首發(fā)精神分裂癥病人性激素水平對其認知功能的影響

劉 彩，郎小娥，栗愷雯，郝 萌

1.山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，山西 030001；2.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院

精神分裂癥是一種疾病機制尚不清楚的重性精神障礙，其臨床癥狀主要包括陽性癥狀（幻覺、妄想、行為怪異及興奮話多等）、陰性癥狀（意志減退、快感缺失、情感匱乏、社交退縮及言語方面受損等）及認知功能障礙，認知功能障礙又被認為是繼陽性和陰性癥狀之外的核心癥狀，且認知功能障礙是導致該病致殘率高、自殺率高、疾病負擔重、預后差的主要原因之一。神經(jīng)發(fā)育異常模型認為，精神分裂癥病人在發(fā)病之前即存在認知功能障礙[1]，且在發(fā)病之后仍持續(xù)存在[2]，幾乎貫穿疾病全程，嚴重影響了病人的日常生活及社會生存能力，同時給病人的家庭及社會造成很大的經(jīng)濟負擔。既往研究表明，約85%的精神分裂癥病人存在認知功能障礙[3]，且各種治療對認知功能障礙的療效不佳[4]。因此，尋找與精神分裂癥病人認知功能障礙相關的生物學指標對病人病情的改善及預后具有重要意義。目前有關精神分裂癥病人認知功能障礙的機制尚不清楚，很多學者探討了血清性激素水平對精神分裂癥病人認知功能的影響。Zhang 等[5]通過動物模型發(fā)現(xiàn)，雌激素缺乏可以導致認知功能障礙；Bagit 等[6]發(fā)現(xiàn)，雌激素可以通過調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)在神經(jīng)元中的作用，間接地影響認知功能。有關雄激素對認知功能的影響的研究多涉及男性，雄激素（主要指睪酮）并不參與女性認知功能的調(diào)控，Islam 等[7]在一項用睪酮治療女性性功能障礙的研究中并沒有發(fā)現(xiàn)睪酮對女性認知功能的影響。目前，有關催乳素與精神分裂癥的關系研究多集中于抗精神病藥物所致的高催乳素血癥，而有關孕酮、卵泡刺激素及黃體生成素對認知功能影響的研究報道較少。因此，對精神分裂癥病人認知功能障礙與性激素之間關系的研究有望為未來的診療及相關研究提供新的思路，本研究旨在探討首發(fā)精神分裂癥病人性激素水平對其認知功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2019 年2 月—2022 年10 月就診于山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科門診的172 例首發(fā)精神分裂癥病人作為研究對象，根據(jù)性別分為男性組（83 例）和女性組（89 例）。納入標準：符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5 版（DSM-5）中精神分裂癥診斷標準；首次發(fā)病，癥狀持續(xù)時間≤60 個月；未接受過任何治療；陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分≥60 分；年齡18～45 歲，右利手。排除標準：嚴重內(nèi)分泌疾病、貧血或者血液??；妊娠期或哺乳期婦女；有藥物、酒精濫用史或依賴史；合并其他精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或心腦血管等疾病。所有研究對象均在家屬指導下簽署了知情同意書，研究方案已經(jīng)通過山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 資料收集方法

收集病人的一般資料，包括年齡、性別、首次發(fā)病年齡、病程、受教育年限。由2 名經(jīng)過一致性培訓的主治醫(yī)師職稱以上的精神科醫(yī)生收集PANSS 評分，采用重復性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗（RBANS）評估病人的認知功能，該測驗包括12 個測試任務，評定即刻記憶（詞匯記憶、故事復述）、延時記憶（詞匯回憶、詞匯再認、故事回憶、圖形回憶）、視覺廣度（圖形臨摹、線條角度）、注意（數(shù)字廣度、數(shù)字編碼）及語言功能（圖片命名、語義流暢）5 個領域的神經(jīng)心理功能情況，測試得分越高說明認知功能越好。抽取研究對象早晨空腹靜脈血，測定其血清雌二醇、孕酮、睪酮、卵泡刺激素、黃體生成素、催乳素水平。實驗室指標采用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的DXⅠ800A 免疫分析儀器及其配套試劑盒測定。所收集的資料均經(jīng)統(tǒng)一編號后錄入電腦，并經(jīng)雙人核對，保證數(shù)據(jù)錄入的準確性。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用IBM SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗。采用Spearman 相關分析法分析血清性激素水平與RBANS 評分的相關性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般人口學資料比較（見表1）

表1 兩組一般人口學資料比較

2.2 兩組血清性激素水平比較（見表2）

表2 兩組血清性激素水平比較

2.3 兩組RBANS 評分比較(見表3)

表3 兩組RBANS 評分比較 單位：分

2.4 兩組血清性激素水平與認知功能的相關性 （見表4）

表4 兩組血清性激素水平與RBANS 評分的相關性（r 值）

2.5 兩組性激素水平與認知功能的偏相關分析

通過偏相關分析控制年齡、首次發(fā)病年齡、受教育年限因素，男性組血清催乳素水平與認知功能的圖形臨摹呈負相關（P＜0.01），血清黃體生成素水平與認知功能的圖片命名呈正相關（P＜0.05）；女性組血清雌二醇水平與認知功能的即刻記憶、延時記憶維度及認知總分仍呈正相關（P＜0.01），血清卵泡刺激素水平與認知功能的故事復述、故事回憶呈負相關（P＜0.05），血清孕酮水平與認知總分呈正相關（P＜0.05），血清催乳素水平與認知功能的語言功能維度仍呈負相關（P＜0.05）。詳見表5。

表5 兩組血清性激素水平與RBANS 評分的偏相關分析（r 值）

3 討論

精神分裂癥病人的認知功能障礙涉及記憶、注意、語言、視覺空間等多個維度，常常導致病人的社會功能嚴重受損，因此認知功能障礙逐漸成為判斷精神分裂癥病人預后的關鍵因素之一[8]。本研究結果顯示，首發(fā)精神分裂癥病人認知功能障礙存在性別差異，男性病人認知功能的語言維度較女性更差，但是男性病人認知功能的延時記憶維度卻優(yōu)于女性，這可能與不同性別病人的血清性激素水平相關。目前，精神分裂癥病人存在認知功能障礙已得到專家學者的證實，但其發(fā)病機制尚不明確，很多學者都在探討精神分裂癥病人認知功能障礙與性激素水平的關系，但研究結果不盡相同。研究指出，精神分裂癥病人的認知功能障礙受雌激素水平的影響[9-11]，認為認知功能主要與大腦前額葉皮質、海馬、杏仁核等腦區(qū)相關，而雌激素又對上述腦區(qū)有益[12]，可能是因為上述區(qū)域存在雌激素受體，從而對認知功能起到保護作用。也有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥病人BDNF 水平明顯下降，并且BDNF 水平下降越明顯，認知功能受損越嚴重[13]。美國國立精神衛(wèi)生研究所（NIMH）科學家進一步研究發(fā)現(xiàn)，雌激素波動能引起具有共同基因女性的關鍵大腦記憶環(huán)路的非典型運行，而人類特有的編碼BDNF 又是該環(huán)路運轉中的關鍵化學信使，因此猜測雌激素可能通過與BDNF 的基因相互作用而調(diào)整環(huán)路功能，并經(jīng)過試驗證實了該猜測[14]。

本研究結果顯示，女性首發(fā)精神分裂癥病人的血清雌二醇水平與認知功能的即刻記憶、延時記憶維度得分呈正相關，血清卵泡刺激素水平與認知功能的即刻記憶維度得分呈負相關，可能是因為其下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）激素紊亂相關，雌激素分泌減少，通過負反饋調(diào)節(jié)機制，從而使卵泡刺激素、黃體生成素升高。而血清催乳素水平與認知功能的語言維度得分呈負相關，在控制年齡、首次發(fā)病年齡、受教育年限因素后，上述相關性仍存在；男性病人在控制年齡、首次發(fā)病年齡、受教育年限因素后發(fā)現(xiàn)血清催乳素水平與認知功能的圖形臨摹得分呈負相關。目前，關于精神分裂癥病人血清催乳素水平與認知功能障礙關系的研究結果不一致。催乳素是由垂體分泌的一種激素，其釋放受多種內(nèi)分泌激素和神經(jīng)遞質的調(diào)控。有研究未發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥病人血清催乳素水平與認知功能之間的關系[15-17]，也有研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥病人的認知功能障礙以及早期臨床癥狀與催乳素水平有關[18]。既往研究發(fā)現(xiàn)，HPG 軸可通過調(diào)節(jié)激素分泌情況影響大腦發(fā)育[19]，如月經(jīng)周期紊亂者在語言功能和記憶方面明顯受損[20]，說明首發(fā)精神分裂癥病人催乳素水平與認知功能障礙有一定聯(lián)系。精神分裂癥病人HPG 軸受到刺激被激活后，導致催乳素水平升高，進而引發(fā)很多臨床癥狀，這可能與人體免疫細胞能表達催乳素受體而催乳素又參與免疫調(diào)節(jié)過程有關。

孕酮作為一種除在卵巢分泌還能在神經(jīng)系統(tǒng)合成的神經(jīng)活性甾體類化合物，可通過影響神經(jīng)系統(tǒng)的結構和功能從而發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)、抗興奮性毒性等作用。有研究通過各類動物模型發(fā)現(xiàn)，孕酮替代治療可以促進髓鞘的合成，改善實驗動物的空間辨別和學習記憶等神經(jīng)認知[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，男性病人的血清孕酮水平與認知功能的數(shù)字廣度得分呈正相關，女性病人的血清孕酮水平與認知功能總分呈正相關，提示孕酮在減輕精神分裂癥病人的認知功能障礙中起到一定作用，有潛在的研究價值。

黃體生成素是一種由腺垂體細胞分泌的促性腺激素，其主要功能是促進性腺分泌性激素，在生殖系統(tǒng)發(fā)揮作用。黃體生成素可能對認知功能也有一定的影響，這可能與其受體的分布及表達有關，如與學習記憶相關的腦區(qū)（海馬區(qū)域）存在該受體，該受體通過參與學習記憶相關的信號通路從而對認知發(fā)揮一定的調(diào)節(jié)作用[22]。HPG 軸紊亂可能是精神分裂癥病人認知功能障礙的危險因素之一，而黃體生成素在HPG 軸中又有承上啟下的作用。本研究未發(fā)現(xiàn)女性精神分裂癥病人血清黃體生成素與認知功能有關，在男性病人中，控制年齡、首次發(fā)病年齡、受教育年限后，發(fā)現(xiàn)血清黃體生成素水平與認知功能的圖片命名得分呈正相關，有關血清黃體生成素對精神分裂癥病人認知功能的影響仍需更多的研究證實。

睪酮的分泌場所主要分布在女性卵巢或者男性睪丸，腎上腺也會分泌少量的睪酮。睪酮是一種非常重要的性激素，其與認知功能的關系又非常復雜，正常情況下，男性的睪酮水平會隨著年齡增加逐漸下降。隨著年齡的增加，認知功能下降也是一個必然結果，既往有關首發(fā)精神分裂癥病人認知功能與睪酮關系的研究結果不盡相同。本研究結果還顯示，男性精神分裂癥病人血清睪酮水平與認知功能的視覺廣度維度呈正相關。Wessels 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在與記憶力和學習能力有關的腦區(qū)，如果睪酮水平適當，可增強神經(jīng)細胞活性，抑制神經(jīng)細胞死亡，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

4 小結

本研究尚存在一定不足：首先，缺乏健康對照組，在今后的研究中應建立健康對照組；其次，由于研究對象資料收集困難，未對女性月經(jīng)周期進行詳細記錄，今后應進一步完善；最后，本研究屬于橫斷面研究，將來應進行縱向研究，動態(tài)探討血清性激素水平對認知功能的影響。