乳腺癌原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶受體表達(dá)差異研究

金奕滋，林明曦，張 劍

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院Ⅰ期臨床試驗病房，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

乳腺癌是全世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤，并且是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一［1］。臨床上常根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達(dá)和Ki-67增殖指數(shù)來定義乳腺癌的分子分型，作為區(qū)分乳腺癌內(nèi)在亞型的替代分類方法。ER、PR和HER2的表達(dá)特征決定了患者的預(yù)后，同時也是臨床醫(yī)師制訂診療方案時的重要依據(jù)。

由于腫瘤異質(zhì)性的存在，乳腺癌的ER、PR和HER2表達(dá)存在一定的時間和空間異質(zhì)性。在乳腺癌診治過程中，為了能夠更精準(zhǔn)地制訂治療計劃，重新評估乳腺癌轉(zhuǎn)移灶的受體狀態(tài)十分重要。由于病理學(xué)檢查仍然是評估受體狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)，目前美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）等發(fā)布的指南推薦在診斷轉(zhuǎn)移灶時重新進(jìn)行腫瘤活檢［2-3］。

肝臟是乳腺癌轉(zhuǎn)移的主要靶器官之一，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者預(yù)后較差［4］。既往研究［5］提示乳腺癌存在腫瘤轉(zhuǎn)移異質(zhì)性，不同分子亞型的乳腺癌存在器官選擇性。同時，轉(zhuǎn)移性腫瘤在適應(yīng)靶器官的微環(huán)境和增殖生長的過程中表現(xiàn)出器官特異性的特征，轉(zhuǎn)移至不同器官的轉(zhuǎn)移灶可能呈現(xiàn)不同的分子和表型特征。大樣本人群的meta分析［6-7］顯示，不同部位轉(zhuǎn)移灶的受體狀態(tài)變化率可能不同，因此有必要根據(jù)不同轉(zhuǎn)移部位分別進(jìn)行分析。肝臟是乳腺癌轉(zhuǎn)移主要靶器官中相對易行再活檢的部位，然而既往對乳腺癌肝轉(zhuǎn)移灶中該現(xiàn)象發(fā)生率和預(yù)后意義的研究尚不充分。同時，受體轉(zhuǎn)變受到哪些因素的影響尚不明確，治療因素是否會影響受體狀態(tài)的轉(zhuǎn)變目前結(jié)論不一。此外，隨著近期抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）類藥物的療效在HER2低表達(dá)患者中被證實(shí)，HER2低表達(dá)乳腺癌或?qū)⒊蔀橐活愋碌陌邢蛑委焷喰停?-10］。然而HER2低表達(dá)狀態(tài)在乳腺癌的疾病演變中具有一定的不穩(wěn)定性。對于乳腺癌肝轉(zhuǎn)移灶中HER2零表達(dá)和HER2低表達(dá)狀態(tài)轉(zhuǎn)變的發(fā)生比例尚未見報道。

本研究旨在分析乳腺癌原發(fā)灶和配對肝轉(zhuǎn)移灶之間ER、PR和HER2表達(dá)情況的異質(zhì)性，探究受體狀態(tài)轉(zhuǎn)變的影響因素，以及受體狀態(tài)變化對患者生存預(yù)后的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對象

回顧性收集2013年1月—2020年5月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行肝組織活檢或外科切除術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢查確診為乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的患者的臨床和病理學(xué)資料。根據(jù)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)及病理科診斷記錄，本研究納入了乳腺癌原發(fā)灶和匹配的肝轉(zhuǎn)移灶均完整記錄ER、PR和HER2檢測結(jié)果［采用免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）和原位雜交（in situhybridization，ISH）檢測］的患者。排除HER2 IHC為2+但無ISH檢測結(jié)果或罹患多原發(fā)性惡性腫瘤的患者。病理學(xué)診斷結(jié)果均以復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科的會診報告結(jié)果為準(zhǔn)。

1.2 乳腺癌受體狀態(tài)的解讀

根據(jù)最新版A S C O/美國病理學(xué)家協(xié)會（College of American Pathologists，CAP）指南［11-12］對受體狀態(tài)進(jìn)行判讀。當(dāng)HER2 IHC評分為3+，或2+且ISH顯示HER2有擴(kuò)增時，認(rèn)為HER2狀態(tài)為陽性；當(dāng)HER2 IHC評分為0或1+，或HER2 IHC評分為2+且ISH顯示HER2無擴(kuò)增時，認(rèn)為HER2狀態(tài)為陰性。在HER2陰性腫瘤中，當(dāng)HER2 IHC 1+或IHC 2+且ISH結(jié)果陰性時，定義為HER2低表達(dá)；當(dāng)HER2 IHC為0時，定義為HER2零表達(dá)。當(dāng)至少1%的腫瘤細(xì)胞IHC染色陽性時，ER和PR狀態(tài)被定義為陽性。當(dāng)腫瘤為ER陽性和（或）PR陽性時，激素受體（hormone receptor，HR）狀態(tài)為陽性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用描述性統(tǒng)計分析患者的基線情況和臨床病理學(xué)特征。采用Kappa一致性檢驗分析原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶ER、PR及HER2表達(dá)的一致性，0.8 ＜Kappa值≤1表示一致性強(qiáng)，0.6＜Kappa值≤0.8表示一致性較強(qiáng)，0.4＜Kappa值≤0.6表示一致性中等，0.2＜Kappa值≤0.4表示一致性一般，Kappa值≤0.2表示一致性較差。采用配對χ2檢驗分析原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的受體表達(dá)變化差異是否有統(tǒng)計學(xué)意義。使用?；鶊D直觀反映乳腺癌原發(fā)灶到配對肝轉(zhuǎn)移灶的受體狀態(tài)和分子分型的變化。對于在不同時間點(diǎn)多次進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移灶病理學(xué)檢查的患者，將肝轉(zhuǎn)移首次病理學(xué)診斷的結(jié)果納入統(tǒng)計學(xué)分析，對其余結(jié)果作描述性補(bǔ)充。

無病間隔期（disease-free interval，DFI）定義為手術(shù)切除乳腺癌原發(fā)灶至確診乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為從確診乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移至死亡的時間。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗比較組間差異?；贑OX比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素分析并計算風(fēng)險比和95% CI。

為探究與乳腺癌肝轉(zhuǎn)移灶中ER、PR和HER2狀態(tài)轉(zhuǎn)變相關(guān)的因素，我們首先采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗進(jìn)行單因素分析。感興趣的變量包括乳腺癌初診時的年齡（≤50歲或＞50歲）、DFI（初治Ⅳ期；≤24個月；＞24個月）、組織學(xué)類型（浸潤性導(dǎo)管癌或其他）、原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶的確診時間間隔（＜3個月或≥3個月）、再次活檢前是否進(jìn)行過內(nèi)分泌治療、再次活檢前是否進(jìn)行過抗HER2治療、再次活檢前是否進(jìn)行過化療。采用logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，計算比值比（odds ratio，OR）及其95% CI。

采用SPSS 26.0和R軟件3.6.3版進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析和可視化處理。所有統(tǒng)計學(xué)分析均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基線情況

2013年1月—2020年5月，共有468例患者于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行肝組織活檢或外科切除術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為乳腺癌肝轉(zhuǎn)移，排除乳腺癌原發(fā)灶ER、PR和HER2表達(dá)情況缺失的患者100例，排除肝轉(zhuǎn)移灶ER、PR和HER2表達(dá)情況缺失的患者8例，排除罹患多原發(fā)性惡性腫瘤的患者7例，最終納入353例乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者。納入排除流程見圖1。

入組患者的人口學(xué)及臨床病理學(xué)特征匯總情況見表1。入組患者的中位年齡為46歲。有91.5%的患者乳腺癌組織學(xué)類型為浸潤性導(dǎo)管癌。在原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶中，HR+/HER2-亞型均占比最高（原發(fā)灶中占比61.5%，肝轉(zhuǎn)移灶中占比53.8%）。

表1 納入患者的基線特征Tab. 1 Baseline characteristics of the included patients［n（ %）］

入組患者原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶病理學(xué)檢查確診的中位間隔時間為32.3個月。初治Ⅳ期患者、DFI≤24個月及DFI＞24個月的患者比例分別為13.0%、38.0%及49.0%。在首次發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移時，51%的患者有2個及以上部位的轉(zhuǎn)移，90.1%的患者合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。在所有納入的患者中，在肝轉(zhuǎn)移灶再活檢前接受過內(nèi)分泌治療、抗HER2治療及化療的患者比例分別為64.9%、15.9%及87.8%。

2.2 原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶之間受體狀態(tài)的不一致 率

從原發(fā)灶到肝轉(zhuǎn)移灶，ER狀態(tài)的總不一致率為19.5%（69/353），其中14.2%（50/353）的患者ER狀態(tài)由陽性轉(zhuǎn)為陰性，5.4%（19/353）的患者由陰性轉(zhuǎn)為陽性；Kappa一致性檢驗結(jié)果提示ER表達(dá)在原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶之間的一致性中等（Kappa值 = 0.569）；配對χ2檢驗提示ER狀態(tài)在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間的變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

從原發(fā)灶到肝轉(zhuǎn)移灶，PR狀態(tài)的總不一致率為39.4%（139/353），其中33.1%（117/353）的患者PR狀態(tài)由陽性轉(zhuǎn)為陰性，6.2%（22/353）的患者由陰性轉(zhuǎn)為陽性；Kappa一致性檢驗結(jié)果提示PR表達(dá)在原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶之間的一致性一般（Kappa值 = 0.258）；配對χ2檢驗結(jié)果提示PR狀態(tài)在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間的變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

從原發(fā)灶到肝轉(zhuǎn)移灶，HER2狀態(tài)的總不一致率為4.8%（17/353），由陽性轉(zhuǎn)為陰性的僅有2.3%（8/353），由陰性轉(zhuǎn)為陽性的僅有2.5%（9/353）；Kappa一致性檢驗提示HER2表達(dá)在原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶之間的一致性強(qiáng)（Kappa值 = 0.876）；配對χ2檢驗提示HER2狀態(tài)在原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶之間的變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。

在初治Ⅳ期患者中，ER、PR和HER2的不一致率分別為15.2%（7/46）、28.3%（13/46）和2.2%（1/46），其中ER、PR和HER2由陽轉(zhuǎn)陰率分別為8.7%（4/46）、21.7%（10/46）和0.0%（0/46），由陰轉(zhuǎn)陽率分別為6.5%（3/46）、6.5%（3/46）和2.2%（1/46）。

將HER2陰性進(jìn)一步分為HER2低表達(dá)和HER2零表達(dá)亞型，有37.9%（50/132）的HER2零表達(dá)患者在肝轉(zhuǎn)移灶中轉(zhuǎn)變?yōu)镠ER2低表達(dá)。從原發(fā)灶到肝轉(zhuǎn)移灶，在HER2陽性轉(zhuǎn)為HER2陰性的8例患者中，6例患者轉(zhuǎn)變?yōu)镠ER2低表達(dá)，僅2例患者轉(zhuǎn)變?yōu)镠ER2零表達(dá)。HER2表達(dá)在原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶之間一致性的Kappa值為0.532，配對χ2檢驗提示HER2狀態(tài)的變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.296）。

采用?；鶊D描繪了原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶之間ER、PR和HER2狀態(tài)的變化情況（圖2）。總體來看，PR的不一致率最高，尤其是PR由陽性轉(zhuǎn)為陰性的患者比例較高。ER和PR表達(dá)由陽性轉(zhuǎn)為陰性的比例均高于由陰性轉(zhuǎn)為陽性的比例，而HER2狀態(tài)由陽性轉(zhuǎn)為陰性與由陰性轉(zhuǎn)為陽性的比例相當(dāng)。

圖2 乳腺癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶之間ER、PR和HER2狀態(tài)變化的?；鶊DFig. 2 Sankey diagrams of changes in ER, PR and HER2 status between primary breast cancer and liver metastases

乳腺癌原發(fā)灶與配對肝轉(zhuǎn)移灶的分子分型變化情況見圖3。肝轉(zhuǎn)移灶更多呈現(xiàn)為三陰性型（從12.2%上升至19.5%），更少表現(xiàn)為HR+/HER2-型（從61.5%下降至53.8%）。有16.6%（36/217）的HR+/HER2-患者轉(zhuǎn)變?yōu)槿幮孕停?.1%（9/217）的HR+/HER2-患者轉(zhuǎn)變?yōu)镠ER2+型。27.9%（12/43）的三陰性型患者轉(zhuǎn)變?yōu)镠R+/HER2-型；未觀察到有三陰性型患者轉(zhuǎn)變?yōu)镠ER2+型。分子分型不一致率最高的是HR+/HER2+，僅53.7%（22/41）的患者肝轉(zhuǎn)移灶維持原分型；分子分型不一致率最低的是HR-/HER2+型，84.6%（44/52）的患者肝轉(zhuǎn)移灶維持原分型。

圖3 乳腺癌原發(fā)灶與配對肝轉(zhuǎn)移灶的分子分型變化情況Fig. 3 Changes in molecular typing of primary breast cancer and paired liver metastases

在接受兩次肝穿刺活檢的患者中，6例患者第1次和第2次檢查的受體狀態(tài)不一致，其中3例由HR+/HER2-型轉(zhuǎn)變?yōu)槿幮孕?，另?例僅PR狀態(tài)不一致（表2）。

表2 接受兩次肝穿刺活檢的患者原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶受體狀態(tài)Tab. 2 The receptor status of primary breast cancer and liver metastases in patients who underwent second liver re-biopsies

2.3 受體狀態(tài)改變的影響因素

為探究與ER、PR和HER2狀態(tài)改變相關(guān)的因素，首先通過χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗進(jìn)行單因素分析。感興趣的變量包括乳腺癌初診時的年齡（≤50歲或＞50歲）、DFI（初治Ⅳ期；≤24個月；＞24個月）、組織學(xué)類型（浸潤性導(dǎo)管癌或其他）、原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶的確診時間間隔（＜3個月或≥3個月）、再次活檢前是否進(jìn)行過內(nèi)分泌治療、再次活檢前是否進(jìn)行過抗HER2治療、再次活檢前是否進(jìn)行過化療。單因素分析結(jié)果顯示，DFI（P＜0.001）、組織學(xué)類型（P= 0.023）和再次活檢前經(jīng)過內(nèi)分泌治療（P＜0.001）是PR不一致的影響因素；在感興趣的變量中未發(fā)現(xiàn)與ER、HER2不一致相關(guān)的因素（表3）。多因素logistic回歸分析結(jié)果表明，只有內(nèi)分泌治療是PR不一致的獨(dú)立影響因素，再活檢前接受過內(nèi)分泌治療的患者更易出現(xiàn)PR狀態(tài)的改變（OR = 4.76，95% CI：2.80 ～ 8.10，P＜0.001）。

表3 受體狀態(tài)不一致相關(guān)變量的單因素分析Tab. 3 Univariate analyses of factors associated with receptor discordance

2.4 受體狀態(tài)改變對生存預(yù)后的影響

本研究中患者生存隨訪截至2 0 2 2 年6 月30日，中位隨訪時間為43.3個月（95% CI：37.1 ～ 49.4個月）。在原發(fā)灶為三陰性型的患者中，轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變?yōu)镠R+/HER2-的患者比保持三陰性型的患者呈現(xiàn)OS更長的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（中位OS：36.7個月vs20.9個月，P= 0.310，圖4A）。對于原發(fā)灶為HR+/HER2-的患者，肝轉(zhuǎn)移灶不同分型的患者OS存在顯著差異（P= 0.022，圖4B），其中肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變?yōu)槿幮孕偷幕颊弑染S持原分型的患者OS顯著更差（中位OS：28.5個月vs51.9個月，P= 0.013），肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變?yōu)镠ER2陽性型的患者比維持原分型的患者呈現(xiàn)OS更短的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（中位OS：33.6個月vs51.9個月，P= 0.098）。在原發(fā)灶為HER2陽性型的患者中，肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變?yōu)槿幮孕偷幕颊弑染S持原分型的患者呈現(xiàn)OS更短的趨勢（中位OS：31.7個月vs46.7個月），但三組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.780，圖4C）。

圖4 受體狀態(tài)轉(zhuǎn)變對OS的影響Fig.4 The influence of receptor conversion on OS

而當(dāng)肝轉(zhuǎn)移灶分子分型相同時，無論原發(fā)灶為何種分子分型，不同組別之間的OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（圖4D：肝轉(zhuǎn)移灶為HR-/HER2-型，P= 0.40；圖4E：肝轉(zhuǎn)移灶為HR+/HER2-型，P= 0.081；圖4F：肝轉(zhuǎn)移灶為HR±/HER2+型，P= 0.30）。

對原發(fā)灶為HR+/HER2-的患者進(jìn)行多因素生存分析，將顯著影響OS的因素納入COX比例風(fēng)險回歸模型，經(jīng)校正混雜因素（首診復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時是否合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）后，結(jié)果依然表明肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變?yōu)槿幮孕偷幕颊弑染S持原分型的患者具有顯著更短的OS（校正風(fēng)險比 = 2.03，95% CI：1.21 ～ 3.39，校正P= 0.007）。

以上結(jié)果表明，原發(fā)灶分子分型一致但轉(zhuǎn)移灶分子分型不同的患者傾向于具有不一致的OS，且預(yù)后情況主要由轉(zhuǎn)移灶的分子分型決定；而轉(zhuǎn)移灶分子分型相同的患者預(yù)后情況類似，盡管其原發(fā)灶分子分型不同。

3 討 論

乳腺癌的瘤內(nèi)異質(zhì)性可能是導(dǎo)致治療失敗和腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在原因之一。ER、PR和HER2表達(dá)存在時空異質(zhì)性，然而針對乳腺癌肝轉(zhuǎn)移灶受體表達(dá)變化的數(shù)據(jù)有限。本研究主要探究了以下問題：乳腺癌肝轉(zhuǎn)移灶ER、PR和HER2受體變化的發(fā)生率，其中包括HER2零表達(dá)、HER2低表達(dá)和HER2陽性之間的轉(zhuǎn)換；乳腺癌肝轉(zhuǎn)移受體變化的影響因素；乳腺癌肝轉(zhuǎn)移受體變化對患者預(yù)后產(chǎn)生的影響。

本研究分析了353例乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的原發(fā)灶和配對肝轉(zhuǎn)移灶受體表達(dá)情況，結(jié)果表明，原發(fā)灶中ER、PR的陽性率均顯著高于轉(zhuǎn)移灶，而HER2陽性率基本與轉(zhuǎn)移灶一致。ER、PR和HER2在乳腺癌肝轉(zhuǎn)移灶中的不一致率分別為19.5%、39.4%和4.8%，Kappa檢驗結(jié)果提示HER2在原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶之間的一致性強(qiáng)，ER一致性中等，PR一致性一般。一項針對乳腺癌原發(fā)灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶受體變化的meta分析［6］顯示，受體狀態(tài)的變化率在不同研究之間存在較大差異，且不同部位轉(zhuǎn)移灶的受體狀態(tài)變化率不同。例如，與肝轉(zhuǎn)移灶相比，腦轉(zhuǎn)移灶中的ER不一致率顯著更高；而肝轉(zhuǎn)移灶中的PR不一致率顯著高于腦轉(zhuǎn)移灶。該meta分析中，乳腺癌原發(fā)灶和配對肝轉(zhuǎn)移灶中的ER、PR和HER2不一致率合并估計值分別為14.3%（95% CI：11.3 ～ 18.1）、47.0%（95% CI：41.0 ～ 53.0）和12.1%（95% CI：9.1 ～ 16.0）。本研究肝轉(zhuǎn)移灶中的PR、HER2不一致率低于meta分析的合并估計率，推測部分原因可能為meta分析中各研究間異質(zhì)性較大且納入了部分小樣本研究。與乳腺癌肝轉(zhuǎn)移灶受體變化的回顧性研究［13-14］相比，本研究樣本量更大，且提供了較新的數(shù)據(jù)（轉(zhuǎn)移灶均于2013年后檢測）。此外，本研究還觀察到多次進(jìn)行肝臟再活檢的患者肝轉(zhuǎn)移灶間受體狀態(tài)不一致，提示再活檢明確受體狀態(tài)在乳腺癌診治全程中的必要性。

本研究也探究了分子分型變化對乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者生存的影響。在多因素分析中，肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變?yōu)槿幮孕偷幕颊弑雀无D(zhuǎn)移灶維持HR+/HER2-型的患者具有顯著更短的OS，這與先前的研究［15-17］結(jié)果一致。原發(fā)灶為三陰性型、轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變?yōu)镠R+/HER2-型的患者比轉(zhuǎn)移灶仍為三陰性型的患者具有更長的OS，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是由于該亞組的患者數(shù)量較少。肝轉(zhuǎn)移灶分子分型相同的患者OS差異不顯著。這一結(jié)果與Lin等［18］對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移受體變化預(yù)后分析的研究結(jié)果相互印證，提示轉(zhuǎn)移灶分子分型發(fā)生變化的乳腺癌患者，其遠(yuǎn)期預(yù)后主要是由轉(zhuǎn)移灶的分子分型決定，而不是由原發(fā)灶的分子分型決定的。

轉(zhuǎn)移灶的受體變化對患者的臨床管理具有較大影響。根據(jù)ESMO指南［3］，當(dāng)至少1次病理學(xué)檢查結(jié)果中受體狀態(tài)為陽性時，建議使用內(nèi)分泌治療和（或）抗HER2治療。而ASCO指南［2］則推薦根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的病理學(xué)檢查結(jié)果來指導(dǎo)治療決策。本研究表明，部分患者的轉(zhuǎn)移灶將重新獲得HR陽性或HER2陽性的表型，對轉(zhuǎn)移灶分子分型的重新評估使他們獲得接受靶向治療的機(jī)會，或改變原有的靶向治療。此外，本研究分析提示，37.9%的HER2零表達(dá)患者在肝轉(zhuǎn)移灶中轉(zhuǎn)變?yōu)镠ER2低表達(dá)。從HER2零表達(dá)到HER2低表達(dá)的轉(zhuǎn)變賦予了這些患者新的治療契機(jī)，這再次說明了轉(zhuǎn)移灶再活檢的必要性。然而，對于受體狀態(tài)發(fā)生改變的患者，目前仍缺乏數(shù)據(jù)表明治療方案的改變將影響疾病轉(zhuǎn)歸［19］，仍有待大樣本量的研究來進(jìn)一步評估治療改變對生存的影響。

本研究探究了與ER、PR和HER2狀態(tài)變化相關(guān)的因素，發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移再活檢前接受過內(nèi)分泌治療的患者更易出現(xiàn)PR狀態(tài)的改變。本研究未發(fā)現(xiàn)與肝轉(zhuǎn)移ER、HER2不一致顯著相關(guān)的影響因素，而既往研究提示化療［20］或內(nèi)分泌治療［21］與ER受體變化顯著相關(guān)。轉(zhuǎn)移灶中受體變化的機(jī)制尚不清楚，目前主要的觀點(diǎn)包括腫瘤內(nèi)異質(zhì)性［22-23］、克隆演進(jìn)［24］和治療壓力選擇［25-26］。基因測序研究提示大部分病例中原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶、轉(zhuǎn)移灶之間呈現(xiàn)密切的遺傳相關(guān)性，但同時發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶中也存在額外的突變，這導(dǎo)致了遺傳的多樣性。一項最新的對原發(fā)腫瘤和匹配轉(zhuǎn)移瘤的全外顯子測序分析［26］顯示，未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移瘤通常起源于原發(fā)腫瘤中的主要克隆，而經(jīng)過藥物治療的轉(zhuǎn)移瘤中往往存在轉(zhuǎn)移瘤所特有的驅(qū)動突變，這主要是由于藥物治療的壓力選擇使得轉(zhuǎn)移灶來源于原發(fā)腫瘤中的稀有克隆。因此，轉(zhuǎn)移瘤所特有的驅(qū)動突變并非是腫瘤轉(zhuǎn)移的驅(qū)動因素，而是與耐藥相關(guān)。多克隆起源在未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移瘤中比經(jīng)治轉(zhuǎn)移瘤更為普遍。上述證據(jù)都提示治療壓力能夠重塑克隆演進(jìn)過程［26］。此外，有研究［27］表明，ER具有降低腫瘤細(xì)胞侵襲性的生物學(xué)功能，而受體狀態(tài)的改變可能與促進(jìn)腫瘤侵襲或轉(zhuǎn)移相關(guān)。受體狀態(tài)的變化究竟是由于侵襲轉(zhuǎn)移過程中腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性改變，還是腫瘤細(xì)胞在治療壓力下克隆選擇的結(jié)果，值得在未來進(jìn)一步研究。

本研究也存在一定局限性。本研究為基于單中心的回顧性分析，無法避免研究人群選擇偏倚的存在。盡管指南推薦對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者常規(guī)進(jìn)行轉(zhuǎn)移灶再活檢，但在真實(shí)世界中，并非所有肝轉(zhuǎn)移患者都接受了肝臟病理學(xué)檢查，根據(jù)患者的臨床特征和腫瘤演進(jìn)的表現(xiàn)懷疑受體發(fā)生轉(zhuǎn)變的患者有更大的概率接受轉(zhuǎn)移灶病理學(xué)檢查。此外，本文未對所有患者的切片統(tǒng)一進(jìn)行重新檢測閱片。但需注意到的是，本文所有入組患者的肝轉(zhuǎn)移病灶均經(jīng)過復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科會診；同時，根據(jù)最新版ASCO/CAP指南［11-12］的標(biāo)準(zhǔn)對原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的受體狀態(tài)進(jìn)行了重新判讀。因此，受體狀態(tài)判讀指南的更新對本文結(jié)果影響較小。最后，本研究未對后續(xù)系統(tǒng)治療的變化進(jìn)行分析，基于轉(zhuǎn)移灶受體狀態(tài)改變治療方案能否改善患者預(yù)后這一問題仍有待進(jìn)一步研究。

綜上，本研究探討了乳腺癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶之間ER、PR和HER2表達(dá)的異質(zhì)性、影響因素及其遠(yuǎn)期預(yù)后影響，結(jié)果提示僅有PR狀態(tài)改變受到內(nèi)分泌治療的影響；ER、HER2受體狀態(tài)是否轉(zhuǎn)變與患者是否為初治Ⅳ期無關(guān)，伴有肝轉(zhuǎn)移的初治Ⅳ期患者同樣有必要聯(lián)合肝臟病灶穿刺病理學(xué)檢查?；颊叩倪h(yuǎn)期預(yù)后主要受肝轉(zhuǎn)移灶的分子分型影響，而非原發(fā)灶。超過1/3的HER2零表達(dá)患者在肝轉(zhuǎn)移中轉(zhuǎn)變?yōu)镠ER2低表達(dá)，這部分患者有必要再行穿刺活檢以獲得新型ADC類藥物治療的機(jī)會。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。