)行保留生育功能的治療，保留子宮進(jìn)而保留生育功能的保守手術(shù)在Ⅰ期PSTT患者中是否安全可行，目前尚無確切答案。本文通過收集復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院收治的接受保守手術(shù)治療的Ⅰ期PSTT患者的臨床病理學(xué)資料，結(jié)合文獻(xiàn)報道的類似案例，分析患者的臨床病理學(xué)特征、治療結(jié)局、預(yù)后及生育結(jié)局，為Ⅰ期PSTT患者保守手術(shù)治療的可行性和安全性提供一定的臨床指導(dǎo)。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

收集復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院2015年1月—2021年12月收治的PSTT患者的臨床病理學(xué)資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)兩名病理科醫(yī)師獨立閱片診斷為PSTT；② 無子宮外轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 當(dāng)前或既往罹患其他惡性腫瘤；② 混合性GTN，如PSTT合并絨毛膜癌；③ 失訪；④ 未嘗試保守手術(shù)。本研究獲復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院的所有病例在入院時均簽署書面知情同意書。同時，在PubMed的“Advanced”檢索界面以“(placental site trophoblastic tumor［Title/Abstract］) AND(case［Title/Abstract］)”為檢索式，檢索1990年1月—2021年12月發(fā)表的PSTT個案報道和系列病例報告；在中國知網(wǎng)的“高級檢索”界面以“（篇關(guān)摘：胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（精確））AND（篇關(guān)摘：例（精確））”為檢索式，收集1990年1月—2021年12月發(fā)表的Ⅰ期PSTT個案報道和系列病例報告。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集的數(shù)據(jù)包括年齡、主訴、孕次、產(chǎn)次、前次懷孕、診斷距離前次妊娠時間間隔（interval since antecedent pregnancy，ISAP）、血清β-絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotrophin，β-hCG）、子宮病灶大小和部位、病理學(xué)特征（如核分裂象、肌層浸潤深度及有無出血壞死）、治療方式（如手術(shù)方式、是否化療及化療方案）、初始治療結(jié)局、預(yù)后及生育結(jié)局 等。

1.3 治療方式

初始治療：在病理學(xué)診斷為PSTT后，進(jìn)一步接受的手術(shù)，如子宮局部病灶切除術(shù)、刮宮術(shù)，術(shù)后輔助化療或不化療。如診斷后經(jīng)評估，未行進(jìn)一步手術(shù)，則診斷時所采用的手術(shù)被認(rèn)為是初始治療的術(shù)式。保守手術(shù)：保留子宮的手術(shù)，包括子宮局部病灶切除術(shù)、刮宮術(shù)等。初始緩解定義為：在初始治療后，患者血清β-hCG水平降至正常范圍內(nèi)，影像學(xué)檢查未見確切病灶，病理學(xué)上無殘留（如有治療后手術(shù)評估者）。疾病復(fù)發(fā)：初始治療獲得緩解，隨訪中除外妊娠，血清β-hCG水平再次升高，或影像、病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。受樣本量限制，本研究只對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計描述，未進(jìn)行統(tǒng)計推斷。采用Shapiro-Wilk檢驗對數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗；正態(tài)分布變量采用±s表示；偏態(tài)分布變量采用中位數(shù)和四分位數(shù)范圍（first quartile ～ third quartile，Q1 ～ Q3）表示。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理學(xué)特征

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院收治的Ⅰ期PSTT患者中，10例接受保守手術(shù)治療，患者的臨床特征見表1。診斷時患者的年齡范圍為24 ～ 29歲，中位年齡為27歲，不規(guī)則陰道出血是主要的臨床表現(xiàn)，占70%。6例患者繼發(fā)于足月妊娠，3例患者繼發(fā)于流產(chǎn)，1例患者繼發(fā)于葡萄胎妊娠。ISAP為6 ～ 30個月，中位ISAP為14.5個月，治療前患者血清β-hCG水平為0.19 ～ 2 281.00 mU/mL，中位β-hCG水平為124.51 mU/mL。3例患者尚未生育，另有6例僅生育一胎。

表1 10例接受保守手術(shù)治療的Ⅰ期PSTT患者的臨床特征Tab. 1 Clinical characteristics of 10 patients with stage Ⅰ PSTT who underwent conservative surgery

PSTT通常有其獨特的超聲特征。借鑒子宮肌瘤的分類方法，根據(jù)PSTT病灶與子宮壁的關(guān)系，將PSTT大致分為以下3種類型：Ⅰ型，局限于子宮腔內(nèi)；Ⅱ型，同時位于子宮腔和肌層；Ⅲ型，完全位于子宮肌層內(nèi)。

手術(shù)治療前子宮病灶的超聲表現(xiàn)見表2。PSTT病灶直徑大小為0.8 ～ 8.0 cm。4例患者子宮病灶位于子宮腔內(nèi)，與子宮肌層分界不清，3例患者病灶靠近子宮漿膜層。一半以上的患者病灶內(nèi)和（或）病灶周圍血供豐富伴子宮肌層血管擴(kuò)張。

表2 手術(shù)治療前子宮病灶的超聲表現(xiàn)Tab. 2 Ultrasonographic features of uterine lesions before surgical treatment

10例接受保守手術(shù)治療的Ⅰ期PSTT患者的病理學(xué)特征見表3，其中6例患者術(shù)后病理學(xué)檢查提示有高危因素，最常見的是高分裂象。Ki-67增殖指數(shù)為5% ～ 30%，其中83.3%（5/6）的患者出現(xiàn)血管重塑（血管平滑肌或內(nèi)皮細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞取代）。其中4例患者系在外院行活檢轉(zhuǎn)診至復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院后經(jīng)病理學(xué)會診明確診 斷。

表3 10例接受保守手術(shù)治療的Ⅰ期PSTT患者的病理學(xué)特征Tab. 3 Pathological characteristics of 10 patients with stage ⅠPSTT who underwent conservative surgery

2.2 治療結(jié)局及預(yù)后

所有患者均接受了保守手術(shù)治療，患者的治療信息見表4。3例（第3、8和10例）患者病灶局限于子宮腔內(nèi)，接受了宮腔鏡下子宮病灶切除術(shù)。其余7例患者均行經(jīng)腹部子宮病灶切除，其中4例（第1、2、4、7例）患者術(shù)前子宮病灶大于4 cm。6例（6/10）患者術(shù)后接受了2 ～ 4個療程的EMA-EP方案（依托泊苷-甲氨蝶呤-放線菌素聯(lián)合依托泊苷-順鉑）輔助化療，含2次鞏固化療，其中1例患者（第7例）由于術(shù)前β-hCG水平較高，接受了6個療程的EMA-EP方案新輔助化療。初始治療后，所有患者均獲得緩解。

表4 10例Ⅰ期PSTT患者的治療及預(yù)后Tab. 4 Treatments and outcomes of 10 patients with stage Ⅰ PSTT

經(jīng)過12 ～ 87個月（平均48.1個月）的隨訪，所有患者均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或死亡。7例患者在治療后3 ～ 12個月內(nèi)再次接受了宮腔鏡手術(shù)評估，5例患者評估中發(fā)現(xiàn)輕度至中度子宮或?qū)m頸粘連，5例患者在宮腔鏡隨訪過程中進(jìn)行了活檢，未發(fā)現(xiàn)殘留病灶。

3例（3/10）患者自然受孕，其中2例足月妊娠陰道分娩，1例計劃外妊娠于妊娠8周時行人工流產(chǎn)術(shù)。4例（4/10）患者因害怕腫瘤復(fù)發(fā)不敢備孕，1例積極備孕中，另2例患者有備孕計劃，但由于子宮腔粘連、月經(jīng)過少積極治療中。

2.3 文獻(xiàn)病例分析

通過檢索PubMed和中國知網(wǎng)，收集1990年1月—2021年12月發(fā)表的Ⅰ期PSTT中英文個案報道和系列病例報告，共40例病例納入研究（表5）［6，11-31］。40例PSTT患者的年齡范圍為21 ～ 39歲，平均年齡為28.2歲。臨床表現(xiàn)以不規(guī)則陰道出血為主（52.9%），繼發(fā)于足月妊娠者占51.4%。確診時血清中位β-hCG為95 mU/mL，平均病灶大小為2.1 cm，中位ISAP為6個月。33.3%（4/12）的患者病灶累及子宮深層肌層，36.8%（7/19）的患者病灶存在出血壞死，22.7%（5/22）的患者病理學(xué)檢查提示核分裂象＞5個/10高倍視野（high power field，HPF）。所有患者均接受了保守手術(shù)治療，其中50%（20/40）的患者接受了子宮局部病灶切除術(shù)，4 0%（16/40）僅行刮宮術(shù)，其余4例患者接受了保留子宮的治療，但具體術(shù)式不詳。57.5%（23/40）的患者接受了術(shù)前和（或）術(shù)后化療。

表5 文獻(xiàn)報道的40例病例的臨床病理學(xué)特征Tab. 5 Clinicopathological characteristics of 40 cases reported in the literature

經(jīng)過治療，90.0%（36/40）的患者獲得緩解，10.0%（4/10）的患者腫瘤未獲得完全緩解（表6)，其中3例再次行全子宮切除術(shù)后獲得緩解，1例患者拒絕切除子宮，帶病生存3年，隨訪中無疾病進(jìn)展證據(jù)。

表6 未能達(dá)到完全緩解的文獻(xiàn)病例的特征Tab. 6 Characteristics of literature cases failed to achieve complete remission

文獻(xiàn)報道的40例患者，經(jīng)過2 ～ 144個月的隨訪，無復(fù)發(fā)進(jìn)展病例。6例（15%）患者治療后成功妊娠，其中1例患者通過促排卵妊娠，1例患者術(shù)后有過2次自然流產(chǎn)，最終成功妊娠并分娩。5例成功分娩健康嬰兒，1例尚處妊娠期。2例患者在隨訪中尚無備孕計劃。其余患者治療后生育狀況在報道中未提及。

3 討 論

PSTT是一種罕見的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，一經(jīng)病理學(xué)檢查確診，則建議行全子宮切除術(shù)。腫瘤期別晚、ISAP≥48個月是PSTT患者預(yù)后不良的獨立危險因素［3，7，32］。然而，PSTT多為育齡期女性，且70%的PSTT患者為早期病例，病灶局限于子宮。這類患者能否進(jìn)行保留子宮進(jìn)而保留生育功能的治療是當(dāng)前診療的難點。由于PSTT發(fā)病率低，目前為止尚缺乏有力證據(jù)。本研究中，經(jīng)過12 ～ 87個月（平均48.1個月）的隨訪，無一例復(fù)發(fā)，Ⅰ期PSTT患者保守治療成功率為100%，與文獻(xiàn)報道的25% ～ 100%相似［8-9，12，25］。因此，經(jīng)過篩選的Ⅰ期PSTT患者保守手術(shù)治療短期內(nèi)是安全可行的，結(jié)合文獻(xiàn)報道病例，即使有發(fā)生殘留復(fù)發(fā)，經(jīng)過嚴(yán)密隨訪和及時治療，患者生存結(jié)局良好。

PSTT病變切除的具體術(shù)式主要取決于子宮病變的大小、個數(shù)和位置。彌漫性病變的患者不是保守手術(shù)治療的理想對象［3，9，12］。子宮腔內(nèi)的息肉樣病變可通過宮腔鏡切除［9］，子宮腔內(nèi)的淺表病變可通過刮宮治療，累及肌層的病變可通過腹腔鏡手術(shù)或開腹手術(shù)治療以確保安全切緣，否則，應(yīng)考慮全子宮切除術(shù)［3，9］。因此，術(shù)前影像學(xué)評估起著至關(guān)重要的作用。術(shù)前應(yīng)進(jìn)行盆腔超聲和磁共振成像等影像學(xué)檢查，以全面了解子宮病變的特征，包括病變大小、血供、侵犯深度和部位。正電子發(fā)射計算機(jī)體層成像主要用于排除轉(zhuǎn)移［33］。然而，由于PSTT獨特的方式—腫瘤細(xì)胞片狀或條索狀分離子宮平滑肌，浸潤子宮肌層，取代子宮血管壁［5-6，34］，影像學(xué)表現(xiàn)可能具有誤導(dǎo)性。改善術(shù)前影像學(xué)評估的有效性和準(zhǔn)確性可能是未來研究的重點。

有報道［25］推薦術(shù)中在距病變外緣1 cm處使用冷刀進(jìn)行全層切除，但術(shù)中冷凍切緣檢查并不一定可靠。在因切緣不夠安全而接受全子宮切除術(shù)的5例患者中，有2例沒有殘留病變［25］。表6中患者A接受了保守手術(shù)治療，術(shù)中快速冷凍切片病理學(xué)檢查顯示切緣安全，術(shù)后病理學(xué)檢查提示在病灶切緣3 ～ 5 mm內(nèi)未見腫瘤，然而后續(xù)化療后患者血清β-hCG再次升高。經(jīng)過再次影像學(xué)評估排除腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后，考慮子宮病灶殘留，進(jìn)一步行全子宮切除術(shù)，術(shù)后隨訪30個月，未發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。術(shù)中腫瘤距離切緣多少為安全距離，尚無一致結(jié)論，需要進(jìn)一步研究。

既往研究及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南認(rèn)為Ⅰ期PSTT患者在接受全子宮切除術(shù)后，如存在以下因素，建議進(jìn)行輔助化療：腫瘤浸潤子宮深肌層、腫瘤廣泛出血壞死、腫瘤核分裂數(shù)＞5/10HPF［8，35］。也有研究認(rèn)為Ⅰ期PSTT患者術(shù)后輔助化療似乎并不能使患者獲益［7］，單純?nèi)訉m切除術(shù)后也可獲得滿意的療效［32］，可以不化療［3］。另外，對于Ⅰ期保守手術(shù)治療的患者而言，這一病理學(xué)評判體系存在一個問題：難以評估接受微創(chuàng)手術(shù)（如宮腔鏡下病灶切除術(shù)、診刮術(shù)）患者的病理學(xué)特征，如腫瘤浸潤深度等。因此，依據(jù)上述病理學(xué)高危因素對Ⅰ期PSTT患者術(shù)后輔助化療進(jìn)行指導(dǎo)可能存在一定局限性。

本研究病例中有3例（30%）在治療后自然受孕，文獻(xiàn)復(fù)習(xí)40例患者中15%成功妊娠，與既往報道的16.7% ～ 30.4%［3，12］基本一致。通過分析本研究報道的病例生育情況，尚未妊娠的患者主要是擔(dān)心腫瘤復(fù)發(fā)或存在子宮宮頸粘連、甚至閉經(jīng)。因此，患者治療后的生育咨詢與指導(dǎo)應(yīng)該得到更多的重視。

本研究還存在一定的局限性：首先，本研究為回顧性分析，樣本量小，隨訪時間短；其次，文獻(xiàn)報道的臨床病理學(xué)信息及影像學(xué)信息部分缺失。

綜上所述，保守手術(shù)可能成為Ⅰ期PSTT患者的替代治療方案，但首先要保證安全性：術(shù)前充分評估，術(shù)中盡量去除病灶，治療后嚴(yán)密隨訪；同時要重視有生育愿望患者治療后的生育咨詢和指導(dǎo)。但上述結(jié)論仍需要多中心臨床研究進(jìn)一步驗證。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。