癌癥病人放療期間放射性皮炎的影響因素調(diào)查

程方方，朱歡歡，賈朝朝，閆 榮*，林雨婷，丁 敏，孟祥敏

1.山東省腫瘤防治研究院（山東省腫瘤醫(yī)院），山東 250117；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）

最新數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新增癌癥病例達1 930萬例，癌癥死亡人數(shù)近1 000 萬例，且呈上升趨勢，據(jù)估計，2040 年 將 升 至2 840 萬 例，比2020 年 增 長47%[1]。放療(radiation therapy，RT)是癌癥病人的主要臨床治療方法之一，其通過高能射線電離作用直接和間接破壞癌細胞和腫瘤組織，有助于控制局部腫瘤病灶，防止腫瘤病灶遠處轉(zhuǎn)移[2]。研究表明，約70%的癌癥病人需接受放療，甚至浸潤性癌姑息性手術(shù)后都建議進行系統(tǒng)放療[3]。然而，放療在改善癌癥病人預(yù)后、降低其復(fù)發(fā)率和死亡率的同時也破壞了病人的正常細胞和健康組織，誘發(fā)一系列并發(fā)癥，如放射性皮炎、骨髓抑制、感染等[4-5]。其中放射性皮炎是放療最常見的并發(fā)癥[6-7]。研究指出，85%～95%的病人在放療過程中會出現(xiàn)不同程度的皮膚損傷[4-5]。表現(xiàn)為皮膚微血管系統(tǒng)損壞，增加組織缺氧和纖維化風(fēng)險，并激活炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致急性和慢性皮膚變化，如急性紅斑和脫屑、慢性皮膚萎縮、毛細血管擴張等，進一步誘發(fā)放射部位傷口形成、免疫功能喪失和感染，嚴重情況下會導(dǎo)致治療中斷或輻射劑量減少，甚至?xí)T發(fā)癌變，給病人帶來巨大的心理壓力和經(jīng)濟負擔(dān)，影響病人的治療效果和生存質(zhì)量[5,8-9]。因此，管理放療引起的皮膚損傷是癌癥治療和護理的重要內(nèi)容，掌握放射性皮炎發(fā)生的危險因素是進行科學(xué)、有效管理的前提。有研究指出，腫瘤分期、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、慢病史、個體輻射敏感性、放射總劑量等是癌癥病人放射性皮炎的影響因素[10-11]，但研究對象多為鼻咽癌、乳腺癌、宮頸癌病人，且內(nèi)容具有不一致性。因此，本研究通過對癌癥病人進行多中心、大樣本的現(xiàn)狀調(diào)查，以期明確癌癥病人放療期間發(fā)生放射性皮膚損傷的危險因素，為進一步管理放射性皮膚損傷提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用便利抽樣法，選取2021 年6 月—2022 年5 月山東省3 個城市（濟南、臨沂、青島）的5 所三級甲等醫(yī)院內(nèi)接受放療的癌癥病人為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲；經(jīng)病理學(xué)診斷為癌癥；目前正進行腫瘤放療；知情同意并自愿接受調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：病人肝、腎功能不全；患有其他皮膚??；語言、意識障礙等不能配合調(diào)查者。

1.2 確定調(diào)查內(nèi)容

1.2.1 文獻回顧

計算機檢索the Cochrane Library、PubMed、OVID、MedLine、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)中有關(guān)癌癥病人放射性皮炎影響因素的相關(guān)研究，中文數(shù)據(jù)庫以“*癌癥/*腫瘤”“*放射性皮炎/皮膚損傷”“影響因素/危險因素/*因素/影響/現(xiàn)狀/調(diào)查”為檢索詞，外文數(shù)據(jù)庫以“cancer、/tumor*”“radiation dermatitis/skin lesions”“influencing factor/risk factor/situation”為檢索詞。采用MeSH 主題詞、自由詞以及布爾邏輯運算符連接詞結(jié)合的方式進行檢索，篩選文獻，提取資料。

1.2.2 專家咨詢

研究組成員根據(jù)文獻回顧初步擬定研究設(shè)計和評價指標(biāo)，并進一步通過專家咨詢明確研究設(shè)計和評價指標(biāo)。本研究共咨詢專家7 人，其中博士1 人，碩士3人，本科3 人，均從事癌癥相關(guān)診療和護理工作≥10年。最終確定本研究的調(diào)查內(nèi)容，包括研究對象的基本信息（性別、年齡、文化程度、吸煙史、飲酒史、BMI、合并慢性?。?、疾病相關(guān)信息（疾病類型、腫瘤分期、放療同步其他治療、累計放射劑量）、放射部位相關(guān)信息（皮膚部位、皮膚褶皺情況、放療前是否存在皮膚損害、放療期間是否局部涂擦藥物、皮膚敏感性）。

1.3 評價指標(biāo)

1.3.1 放射性皮炎

采用美國放射腫瘤協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)對放射性皮炎的劃分標(biāo)準(zhǔn)，即依據(jù)放射部位皮膚損傷程度分為5 級（0～Ⅳ級）[12]。0 級：皮膚基本無變化；Ⅰ級：皮膚出現(xiàn)濾泡樣、暗淡的紅斑/干性脫皮/毛發(fā)易脫落/出汗量減少；Ⅱ級：皮膚有觸痛感，出現(xiàn)明顯紅斑，片狀濕性脫皮，中度水腫；Ⅲ級：出現(xiàn)除皮膚皺褶處之外的融合性、濕性脫皮，重度水腫；Ⅳ級：潰瘍、出血、組織壞死。級別越高，代表病人皮膚損傷越嚴重[13]。戈瑞（Gy）[14]簡稱“戈”，是物理量電離輻射能量吸收劑量的標(biāo)準(zhǔn)單位，即任何類型的輻射在1 kg 任何物質(zhì)中被吸收的能量，1 Gy=1 J/kg，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域用于描述放療以及核醫(yī)學(xué)中使用的輻射劑量單位。

1.3.2 皮膚褶皺情況

參考Fitzpatrick 等[15]的9 分皮膚皺紋分級標(biāo)準(zhǔn)劃分癌癥病人放射部位褶皺程度，1～3 分為Ⅰ級，4～6 分為Ⅱ級，7～9 分為Ⅲ級。Ⅰ級：有細皺紋，彈性組織輕度變形伴有皮膚紋路加重；Ⅱ級：皺紋為細至中等深度，皺紋數(shù)明顯增多，有明顯彈性組織變性和皮膚色素異常；Ⅲ級：有細至中等深度皺紋，數(shù)量較多，可伴有過多皮膚褶皺，有融合性彈性組織變性，有丘疹，或有菱形皮膚。

1.3.3 皮膚敏感性

參考李蕓等[16]研究結(jié)果，采用視覺模擬尺測評癌癥病人的皮膚敏感程度，模擬尺共有10 個刻度，均勻分布，兩端分別為“0”和“10”，由研究對象根據(jù)自己的皮膚狀況自行選擇一個數(shù)字，其中0 分表示皮膚具有耐受性，1～3 分表示輕度敏感，4～6 分表示中度敏感，7～10 分表示重度敏感。

1.4 數(shù)據(jù)收集方法

研究者嚴格遵循納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對象，問卷收集者均通過統(tǒng)一培訓(xùn)，了解本研究的目的、意義及問卷發(fā)放和填寫要求，問卷均采用面對面發(fā)放紙質(zhì)版方式，采用統(tǒng)一指導(dǎo)語，及時向病人及家屬解釋，征得病人及家屬知情同意后發(fā)放問卷，并進行現(xiàn)場回收，及時查看問卷內(nèi)容填寫是否完整，確保問卷信息的完整性，疾病相關(guān)信息部分由研究者通過查閱病人病歷進行補充完善。本研究共發(fā)放問卷667 份，回收有效問卷667 份，有效回收率為100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]描述,采用Mann-WhitneyU秩和檢驗。定性資料用頻數(shù)、百分比（%）描述，采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。多因素分析應(yīng)用Logistic回歸分析。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癌癥病人一般資料

667 例癌癥病人，年齡22～95[61.00（53.00，68.00）]歲，放療階段劑量1.8～90.0[30.00（20.00，40.00）]Gy，368 例癌癥病人在接受放療期間發(fā)生放射性皮炎，發(fā)生率為55.2%。詳見表1。

表1 癌癥病人一般資料（n=667）

2.2 單因素分析

根據(jù)是否發(fā)生放射性皮炎分為皮炎組368 例和非皮炎組299 例，兩組一般資料比較見表2。

表2 皮炎組和非皮炎組癌癥病人一般資料比較

2.3 多因素分析

2.3.1 共線性診斷

共線性診斷結(jié)果顯示，癌癥病人放射性皮炎發(fā)生單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量均容忍度＞0.1，且方差膨脹因子（VIF）＜5。因此，自變量之間不存在明顯的“多重共線性”，均可納入進行多因素分析。詳見表3。

2.3.2 Logistic 回歸分析

以是否發(fā)生放射性皮炎（否=0，是=1）為因變量，將單因素分析中P＜0.05 的變量引入回歸模型進行Logistic 回歸分析，自變量賦值見表4，結(jié)果顯示，放療階段總劑量、BMI、疾病類型、放療前放射野皮膚是否存在皮膚損害、放療期間是否局部涂擦藥物、放療皮膚部位、放射野皮膚褶皺情況、皮膚敏感性均是癌癥病人在放療期間發(fā)生放射性皮炎的獨立危險因素（P＜0.05），詳見表5。

表4 自變量賦值方式

表5 癌癥病人放射性皮炎發(fā)生影響因素的Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討論

3.1 癌癥病人放療期間放射性皮炎發(fā)生現(xiàn)狀

本研究結(jié)果顯示，癌癥病人放療期間放射性皮炎發(fā)生率為55.2%，低于相關(guān)研究結(jié)果[4-5]。原因可能是：1）癌癥病人放射性皮炎發(fā)生包括急性放射性皮炎和慢性放射性皮炎[17]，急性放射性皮炎是指從放療開始至結(jié)束后3 個月內(nèi)發(fā)生的炎癥反應(yīng)，也是臨床最常見的放射性皮炎類型，而慢性放射性皮炎潛伏期長，短則幾個月，長可達數(shù)十年。本研究對象為正接受放療的癌癥病人，其放射性皮炎的發(fā)生情況僅包括在放療期間存在的現(xiàn)象，且本研究的研究對象放療程度具有不一致性，即放療次數(shù)和累計放射劑量呈現(xiàn)不規(guī)律性。2）隨著科學(xué)技術(shù)和醫(yī)療水平的快速發(fā)展，放療技術(shù)得到廣泛的發(fā)展和進步，如調(diào)強適形放療（IMRT）[18]、立體定向適形放療（SCRT）[19]以及質(zhì)子治療技術(shù)先后問世并不斷發(fā)展完善。與常規(guī)放療相比，SCRT 技術(shù)治療可改善良性或低級別腦腫瘤病人神經(jīng)認知和內(nèi)分泌功能結(jié)果[19]。IMRT 的應(yīng)用可減少正常組織的分次劑量，同時提高腫瘤靶區(qū)的分次劑量，在達到腫瘤靶區(qū)總放射劑量的同時正常組織也得到有效的保護，降低急性和晚期毒性的發(fā)生率，減少放療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[18]。3）“互聯(lián)網(wǎng)+”的崛起和應(yīng)用使放療相關(guān)并發(fā)癥的管控和宣教得到優(yōu)化。病人和（或）家屬可以通過多途徑獲取多形式的放射性皮炎防治相關(guān)信息，正確認知疾病有助于病人采取針對性預(yù)防措施，進一步避免或緩解癥狀的發(fā)生。

3.2 癌癥病人放療期間發(fā)生放射性皮炎的影響因素

3.2.1 病人個人因素

本研究結(jié)果顯示，癌癥病人的性別、年齡、文化程度、吸煙史、飲酒史、合并慢性病不是其放療期間發(fā)生放射性皮炎的影響因素（P＞0.05），BMI 是病人放療期間放射性皮炎發(fā)生的獨立影響因素，高BMI 會增加病人放射性皮炎發(fā)生的可能性?？赡茉蚴牵悍逝质菣C體代謝過剩的結(jié)果，代謝過剩則會導(dǎo)致脂肪細胞增加[20]，影響放療擺位的精確性，甚至?xí)袛嘀委?，影響治療效果；脂肪組織的增加會促進白細胞介素6、白細胞介素1 的分泌，進而增加炎癥細胞因子的表達，影響皮膚對放射損傷的抵御和修復(fù)能力[21]。

3.2.2 放療部位皮膚相關(guān)因素

本研究結(jié)果顯示，放療前放射野皮膚是否存在皮膚損害、放療皮膚部位、皮膚敏感性、放射野皮膚褶皺情況均是癌癥病人放療期間放射性皮炎發(fā)生的獨立危險因素。原因可能是：皮膚是人體最大的器官，具有感知和計算能力，也是高能離子射線的第一接觸者，皮膚的屏障功能有助于機體抵御外界環(huán)境壓力源的侵害，促進機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持[22]。但皮膚屏障功能的發(fā)揮有賴于其結(jié)構(gòu)的完整性、對內(nèi)外環(huán)境刺激的耐受性。機體的皮膚耐受性和敏感程度具有個體差異性，皮膚的敏感程度越高，表示皮膚的自我調(diào)節(jié)能力越低，表現(xiàn)為對外界刺激的敏感性更高、反應(yīng)程度更強。Ki?onas等[23]研究指出，個體皮膚輻射敏感性是誘發(fā)急性放射性皮炎的危險因素，皮膚敏感程度越大，癌癥病人在接受放療期間發(fā)生放射性皮炎的概率越大，與本研究結(jié)果一致。但本研究中重度皮膚敏感病人共6 例，樣本量小，差異不具有代表性，因此，未來的相關(guān)研究者應(yīng)擴大樣本量，進一步明確重度皮膚敏感對癌癥病人放療期間發(fā)生放射性皮炎的危險程度。不同部位的皮膚因該部位皮膚的褶皺程度、厚度、彈性等表現(xiàn)為不同程度的應(yīng)激耐受性，皮膚褶皺等級高，意味著該部位的摩擦頻率較高，易潮濕，難清理，增加癌癥病人放療期間放射性皮炎發(fā)生的可能性，與本研究結(jié)果一致。Lam等[24]報道，醫(yī)生與癌癥病人對放射性皮炎報告的結(jié)果存在不一致性，且以醫(yī)生報告的高水準(zhǔn)和病人報告的晚局部皮膚高萎縮較為顯著。本研究中皮膚褶皺和皮膚敏感性判斷依據(jù)具有一定的主觀性，但目前針對皮膚褶皺程度和敏感性水平的評估缺乏客觀的測評工具。因此，今后可開發(fā)評估工具，從醫(yī)生和病人兩個角度科學(xué)、客觀評估皮膚，有助于正確判斷癌癥病人放射性皮炎的危險因素，給予針對性的預(yù)防和干預(yù)。

3.2.3 疾病及治療相關(guān)因素

放射性皮炎是指皮膚受到一定劑量的電離輻射后所產(chǎn)生的一系列生物學(xué)效應(yīng)。研究指出，急性放射性皮炎以確定的劑量依賴模式發(fā)展[25]。放射劑量總量是導(dǎo)致放射性皮炎發(fā)生的獨立危險因素，即累計放射劑量越大，其發(fā)生放射性皮炎的可能性越大。原因可能是：放療通過電離輻射發(fā)揮其治療效果，而皮膚反復(fù)多次暴露于電離輻射環(huán)境中會使皮膚基底層細胞的新陳代謝紊亂，直接導(dǎo)致活性氧水平急劇升高，促進白細胞介素1、白細胞介素6、轉(zhuǎn)化生長因子等的轉(zhuǎn)錄激活，進一步破壞機體真皮成纖維細胞，加重局部組織和細胞的損傷[26]。本研究結(jié)果顯示，放療組織補償物的使用會影響癌癥病人放射性皮炎的發(fā)生，但不是放射性皮炎發(fā)生的獨立危險因素?？赡茉蚴牵航M織補償物的使用是通過調(diào)整病人放射野照射區(qū)域的組織厚度，增加其皮膚和皮下組織的放射劑量，進一步加重對皮膚和皮下組織的破壞作用，然而放療組織補償物的使用有助于放療技術(shù)人員更好地限制放射野電離輻射劑量和為靶區(qū)推量，減少病人的放射劑量總量，對放射性皮炎的發(fā)生有一定程度的保護作用，提高放療質(zhì)量和效果。

本研究結(jié)果顯示，病人疾病類型不同其放射性皮炎發(fā)生的風(fēng)險不同。本研究中頭頸部及頜面腫瘤病人在放療期間發(fā)生放射性皮炎的風(fēng)險最大。其可能原因是，疾病診斷不同意味著其診療方案存在著巨大的差異性，本研究中Ⅲ期、Ⅳ期病人占72%，頭頸部腫瘤常給予根治性放療，放射劑量相對較高，依據(jù)劑量依賴[25]，其引起的放射性皮炎發(fā)生率較高。頭頸部及頜面部位皮膚褶皺級別較高、耐受性程度低，對外界刺激具有高敏感性。

3.2.4 輔助預(yù)防措施

放療作為癌癥病人最主要的臨床治療方式之一，放射性皮炎是其最常見的并發(fā)癥，嚴重影響病人的治療效果，加劇病人的痛苦和家庭負擔(dān)[5-9]。本研究結(jié)果顯示，放療期間預(yù)防性地局部涂防護物可有效降低癌癥病人放療期間放射性皮炎發(fā)生的機會，與相關(guān)研究結(jié)果[27-31]一致。有研究指出，局部外用皮質(zhì)類固醇可有效延緩頭頸部癌癥放射性皮炎的發(fā)作和進展，且瘙癢癥狀明顯降低[27-28]。中醫(yī)類藥物，如局部涂抹金盞花，具有抗炎、抗真菌、抗氧化、促進血管生成等功能，有助于加強或修復(fù)皮膚屏障功能，降低放射性皮炎的發(fā)生率，減少放療中斷的次數(shù)[29]。諸曉璇等[31]研究顯示，自黏性軟聚硅酮薄膜敷料可以降低Ⅱ級以上放射性皮炎的發(fā)生率，有效改善病人放射野皮膚的各種不適感以及放療引起的皮膚反應(yīng)對日?；顒拥挠绊懗潭?。目前，病人使用的輔助預(yù)防措施具有多樣性，本研究未深入探討不同防護措施對癌癥病人放射性皮炎發(fā)生的保護程度，希望相關(guān)研究者展開進一步的探討，使癌癥病人放射性皮炎管理科學(xué)化、規(guī)范化和精細化。

3.2.5 其他

本研究結(jié)果顯示，放療部位暴露于日光下不會增加癌癥病人在放療期間放射性皮炎的發(fā)生風(fēng)險。Vishlaghi 等[32]研究指出，陽光紫外線輻射一方面可以通過特征DNA 突變導(dǎo)致皮膚發(fā)生癌變，另一方面可以被7-脫氫膽固醇吸收到皮膚中，促進內(nèi)源性維生素D的合成，調(diào)節(jié)抗癌作用。目前，對于日光射線對皮膚的作用尚不明確，需進一步驗證。

4 小結(jié)

癌癥放療的綜合性、復(fù)雜性決定了放射性皮炎防治任務(wù)的長期性和艱巨性。臨床工作中醫(yī)護人員常集中于癌癥本身的診治和護理，放射性皮炎等并發(fā)癥未得到足夠重視和管理。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，667 例癌癥病人在放療期間放射性皮炎發(fā)生率為55.2%，放療階段總劑量、BMI、疾病類型、放療前放射野皮膚存在皮膚損害、放療皮膚部位、放射野皮膚褶皺情況、皮膚敏感性均是癌癥病人在放療期間發(fā)生放射性皮炎的危險因素，放療期間局部涂擦藥物對預(yù)防癌癥病人放射性皮膚的發(fā)生具有一定的保護作用。放射性皮炎的高發(fā)生率和其不良預(yù)后嚴重影響病人的診療和護理質(zhì)量。本研究通過現(xiàn)狀調(diào)查分析癌癥病人在放療期間放射性皮炎發(fā)生的影響因素，為制定癌癥病人在放療期間放射性皮炎管理策略提供理論依據(jù)。臨床實踐中應(yīng)著重考慮對放射性皮炎發(fā)生影響較大的因素，在不影響其治療的情況下，最大限度地緩解病人放射性皮炎相關(guān)不適癥狀，提升醫(yī)療和護理質(zhì)量，促進臨床癥狀管理的科學(xué)化、規(guī)范化、精細化，改善病人的生活質(zhì)量。本研究仍存在一定的局限性，因癌癥病人的具體放療次數(shù)與病人對放療的敏感性和耐受性有關(guān)，且放療次數(shù)及放療時間根據(jù)病人的治療效果會有所調(diào)整，故本次研究對研究對象的放療次數(shù)沒有限制，未分析放療次數(shù)及時間對病人放療期間放射性皮炎的影響。因此，希望相關(guān)研究進一步探討放療次數(shù)、時間對癌癥病人放射性皮炎發(fā)生的影響，明確不同防護措施對癌癥病人放射性皮炎發(fā)生的保護程度。