多原發(fā)性早期肺癌立體定向放射治療后療效及患者預(yù)后分析

吳 晗，楊章孺，馮 雯，曾琬琴，郭金棟，李洪選，王常祿，王家明，呂長(zhǎng)興，張 琴，余 雯，蔡旭偉，傅小龍

1. 蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生院，安徽 蚌埠 233000；

2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院放療科，上海 200030

肺癌是第二常見癌癥，癌癥死亡占比最高［1］，需要給予更多的關(guān)注。盡管中國癌癥數(shù)據(jù)［2］顯示，43.7%的患者在確診時(shí)已經(jīng)達(dá)到Ⅳ期，但其中Ⅰ及Ⅱ期肺癌依舊占比不低，分別為17.3%和15.2%，并且隨著低劑量計(jì)算機(jī)體層成像（cpmputed tomography，CT）的逐步廣泛運(yùn)用，這個(gè)比例正在逐步提高。在國外已經(jīng)實(shí)施肺癌篩查計(jì)劃的地區(qū)，每年有1% ～ 3%的參與者被診斷為肺癌，其中50% ～ 70%為Ⅰ期肺癌［3］。

原發(fā)性肺癌根據(jù)病灶的數(shù)量可分為單原發(fā)性肺癌（single primary lung cancer，SPLC）和多原發(fā)性肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）。據(jù)報(bào)道，MPLC作為肺癌的一種特殊類型，在所有肺癌病例中占0.2% ～ 20.0%［4］。并且隨著壽命的延長(zhǎng)，多達(dá)15%的肺癌患者患有第二種原發(fā)性肺癌［5-10］。此外，據(jù)估計(jì)，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）經(jīng)初始治療后，3、5和8年的第二原發(fā)性肺癌的發(fā)病率分別為5%、8%和16%［11］。

對(duì)于早期非小細(xì)胞肺癌，手術(shù)仍然是金標(biāo)準(zhǔn)［12］，并且也被認(rèn)為是MPLC患者的主要治療方法［13-14］。然而，由于相當(dāng)多的患者在臨床上無法手術(shù)，并且隨著人口老齡化，無法手術(shù)或高危患者的比例正在擴(kuò)大［15］。對(duì)于這一群體，立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）在過去10年中已成為首選治療方法，SBRT也已成為可手術(shù)早期肺癌患者的另一治療選擇。

多原發(fā)性早期肺癌由于其獨(dú)特的復(fù)雜性，包括病灶數(shù)量及類型、病灶出現(xiàn)的時(shí)間、不同病灶的治療方式等，目前關(guān)于多原發(fā)性早期肺癌的最佳治療策略和治療技術(shù)尚不明確，SBRT用于多原發(fā)性早期肺癌治療報(bào)道也不多。本研究對(duì)既往在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院接受SBRT的多原發(fā)性早期肺癌患者的療效和預(yù)后因素進(jìn)行回顧性分析。

1 資料和方法

1.1 病例資料收集

本研究回顧性收集上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院2014年8月—2020年12月進(jìn)行SBRT的早期肺癌患者的數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 既往未進(jìn)行治療或只接受過早期肺癌手術(shù)及其輔助治療（術(shù)后有明確分期分級(jí)，且未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）或SBRT及其輔助治療；② 經(jīng)病理學(xué)檢查、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）或CT診斷為原發(fā)性早期肺癌；③ 臨床分期為cTis、T1-3N0M0；④ 年齡≥18歲；⑤ SBRT總劑量為48 ～ 70 Gy。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 任意病灶出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或其他轉(zhuǎn)移；② SBRT后無隨訪；③ 有其他惡性腫瘤治療史；④ 接受過其他早期肺癌手術(shù)或有其他治療復(fù)發(fā)灶。

從病史采集系統(tǒng)收集患者的臨床資料，收錄內(nèi)容主要包括人口信息（性別、年齡及基礎(chǔ)疾病史等）、腫瘤相關(guān)信息（臨床T分期、腫瘤位置及腫瘤密度）和治療相關(guān)信息（放療總劑量、放療分割次數(shù)及治療時(shí)間）等。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）肺癌第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)［16］對(duì)入組病例進(jìn)行臨床分期。其中家族史根據(jù)患者有無腫瘤家族史及是否為肺癌家族史分為無家族史、肺癌家族史和其他腫瘤家族史。職業(yè)暴露根據(jù)職業(yè)暴露因素（氡、硅、鎘、砷、鈹、鉻、鎳、石棉、柴油煙霧、煤煙及放射性元素）分為有和無。手術(shù)指征根據(jù)接受SBRT前外科醫(yī)師診斷結(jié)論分為有、無和不確定。

根據(jù)病變發(fā)生的時(shí)間不同，多原發(fā)性早期肺癌可以分為同時(shí)性和異時(shí)性多原發(fā)性早期肺癌（異時(shí)性定義為肺部腫瘤間隔＞180 d，而同時(shí)性定義為肺部腫瘤間隔≤180 d）。

1.2 治療方案

所有患者的大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）是由放射科醫(yī)師在肺窗條件下劃定的，臨床腫瘤靶區(qū)（clinical tumor volume，CTV）是通過3個(gè)維度上對(duì)GTV擴(kuò)展0.6 cm并對(duì)相應(yīng)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修回形成的，內(nèi)靶區(qū)（internal target volume，ITV）是依據(jù)常規(guī)模擬機(jī)下或四維CT圖像上劃定的，而計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）是通過在3個(gè)維度上對(duì)ITV擴(kuò)展0.5 cm獲得的。放療危及器官（organ at risk，OAR）同樣是由放射科醫(yī)師在CT模擬圖像上劃定的。所有的結(jié)構(gòu)在用于計(jì)劃設(shè)計(jì)之前，都由獨(dú)立的放射科醫(yī)師審查和批準(zhǔn)。在SBRT患者的治療計(jì)劃設(shè)計(jì)中，遵循了美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）0915［17］中推薦的治療計(jì)劃限制，即處方劑量是處在GTV加呼吸移動(dòng)、擺位和機(jī)器執(zhí)行誤差所形成的大體PTV（PTV-gross，PTV-G）上。要求95%的PTV-G體積被至少100%的處方劑量所覆蓋，99%的PTV-G體積被至少95%的處方劑量所覆蓋。PTV的最大劑量為處方劑量的111% ～ 167%。嚴(yán)格遵守RTOG 0915［17］推薦的OAR劑量限制，以確保每次SBRT的放療計(jì)劃中，接受20 Gy或以上的肺部總體積占全肺體積的百分比小于10%。

治療計(jì)劃是使用Pinnacle 9.10（美國Philips Radiation Oncology Systems公司）系統(tǒng)中的AutoPlanning（AP）模塊生成的，有10個(gè)或更多共面的6 MV光子束和調(diào)強(qiáng)適形放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）技術(shù)。直接機(jī)器參數(shù)優(yōu)化（direct machine parameter optimization，DMPO）算法和筒串卷積（collapsed cone convolution，CCC）算法分別用于計(jì)劃優(yōu)化和劑量計(jì)算?？紤]到SBRT的目標(biāo)通常較小，劑量計(jì)算網(wǎng)格被設(shè)定為2 mm×2 mm×2 mm。治療都是在美國Varian公司的EDGE直線加速器上進(jìn)行的，該加速器配備了一個(gè)高清120多葉準(zhǔn)直器系統(tǒng)。

患者按照機(jī)構(gòu)的SBRT方案進(jìn)行治療。大多數(shù)患者接受的劑量為50 Gy分4或5次，60 Gy分8次，以及70 Gy分10次。分次是4或5次的治療是隔天實(shí)施的。治療前使用千伏錐束CT掃描，以減少擺位誤差。使用6 MV X射線，通常安排10 ～ 15個(gè)照射野進(jìn)行治療。生物學(xué)有效劑量（biologically effective dose，BED）的中位數(shù)為100 Gy（75 ～ 119 Gy）。為了計(jì)算BED，將α/β的值定義為10［18］。

1.3 觀察及隨訪

SBRT后連續(xù)2年每3個(gè)月進(jìn)行1次檢查，之后每6個(gè)月進(jìn)行1次檢查。當(dāng)高度懷疑腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)，使用影像學(xué)或活體組織檢查進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于那些在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受常規(guī)隨訪的患者通過治療醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估。并且所有患者均進(jìn)行電話隨訪，電話隨訪內(nèi)容主要包括復(fù)發(fā)情況、生活質(zhì)量及一般情況。治療毒性根據(jù)常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0版［19］進(jìn)行評(píng)估。局部控制率（local control rate，LC）、無進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）和總生存率（overall survival，OS）分別與局部失敗、疾病進(jìn)展和死亡相關(guān)。隨訪時(shí)間定義根據(jù)不同情況會(huì)發(fā)生變化。其中在研究多原發(fā)性早期肺癌與單原發(fā)性早期肺癌療效、多原發(fā)性早期肺癌的不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)模式時(shí)，隨訪時(shí)間定義為從第1次SBRT時(shí)間開始。之后為更好地研究多原發(fā)性早期肺癌的預(yù)后影響因素及不同治療情況，隨訪時(shí)間定義為從第1次接受局部治療的時(shí)間開始。本研究的截止日期為2022年9月1日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

選擇可能影響多原發(fā)性早期肺癌SBRT預(yù)后的臨床特征，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行預(yù)后因素的單因素分析，然后再采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)預(yù)后因素進(jìn)行多因素分析。

為減少患者的選擇偏差，在早期肺癌中利用傾向性評(píng)分匹配（propensity score matching，PSM）來匹配單原發(fā)性早期肺癌和多原發(fā)性早期肺癌的基線特征。根據(jù)以下這些因素對(duì)患者進(jìn)行匹配：性別、年齡、腫瘤位置、放療劑量、放療次數(shù)、BED、腫瘤T分期、腫瘤密度、有無病理、有無PET/CT、吸煙情況、家族史、職業(yè)暴露史及有無手術(shù)指征［20-22］。

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不同組別的特征用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和成組t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。通過隨訪時(shí)間最大值減去最小值計(jì)算隨訪時(shí)間范圍。通過Kaplan-Meier法繪制生存曲線，用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，并使用生命表來計(jì)算1、3和5年的LC、PFS和OS。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義。

2 結(jié) 果

2.1 入組患者的臨床特征

2014年8月—2020年12月共246例符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性肺癌患者在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院接受SBRT，其中241例患者有隨訪資料，失訪率為2.1%（圖1）。其中有147例單原發(fā)性早期肺癌患者，94例多原發(fā)性早期肺癌患 者。

圖1 患者篩選流程圖Fig. 1 Patient screening flow chart

為更好地研究SBRT對(duì)單原發(fā)性早期肺癌和多原發(fā)性早期肺癌的療效，本研究先按照第1次SBRT至末次隨訪計(jì)算中位隨訪時(shí)間等，單原發(fā)性早期肺癌和多原發(fā)性早期肺癌的中位隨訪時(shí)間分別為33（1 ～ 83）和44（1 ～ 95）個(gè)月。對(duì)于兩組進(jìn)行基線分析，發(fā)現(xiàn)組間差異較大，進(jìn)行PSM后，每組確定了56例患者。關(guān)于性別、年齡、腫瘤位置、放療劑量、放療次數(shù)、BED、腫瘤T分期、腫瘤密度、有無病理學(xué)檢查結(jié)果、有無PET/CT、吸煙狀況、家族史、職業(yè)暴露史及有無手術(shù)指征等，兩組都很均衡。兩組患者PSM前后的臨床特征見表1。

表1 PSM前后患者的臨床特征分析Tab. 1 Analysis of clinical characteristics of patients before and after PSM［n（ %）］

2.2 PSM前多原發(fā)性早期肺癌療效分析

PSM前，多原發(fā)性早期肺癌患者3和5年LC、PFS、OS分別為87.1%和71.3%、84.0%和66.9%、93.3%和79.3%（表2）。通過Kaplan-Meier法生存分析顯示，多原發(fā)性早期肺癌患者的PFS（P= 0.035）、OS（P= 0.009）比單原發(fā)性早期肺癌患者更好，但LC（P= 0.490）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。

表2 PSM前后單原發(fā)性早期肺癌和多原發(fā)性早期肺癌患者長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的總結(jié)和比較Tab. 2 Summary and comparison of long-term follow-up results of patients with single primary early-stage lung cancer and multiple primary early-stage lung cancer before and after PSM( % )

圖2 PSM前LC、PFS和OS的Kaplan-Meier法生存曲線Fig.2 Kaplan-Meier method survival curve of LC, PFS and OS before PSM

2.3 PSM前多原發(fā)性早期肺癌的不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)模式

對(duì)PSM前多原發(fā)性早期肺癌的不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)模式進(jìn)行歸納，接受SBRT的多原發(fā)性早期肺癌患者無3級(jí)以上肺炎毒性率，合計(jì)毒性率為54.3%。其中27例（28.7%）患者出現(xiàn)1級(jí)放射性肺炎，24例（25.5%）患者出現(xiàn)2級(jí)放射性肺炎。

此外，在本研究可以長(zhǎng)期隨訪到的、至今存活的81例多原發(fā)性早期肺癌患者中共6例患者之前或至今依舊存在不良反應(yīng)，1例患者出現(xiàn)胸部疼痛，1例患者容易疲勞乏力，2例患者胸悶伴少量咳嗽，2例患者放療后出現(xiàn)炎癥發(fā)熱。

PSM前94例患者中共出現(xiàn)18例（19.1%）復(fù)發(fā)，多原發(fā)性早期肺癌患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及不確定性死亡分別為3例（3.2%）、1例（1.1%）、12例（12.7%）及2例（2.1%）。

2.4 PSM后多原發(fā)性早期肺癌和單原發(fā)性早期肺癌的療效分析

進(jìn)行PSM后，Kaplan-Meier法生存分析表明，多原發(fā)性早期肺癌患者與單原發(fā)性早期肺癌患者在LC（P= 0.291）、PFS（P= 0.954）和OS（P= 0.880）方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。多原發(fā)早期肺癌患者和單原發(fā)早期肺癌患者的3年LC、PFS、OS分別為83.6%和87.8%、78.5%和77.4%、88.7%和83.8%，5年LC、PFS和OS分別為70.1%和87.8%、62.5%和63.5%、72.7%和65.2%（表2）。

圖3 PSM后LC、PFS和OS的Kaplan-Meier法生存曲線Fig. 3 Kaplan-Meier method survival curve of LC, PFS and OS after PSM

2.5 影響多原發(fā)性早期肺癌預(yù)后的因素分析

多原發(fā)性早期肺癌的中位隨訪時(shí)間為63.5（19 ～ 170）個(gè)月。Kaplan-Meier法單因素分析顯示，性別、年齡、腫瘤最高T分期、吸煙情況及多原發(fā)治療總個(gè)數(shù)與預(yù)后有關(guān)。對(duì)單因素分析中提示對(duì)預(yù)后有影響的因素進(jìn)行COX多因素分析，在接受SBRT的多原發(fā)性早期肺癌患者中，年齡≥70歲是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3），Kaplan-Meier法生存曲線見圖4。

表3 94例多原發(fā)性早期肺癌患者生存預(yù)后的單因素和多因素分析Tab. 3 Univariate and multifactorial analysis of prognosis of 94 cases of multiple primary early-stage lung cancer

圖4 年齡組間OS比較的Kaplan-Meier法生存曲線Fig. 4 Kaplan-Meier method survival curve for OS comparison between age groups

2.6 多原發(fā)性早期肺癌中臨床特征及治療方式對(duì)預(yù)后的影響

同時(shí)性和異時(shí)性多原發(fā)性早期肺癌兩組間OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.440，圖5）?？紤]到94例患者中有29例（31.9%）為異時(shí)性多原發(fā)性早期肺癌，且其中14例（48.2%）首-末次治療（第1次手術(shù)至最后1次局部治療）間隔時(shí)間大于5年，因此為更好地研究不同治療方式對(duì)多原發(fā)性早期肺癌患者預(yù)后的影響，本研究選擇對(duì)首-末次間隔5年內(nèi)的59例同時(shí)性多原發(fā)性早期肺癌患者進(jìn)一步分析，治療方式見表4。

表4 59例同時(shí)性多原發(fā)性早期肺癌治療方式分析Tab. 4 Analysis of treatment methods of 59 cases of synchronous multiple primary early-stage lung cancer

圖5 同時(shí)性和異時(shí)性組間OS比較的Kaplan-Meier法生存曲線Fig. 5 Kaplan-Meier method survival curve for OS comparison between simultaneous and metachronous groups

其中對(duì)于同時(shí)性多原發(fā)性早期肺癌患者，腫瘤病灶接受局部治療的總個(gè)數(shù)與患者生存預(yù)后的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.232）?？紤]到同時(shí)性多原發(fā)性早期肺癌二次局部治療間隔時(shí)間差異性很大，本研究把從初次接受局部治療開始60個(gè)月作為隨訪終點(diǎn)，結(jié)果顯示，多原發(fā)性早期肺癌中2個(gè)及以上病灶接受局部治療的生存預(yù)后要好于單個(gè)病灶接受局部治療，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.115，圖6）。

圖6 接受過治療的不同病灶數(shù)量組間OS比較的Kaplan-Meier法生存曲線Fig. 6 Kaplan-Meier method survival curve for OS comparison between groups with different numbers of treated lesions

通過對(duì)生存曲線的觀察及數(shù)據(jù)回顧發(fā)現(xiàn)，治療總個(gè)數(shù)為1個(gè)的21例患者，中位隨訪時(shí)間為45（19 ～ 92）個(gè)月。但治療總個(gè)數(shù)為2個(gè)及以上的38例患者中，有27例（71%）在SBRT前接受過手術(shù)治療，且第1次手術(shù)至第1次SBRT的中位間隔時(shí)間為28（1 ～ 53）個(gè)月，導(dǎo)致治療總個(gè)數(shù)為2個(gè)及以上的患者隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.004）。通過生存曲線分析發(fā)現(xiàn)60個(gè)月左右差異最大（圖6），為更好地給臨床實(shí)踐提供建議，本研究將最長(zhǎng)隨訪時(shí)間設(shè)定為60個(gè)月，比較兩組患者不同治療總個(gè)數(shù)對(duì)5年生存的影響，結(jié)果差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.115）。

在多原發(fā)性早期肺癌患者治療總個(gè)數(shù)2 個(gè)及以上中，多個(gè)病灶接受過多次局部治療，僅有SBRT與手術(shù)聯(lián)合SBRT兩種治療方法在LC（P= 0.514）、PFS（P= 0.094）和OS（P= 0.225）上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖7）。

圖7 38例治療總數(shù)2個(gè)及以上的患者中不同治療方法間LC、PFS和OS比較的Kaplan-Meier法生存曲線Fig.7 Kaplan-Meier method survival curve for comparison of LC, PFS, and OS among different treatment methods in 38 patients with a total of 2 or more treatments

對(duì)于未進(jìn)行后續(xù)其他病灶治療的21例只有1個(gè)病灶只接受過1次局部治療（局部治療為SBRT）的患者，回顧數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，其中7例出現(xiàn)了復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移（2例局部復(fù)發(fā)，1例區(qū)域復(fù)發(fā)，4例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）并接受了對(duì)應(yīng)治療。其余14例患者根據(jù)時(shí)間推算目前中位年齡為77（51 ～ 91）歲，其中4例超過了整體94例多原發(fā)性早期肺癌患者的中位隨訪時(shí)間，根據(jù)時(shí)間推算目前年齡由小到大分別為71、72、83、91歲。

3 討 論

目前對(duì)多原發(fā)性早期肺癌的SBRT研究較少，為此本研究詳細(xì)探究了各種情況。本研究結(jié)果顯示，多原發(fā)性早期肺癌SBRT的總體效果良好，3和5年的LC、PFS、OS分別為87.1%和71.3%、84.0%和66.9%、93.3%和79.3%。既往Chang等［23］的研究也提示多原發(fā)性早期肺癌在接受SBRT后效果良好。

本研究中，多原發(fā)性早期肺癌SBRT后未出現(xiàn)3級(jí)以上的毒性反應(yīng)，24例（25.5%）患者出現(xiàn)2級(jí)毒性，與Raju等［24］的研究結(jié)果相似，14例（23%）患者出現(xiàn)≥2級(jí)毒性，2例（3%）患者出現(xiàn)≥3級(jí)毒性。

此外，在本研究可以長(zhǎng)期隨訪到的、至今存活的81例多原發(fā)性患者中共6例患者之前或至今依舊存在不良反應(yīng)，但均不影響正常生活，這也間接表明SBRT后生存質(zhì)量良好。

一些研究表明，多原發(fā)性早期肺癌SBRT后復(fù)發(fā)模式如下：Raju等［24］的研究中有25例（42%）患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，9例（15%）患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，4例（7%）患者出現(xiàn)區(qū)域復(fù)發(fā)，11例（18%）患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；Steber等［25］的研究中36例患者中共有13例（36.1%）出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，3例（8.3%）患者出現(xiàn)局部失敗，5例（13.9%）患者出現(xiàn)區(qū)域復(fù)發(fā)，12例（33.3%）患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而本研究中共19例（17.6%）患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而且其中不確定性死亡的患者均是電話隨訪為腫瘤相關(guān)性死亡，但拒絕后續(xù)隨訪，基本歸類為局部復(fù)發(fā)以上，故總計(jì)15例（15.9%）經(jīng)歷了區(qū)域復(fù)發(fā)。對(duì)此，考慮可能為不規(guī)律隨訪所致。

本研究通過對(duì)多原發(fā)性早期肺癌與單原發(fā)性早期肺癌進(jìn)行PSM，發(fā)現(xiàn)多原發(fā)性早期肺癌與單原發(fā)性早期肺癌經(jīng)SBRT后生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與既往研究［24-26］療效相似，即多原發(fā)性與單原發(fā)性早期肺癌經(jīng)SBRT后療效相當(dāng)。

本研究在生存方面的分析顯示，多原發(fā)性早期肺癌與單原發(fā)性早期肺癌患者SBRT后的LC、OS和PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且所有患者均取得了滿意療效，3年LC均超過了80%，與Verstegen等［27］的研究結(jié)果相近，LC為92.4%。3年OS均超過了80%，與Chang等［23］的研究結(jié)果相近。且3年P(guān)FS均超過了75%。

本研究顯示，在多原發(fā)性早期肺癌患者接受治療時(shí)，年齡≥70歲是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；仡檾?shù)據(jù)顯示，多原發(fā)性早期肺癌中總計(jì)13例患者出現(xiàn)死亡，4例患者死亡原因與腫瘤不相關(guān)，且均大于70歲，只有1例明確是腦梗死亡，其余3例不清楚死亡原因（1例有高血壓史，其他2例均無基礎(chǔ)疾病史）?？紤]年齡大、預(yù)后差可能與患者的自然非腫瘤性死亡相關(guān)。

本研究通過生存曲線分析顯示，同時(shí)性和異時(shí)性多原發(fā)性早期肺癌療效無顯著差異。Raju等［24］研究顯示，同時(shí)性多原發(fā)性早期肺癌患者2和5年OS分別為70%和48%。Miyazaki等［28］研究顯示，異時(shí)性多原發(fā)性早期肺癌患者5年OS為65.8%，這與本研究結(jié)果相近。

為研究同時(shí)性多原發(fā)性早期肺癌患者中治療總個(gè)數(shù)之間有無差異，將最長(zhǎng)隨訪時(shí)間設(shè)定為60個(gè)月，盡管不同治療總個(gè)數(shù)Kaplan-Meier法生存分析顯示，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.115），但仍然可以看出治療多個(gè)病灶具有更好的預(yù)后趨勢(shì)?？赡苡?種原因：① 本研究樣本量少；② 有類似年齡等混雜因素的干擾；③ 多原發(fā)性早期肺癌患者較多的病灶依舊考慮為惰性病灶，如純磨玻璃結(jié)節(jié)等，且經(jīng)過臨床醫(yī)師考慮，已經(jīng)對(duì)其中風(fēng)險(xiǎn)較大的病灶進(jìn)行過處理，提示需要治療的病灶應(yīng)進(jìn)一步篩選。

對(duì)于多原發(fā)性早期肺癌中21例只接受過1次局部治療（局部治療為SBRT）的患者，未進(jìn)行后續(xù)其他病灶治療的原因，考慮可能年齡較大，且定期隨訪中未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展等情況，因此未進(jìn)行后續(xù)其他病灶的局部治療。

在治療總個(gè)數(shù)2個(gè)及2個(gè)以上的同時(shí)性多原發(fā)性早期肺癌患者中，多個(gè)病灶接受過多次局部治療，僅有SBRT與手術(shù)聯(lián)合SBRT兩種治療方法在LC、PFS及OS上的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于多原發(fā)性早期肺癌患者，多個(gè)病灶接受過多次局部治療，無論是多次SBRT還是手術(shù)聯(lián)合SBRT，其療效相似，5年OS分別為83.3%和96.2%。與Nikitas等［26］的研究結(jié)果相似，多次SBRT中異時(shí)性SBRT、多次SBRT中同時(shí)性SBRT和手術(shù)聯(lián)合SBRT的3年OS分別為79.7%、46.4%和95.4%。

本研究有望為多原發(fā)性早期肺癌患者進(jìn)行SBRT提供一些參考數(shù)據(jù)，但有一定的局限性：① 作為回顧性研究，雖然利用PSM來減少患者的選擇偏倚，但不可避免地仍有偏倚；② SBRT后部分患者隨訪不定期，數(shù)據(jù)可能不全面；③ 放射診斷科醫(yī)師對(duì)CT圖像中顯示的肺結(jié)節(jié)的數(shù)量及性質(zhì)、種類的描述部分不全，可能會(huì)因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)者的經(jīng)驗(yàn)有所偏差。

多原發(fā)性早期肺癌SBRT后療效較好，與單原發(fā)性早期肺癌無顯著差異，不良反應(yīng)小，耐受性好。同時(shí)性和異時(shí)性多原發(fā)性早期肺癌療效無顯著差異。多次SBRT和手術(shù)聯(lián)合SBRT療效無顯著差異。今后需要探討多原發(fā)性早期肺癌基于年齡和腫瘤生物學(xué)行為的病灶局部干預(yù)策略和技術(shù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。