中醫(yī)藥介導(dǎo)OPG/RANK/RANKL信號通路防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進展

祿成龍，宮玉鎖，劉建平，劉曉婷，元寶華，康付平，馬亞龍，陳緒帆，賴宇翔，光佳如

1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院（蘭州 730000）

2. 甘肅省中醫(yī)院創(chuàng)傷骨科（蘭州 730000）

3. 寧夏回族自治區(qū)體育科學(xué)技術(shù)中心運動醫(yī)學(xué)研究與運動康復(fù)診療室（銀川 750001）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）是一種自身免疫性疾病，主要病理表現(xiàn)為對稱性多關(guān)節(jié)滑膜炎、關(guān)節(jié)軟骨受損、骨侵蝕、關(guān)節(jié)畸形等，可損傷周圍組織，甚至累及多臟器，具有不可逆性。我國RA 患者約占世界人口的1%，研究表明約80.46%的RA 患者為女性，約84.70%的患者類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor, RF）結(jié)果呈陽性，約80%的患者RA 處在不同程度的活躍期，軟骨破壞和骨質(zhì)侵蝕是RA 的關(guān)鍵致病因素[1]。藥物治療是目前RA 的常用治療方法，以糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤等藥物聯(lián)合用藥最常見，但長期用藥易引發(fā)肝腎損傷及胃腸道不適等不良反應(yīng)[2]。中藥在改善RA 的臨床癥狀和穩(wěn)定病情等方面展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢，可以彌補西藥的不足，具有多靶點、多途徑、多層次治療RA 的特點[3]。中藥通過調(diào)控RA 相關(guān)信號通路，具有減少骨質(zhì)破壞、抗炎、促凋亡等作用，從而達到防治RA 的目的[4]。本文檢索近十年國內(nèi)外有關(guān)中醫(yī)藥介導(dǎo)骨保護蛋白（osteoprotegerin, OPG）/NF-κB受體激活因子（receptor activator of NF-κB, RANK）/NF-κB配體激活因子（receptor activator of NF-κB ligand,RANKL）信號通路干預(yù)RA 的文獻，以期為治療RA 提供新的思路。

1 OPG/RANK/RANKL信號通路在RA中的作用

OPG/RANK/RANKL 信號通路是破骨細(xì)胞（osteoclast, OC）分化誘導(dǎo)、成熟與凋亡平衡的重要調(diào)控通路[5]。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）配體家族的RANKL 由成骨細(xì)胞（osteoblast, OB）、骨髓基質(zhì)細(xì)胞和成纖維樣滑膜細(xì)胞（fibroblast-like synoviocytes, FLS）等表達，是促進OC 生成所需的配體。破骨前體細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和OC 等表面附有腫瘤壞死因子受體（tumor necrosis factor receptor, TNFR）家族中的RANK，破骨前體細(xì)胞經(jīng)RANKL 抑制樹突狀細(xì)胞與T 細(xì)胞活性，經(jīng)由巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,M-CSF）催動，加速OC 成熟，表達RANK，與表面RANKL 產(chǎn)生特異性結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號通路，OB 的骨形成與OC 的骨吸收是控制骨重建的重要過程[6]。

OPG 是參與骨代謝過程的重要成員之一，屬于可溶性TNF 受體TNFR 超家族中的成員，主要由OB 分泌生成，白細(xì)胞介素-1（interleukin-1,IL-1）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）等細(xì)胞因子也輔助OPG表達[7]。骨重塑的經(jīng)典機制是OC 激活骨基質(zhì)中的TGF-β 并激發(fā)OB 活性，來源于OB 的Wnt16能夠通過促進OPG 分泌以抑制OC 生成，OPG 可誘導(dǎo)性地結(jié)合RANK，阻斷RANKL 與RANK 的結(jié)合過程[8-9]。OB 和基質(zhì)細(xì)胞也可以通過降低RANKL 表達來阻止OC 的形成。OPG 作為骨代謝的標(biāo)志物之一，在免疫、骨骼和血管系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的監(jiān)管作用[10]。

2 OPG/RANK/RANKL信號通路對RA的影響

目前尚未明確RA 的發(fā)生機制，RANKL/OPG比值的提升可促使RANK 與RANKL 結(jié)合，激發(fā)OC 活性，OC 和FLS 介導(dǎo)的骨破壞和產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)對RA 具有關(guān)鍵致病作用，破壞維持其穩(wěn)定的調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及細(xì)胞間相互作用的平衡，侵蝕軟骨和骨組織，引發(fā)炎癥反應(yīng)，造成組織損傷及關(guān)節(jié)破壞[11-13]。

2.1 OPG/RANK/RANKL信號通路對促炎性細(xì)胞因子的影響

RA 患者關(guān)節(jié)液及滑膜組織中巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞及FLS 產(chǎn)生大量破壞關(guān)節(jié)的基質(zhì)金屬蛋白 酶（matrix metalloproteinases, MMPs） 和 促 炎性細(xì)胞因子，包括干擾素-γ（interferon-γ,IFN-γ）、TNF-α 和白介素家族成員，如白介 素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、 白 介 素-6（interleukin-6, IL-6）、白介素-12（interleukin-12,IL-12）、白介素-18（interleukin-18, IL-18）、白介素-17（interleukin-17, IL-17）、白介素-23 （interleukin-23, IL-23）等[14]。這些致炎細(xì)胞表達水平越高，誘導(dǎo)RANKL 基因表達的能力就越強，進而激發(fā)OC 活性，兩者呈正相關(guān)趨勢關(guān)系[15]。炎性細(xì)胞因子的異常生成，誘導(dǎo)細(xì)胞因子活化，RANKL 水平提高，加速OC 生成，浸潤多關(guān)節(jié)滑膜組織，導(dǎo)致RA 患者在長期炎癥環(huán)境下，逐漸發(fā)生不可逆的關(guān)節(jié)和軟骨損壞[16]。

FLS 是產(chǎn)生致炎細(xì)胞和基質(zhì)金屬蛋白酶-3（matrix metallo protein-3, MMP-3）的主要效應(yīng)細(xì)胞，TNF-α、IL-1β、IL-6 和IL-17 誘導(dǎo)RA 分子機制中的FLS 侵襲，通過轉(zhuǎn)錄因子與活化轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控RANKL 以促進OC 的分化成熟，增加滑膜組織和血管翳的形成[17]。組織蛋白酶K（cathepsin K, CTSK）作為反應(yīng)OC 數(shù)量與活性的酶，是RA患者骨侵蝕及并發(fā)骨質(zhì)疏松的標(biāo)志[18]。在已經(jīng)發(fā)生骨質(zhì)破壞的RA 患者血清中發(fā)現(xiàn)，MMP-3、CTSK、RANK 和RANKL 表達提高，OPG 水平降低，這提示通過這些信號分子可以早期診斷RA 罹患人群[19]。當(dāng)前治療RA 的主要目的是抑制免疫炎癥反應(yīng)，緩解局部病灶發(fā)展，防止骨與關(guān)節(jié)損傷，保護關(guān)節(jié)功能[20]。

2.2 OPG/RANK/RANKL信號通路對抗炎性細(xì)胞因子的影響

炎癥因子的失衡會加速RA 的發(fā)生發(fā)展，抗炎因子常見于白介素家族成員，如白介素-4（interleukin-4, IL-4）、白介素-10（interleukin-10,IL-10）、白介素-13（interleukin-13, IL-13）、白介素-24（interleukin-24, IL-24）、白介素-35（interleukin-35, IL-35）等，這些細(xì)胞因子通過抑制炎癥反應(yīng)減少骨破壞。IL-4 可以抑制IL-6、TNF-α 等促炎細(xì)胞分泌，雙向調(diào)節(jié)OPG/RANK/RANKL 信號通路，一方面能增加OB 分泌OPG，減少RANKL 表達，另一方面可以抑制RANK 形成，抑制RANK 與RANKL 相結(jié)合，雙向調(diào)節(jié)，減少OC 生成。IL-10 參與機體的免疫調(diào)節(jié)，增加IL-4 及OPG 的表達，從而降低RANKL/OPG比值，抑制RANK 及IL-17 水平，減少OC 生成，預(yù)防骨侵蝕進一步進展[21]。研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷CK（ginsenoside compound K）可抑制FLS 增殖，降低促炎細(xì)胞分泌，上調(diào)IL-10 水平，且對IL-4的分泌不產(chǎn)生影響[22]?？寡仔约?xì)胞因子主要通過OPG/RANK/RANKL 信號通路免疫調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子，減輕炎癥反應(yīng)，減緩骨質(zhì)破壞機制。

2.3 OPG/RANK/RANKL信號通路對CCP抗體、RF的影響

RF 和抗環(huán)瓜氨酸肽（cyclic citrullaminopeptide,CCP）抗體是檢測RA 最常用的標(biāo)志物，兩者敏感度高，聯(lián)合檢測能提高診斷RA 的準(zhǔn)確性，對防治RA 具有重要作用。張艷艷等研究發(fā)現(xiàn)，和痹方可以降低RF、MMP-3 和RANKL 表達水平，提高OPG 分泌，減輕RA 活動期炎癥細(xì)胞因子導(dǎo)致的骨質(zhì)破壞，改善全身癥狀[23]。RA 患者血清中CCP 抗體與RF、TNF-α、IL-6、IL-1β、MMP3和RANKL 均呈正相關(guān)。相反，CCP 抗體表達水平越高，OPG 表達水平越低，這提示RA 血清標(biāo)志物能提示疾病活動期，反映機體的炎癥水平及骨質(zhì)破壞情況。

3 中醫(yī)藥介導(dǎo)OPG/RANK/RANKL信號通路防治RA

中醫(yī)學(xué)中RA 屬“痹證、尪痹”等范疇，“虛、邪、瘀”是其致病因素，主要為機體正氣不足、痰瘀痹阻、寒熱錯雜所致，RA 以臟腑衰弱為本、風(fēng)寒濕熱乘虛侵襲人體為標(biāo)、痰濁互結(jié)為基礎(chǔ)，治以化濕祛瘀、清熱化痰為則[24]。藥物治療是RA的臨床常用治療手段，但患者常伴有骨質(zhì)疏松、感染、肝腎功能損害等不良反應(yīng)[25]。中藥具有多向靶點、多種成分、副作用少等優(yōu)勢，研究顯示中藥對RA 具有明顯的干預(yù)治療作用，通過調(diào)控OPG/RANK/RANKL 信號通路可以改善RA 患者的臨床癥狀[26]。

3.1 中藥單體及其提取物

研究表明，調(diào)控OPG/RANK/RANKL 信號通路的中藥單體及其提取物多為黃酮類和五環(huán)三萜類化合物，通過表達OPG，調(diào)節(jié)促炎性細(xì)胞和抗炎性細(xì)胞因子等活性有效成分，精準(zhǔn)調(diào)控該信號通路靶點，維持OB 與OC 之間的動態(tài)平衡，從而減少RA 骨質(zhì)破壞及對機體造成的損害[27]。中藥單體及其提取物治療RA 的具體作用靶點及機制見表1。

表1 中藥單體及其提取物對RA的干預(yù)作用Table 1. Intervention effect of traditional Chinese medicine monomers and their extracts on RA

龍須草的主要成分為龍須草種子總皂苷，屬黃酮類化合物，具有清熱安神、利尿通淋的作用。龍須草種子總皂苷能明顯提升OPG 與RANKL比值，恢復(fù)大鼠的IL-4 和IL-10 水平，降低IFN-γ、TNF-α 和IL-1β 等促炎性細(xì)胞因子水平，通過調(diào)控OPG/RANK/RANKL 信號通路改善膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（collagen induced arthritis, CIA）大鼠的免疫炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)軟骨損傷[28]。淫羊藿苷是淫羊藿的主要活性成分，具有促進骨髓造血和骨代謝能力、提高免疫抵抗力、抑制骨質(zhì)疏松等功效。淫羊藿苷通過調(diào)控OPG/RANK/RANKL 信號通路，降低RA 患者的IL-1β、IL-6 和IL-8 水平，抑制TNF-α 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，提高炎癥生存率[29]。獨一味主要活性成分為總環(huán)烯醚萜苷，屬黃酮類化合物，具有鎮(zhèn)痛抗炎、潤腸通便等作用?？偔h(huán)烯醚萜苷可明顯降低OC 活性和炎性反應(yīng)，減少IL-6、IFN-γ 等促炎性細(xì)胞生成，增加IL-10 表達，提高OPG/RANKL 比值，減輕大鼠關(guān)節(jié)間的骨侵蝕[32]。地烏含有黃酮、甾體和五環(huán)三萜類皂苷等多種化學(xué)成分，其中五環(huán)三萜皂苷為地烏的主要有效活性物質(zhì)，具有祛風(fēng)濕、利筋骨之效。五環(huán)三萜皂苷通過抑制血清中IL-1β、TNF-a 等促炎性細(xì)胞水平，增加OPG 表達，降低RANKL與OPG 比值，抑制OC 形成，從而防止CIA 大鼠發(fā)生炎癥反應(yīng)和骨質(zhì)破壞。五環(huán)三萜皂苷具有明顯的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，可降低骨吸收標(biāo)志物I型膠原C端肽的含量，同時升高血清骨鈣素水平，預(yù)防局灶性骨破壞和全身性骨丟失，進一步顯示了骨保護特性[37]。

3.2 中藥復(fù)方及制劑

中藥復(fù)方及制劑調(diào)控OPG/RANK/RANKL 信號通路可以通過提高OPG 分泌，降低M-CSF、IL-1β、IL-6、IL-17 和TNF-α 水平，影響CTX、VEGF、RF、CCP 抗體和骨鈣素等表達變量，減少血管翳及促炎性細(xì)胞因子形成，抑制OC 活性，進而減少骨質(zhì)破壞和骨量丟失，延緩RA 疾病發(fā)展進程。中藥復(fù)方及制劑治療RA 的具體作用靶點及機制詳見表2。

表2 中藥復(fù)方及制劑對RA的干預(yù)作用Table 2. Intervention effect of traditional Chinese medicine compound and preparation on RA

風(fēng)濕祛痛膠囊由川黃柏、蒼術(shù)、獨活、全蝎、桂枝等中藥組成，具有祛風(fēng)止痛、燥濕除痹、活血化瘀之效。風(fēng)濕祛痛膠囊可有效提高CIA 大鼠的OPG/RANKL 比值，降低大鼠血清中IL-1β和TNF-α 水平，促使骨鈣素含量升高，明顯減輕滑膜血管翳、炎性細(xì)胞浸潤和骨質(zhì)破壞等，有效緩解CIA 大鼠關(guān)節(jié)炎疼痛腫脹程度[39]。骨癆愈康丸由鹿角霜、阿膠、肉桂、鱉甲、全蝎等組成，治以扶正祛邪、生骨排毒為則。骨癆愈康丸可以加速OPG 分泌，降低M-CSF、IL-1β 和TNF-α 等表達水平，抑制OC 分化，有效減少骨質(zhì)破壞，促進骨修復(fù)，減緩RA 發(fā)展[40]。尪痹湯由地黃、烏頭、肉桂、續(xù)斷、當(dāng)歸、白芍等藥物組成，具有祛風(fēng)除痹、通絡(luò)止痛之效。尪痹湯可顯著降低CIA 小鼠血清中TNF-α、IL-6 和IL-17的濃度，提高IL-10 表達，降低OC 活性，抑制小鼠抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate resistant acid phosphatase, TRAP）、CTSK 水平，下調(diào)RANKL表達，促進OB 介導(dǎo)的骨修復(fù)，有效減輕炎癥反應(yīng)，從而預(yù)防骨侵蝕和關(guān)節(jié)破壞[41]。和痹方由當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、蒼術(shù)、川芎、防風(fēng)等中藥組成，全方共奏舒肝理脾、消腫定痛、祛風(fēng)除濕之效。和痹方可顯著降低CCP 抗體、RF、C-反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein, CRP）及IL-17 表達，明顯提高OPG/RANKL 比值，OC 的活性被抑制，從而減緩RA 組織骨與軟組織破壞進展[44]。補腎通督膠囊由熟地黃、鹿角、肉桂、麻黃等中藥組成，全方達補腎通督、化瘀散結(jié)消腫之效。補腎通督膠囊可提高OPG/RANKL 比值，激發(fā)M-CSF 表達，提高骨鈣素含量，預(yù)防骨量丟失，同時抑制OC活性，降低骨吸收，減輕RA 大鼠的炎性反應(yīng)和骨破壞程度，調(diào)節(jié)骨代謝率[47]。

3.3 中藥配伍

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)以君臣佐使理論作為中藥配伍的理論基礎(chǔ)，在治療RA 時可發(fā)揮中藥本身的協(xié)同作用，兩者相輔相成，顯著增加作用療效。山茱萸味酸、澀，微溫，歸肝腎經(jīng)，具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎作用。白芍味苦、酸，微寒，歸肝脾經(jīng)，具有緩急止痛功效。兩者配伍治以關(guān)節(jié)酸痛、屈伸不利之效。山茱萸配伍酒炙白芍可使RA 小鼠關(guān)節(jié)滑膜組織中OPG 表達升高，RANKL 表達降低，OC 活性變?nèi)酰黠@降低RA 小鼠滑膜組織炎性浸潤[48]。桂枝具有發(fā)汗解表、溫通經(jīng)脈和通陽化氣的功效。附子具有回陽救逆、助陽補火、散寒止痛和祛風(fēng)散邪之效，為蠲痹之要藥。兩者相須為用，增強了溫散之用，驅(qū)散四肢百骸及臟腑經(jīng)絡(luò)之風(fēng)邪。桂枝與附子配伍可促進OPG 分泌，誘導(dǎo)RANK 表達并與之結(jié)合，降低OC 活性，進而控制骨吸收，抑制骨侵蝕，維持骨代謝平衡[49]。青風(fēng)藤與制附子是臨床治療RA 的常用藥對，青風(fēng)藤味苦、辛，性平，治以燥濕除痹、祛風(fēng)止痛之效，制附子味辛、甘，性大熱，治以散寒祛邪、燥濕止痛、通經(jīng)活絡(luò)之效。兩者相須為用，增強了祛風(fēng)散寒、除濕止痛之力?，F(xiàn)代藥理研究表明，青風(fēng)藤的有效成分青藤堿與制附子有效成分制附子總生物堿均具有抗RA 和免疫調(diào)節(jié)作用[50-51]。兩者通過調(diào)控OPG/RANK/RANKL 信號通路，減少OC 過度增殖，恢復(fù)骨代謝平衡，減少大鼠滑膜關(guān)節(jié)內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤，保護關(guān)節(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)的完整性，起到保護骨關(guān)節(jié)、延緩RA 的作用[52]。目前關(guān)于中藥配伍調(diào)控OPG/RANK/RANKL 信號通路的研究較少，而中藥配伍在中藥治療中占據(jù)重要地位，針對中藥配伍的主要有效成分及協(xié)同作用治療RA 具有重要的研究意義和前景。

3.4 中醫(yī)治療

中醫(yī)治療RA 的臨床常見方式包括針刺、艾灸、針刀、蠟療和中藥湯劑等，治療經(jīng)驗豐富，也有諸多研究驗證了中醫(yī)治療的有效性[53-57]。針刺治療以中醫(yī)基礎(chǔ)為理論，操作靈活多變，安全有效，通過刺激經(jīng)絡(luò)、腧穴達到治療效果。針刺治療聯(lián)合六味地黃丸可降低肝腎陰虛型RA 患者血清中RF、CCP 抗體、M-CSF、CRP 表達，促進OPG 分泌，降低RANKL 表達，抑制OC 活性，通過OPG/RANK/RANKL 信號通路的關(guān)鍵靶點，延緩RA 患者的疾病發(fā)展進程[53]。艾灸治療通過在穴位或痛點燃燒艾絨，借助艾草的溫?zé)嶂源碳そ?jīng)絡(luò)，調(diào)節(jié)人體免疫功能，具有溫經(jīng)散寒、行氣活血、補虛培本、扶陽固脫、減輕RA 患者關(guān)節(jié)腫痛、減輕負(fù)面情緒等作用。艾灸聯(lián)合獨活寄生湯治療能降低RA 患者的RF、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）、CRP、MMP-3 及RANKL 表達，提高OPG 分泌，促進OC 凋亡，減輕骨破壞程度及炎癥反應(yīng)，修復(fù)受損的骨與軟組織[54]。針刀治療以針刺與刀的形式刺入患處，對周圍粘連組織進行剝開松解，從而緩解局部緊張的肌肉結(jié)節(jié)。針刀松解可通過OPG/RANK/RANKL 信號 靶點，降 低RANKL/OPG 比值，保持骨代謝水平平衡，預(yù)防骨破壞，進而恢復(fù)患者關(guān)節(jié)活動功能[55]。蠟療是一種利用藥物及熱敷刺激的中醫(yī)外治療法，具有通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀的作用，臨床常用于痹證的治療。蠟療聯(lián)合獨活寄生湯加減可降低RA 患者血清中MMP-3及RANKL 表達，提高OPG 分泌，減少炎癥因子分泌[56]。中藥蠟療通過改善機體內(nèi)環(huán)境，干預(yù)骨破壞機制，減輕RA 患者的痛苦。耳穴刺激迷走神經(jīng)可干預(yù)RA 大鼠的關(guān)節(jié)軟骨破壞程度，通過下調(diào)MMP-1、MMP-3、MMP-13 表達水平，降低RANKL/OPG 比值，抑制OC 活性，從而減輕骨破壞及骨侵蝕程度[57]。

4 小結(jié)

RA 發(fā)病機制復(fù)雜，伴有多種炎性因子參與其中，在疾病初期就已發(fā)生病變，而早期預(yù)防及準(zhǔn)確篩查高風(fēng)險患者，對于防治RA 具有重要意義。臨床治療常采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物治療手段，隨著疾病發(fā)展，不良反應(yīng)逐漸出現(xiàn)，對機體往往造成不可逆損傷。而中醫(yī)藥治療RA，具有療效好、成本低、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢，在中醫(yī)傳統(tǒng)理論的指導(dǎo)下，辨證論治，整體調(diào)節(jié)，逐漸成為未來臨床應(yīng)用趨勢。

中藥單體及其提取物、中藥復(fù)方及制劑、中藥配伍，以及中醫(yī)治療通過調(diào)控OPG/RANK/RANKL 信號通路，促進抗炎性細(xì)胞IL-10、IL-4和OPG 分泌，提高OB 活性，抑制RF、CCP 抗體等表達，降低OC 活性。中藥通過OPG/RANK/RANKL 信號通路，抑制促炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17 和TNF-α 等，減輕炎性細(xì)胞浸潤，緩解關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，延緩RA 發(fā)展。OPG/RANK/RANKL 信號通路在防治RA 骨質(zhì)破壞及抗炎等治療中占據(jù)著重要地位，為維持骨代謝失衡相關(guān)領(lǐng)域研究提供了思路，隨著進一步探索，中醫(yī)藥或可有助于實現(xiàn)RA疾病的早診斷和早治療。

目前，中醫(yī)藥防治RA 仍存在許多不足。中藥單體以補益肝腎類草藥居多，中藥復(fù)方以補益肝腎、燥濕除痹、通絡(luò)止痛為主要方向，對于活血化瘀、氣血虧虛為主的中藥，活血化瘀、扶助正氣的中藥復(fù)方及中藥配伍的研究較少。國內(nèi)外研究以實驗研究為主，臨床研究病例較少，且覆蓋面較窄，研究數(shù)據(jù)不足以明確藥物的治療方向。各種信號通路錯綜復(fù)雜，通路之間存在相互關(guān)聯(lián)，通過某個單一通路并不能明確其作用機制。在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上，未來有待于推動現(xiàn)代藥理學(xué)研究與臨床研究相結(jié)合，從而深入探索中醫(yī)藥防治RA 的作用。