基于“烯丙基遷移”反應的創(chuàng)新性實驗設計研究*

何志芳，王林玉，郝衛(wèi)亮，李 斌

(1 邯鄲學院化學化工與材料學院，河北 邯鄲 056005；2 邯鄲市第二十五中學，河北 邯鄲 056000)

有機化學理論教學和有機化學實驗教學二者是相輔相成的，理論教學指導學生進行實驗探究，實驗課程培養(yǎng)學生的觀察力、動手能力、分析與解決問題的能力，進而幫助學生加深對理論知識的理解和掌握。國務院印發(fā)的《關于推動創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)高質量發(fā)展打造“雙創(chuàng)”升級版的意見》中明確提出要強化大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)教育培訓，培養(yǎng)大學生創(chuàng)新精神和實踐能力[1]。因此，進一步在有機化學實驗教學中加強理論知識與實踐操作的融合，引入科研思路，進行科技創(chuàng)新實踐訓練，是全面培養(yǎng)大學生科研創(chuàng)新意識和創(chuàng)新能力的重要手段[2-3]。

天津大學第六版有機化學教材中，第四章二烯烴涉及到了電子離域與共軛體系，其中共軛體系不限于π-π共軛體系，由π軌道與相鄰原子的p軌道組成的體系也是共軛體系。例如烯丙基自由基，其未成對電子所在的p軌道與雙鍵的π軌道在側面相互重疊，構成共軛體系。第十章醚和環(huán)氧化合物涉及到了Claisen重排，烯丙基苯基醚及其類似物在加熱條件下，發(fā)生分子內(nèi)重排生成鄰烯丙基苯酚，該反應屬于周環(huán)反應中的σ鍵遷移反應，其舊鍵的斷裂和新鍵的形成是同時進行的，反應過程中不形成中間體，而是通過電子遷移形成環(huán)狀過渡態(tài)，此過程中烯丙基不僅遷移到了羥基的鄰位，而且發(fā)生了烯丙基重排。若烯丙基苯基醚的兩個鄰位已有取代基，則重排發(fā)生在對位，其反應流程圖如圖1所示。教師一般是以ppt演示加課堂練習模式進行這些章節(jié)理論知識點的講授，比如[3,3]-σ重排反應是有機合成領域中一種重要的反應類型，常用于天然產(chǎn)物的合成。1912年德國著名化學家Ludwig Claisen發(fā)現(xiàn)了苯基烯丙基醚在高溫下能夠實現(xiàn)苯環(huán)鄰位烯丙化，得到鄰位烯丙基苯酚。這類重排反應稱為Claisen重排，由此揭開Claisen重排反應發(fā)展的序幕。隨著時間的推移，有機化學家衍生出了各種Claisen重排反應的變種，如Ireland-Claisen rearrangement，Bellus-Claisen rearrangement，Johnson rearrangement，Eschenmoser rearrangement等[4]。傳統(tǒng)的Claisen重排反應需要在高溫、高壓條件下完成，近年來，已經(jīng)有大量文獻報道用Lewis酸催化Claisen重排反應，相比傳統(tǒng)方法，反應條件更溫和，從而使得Claisen重排反應的應用范圍更加廣泛[5]。烯丙基化反應是在有機合成反應中引入C-3結構單元最為簡單有效的方法之一，廣泛應用于天然產(chǎn)物的合成修飾中。具有聚合、結合氧和異構化特性的烯丙基醚結構[6]被廣泛用于許多領域，例如在精細化工[7-8]、醫(yī)藥[9-10]、復合材料改性[11]等諸多領域有著廣泛的應用。

圖1 Claisen重排反應機理Fig.1 Claisen rearrangement mechanism

基于應用創(chuàng)新型人才的培養(yǎng)，綜合創(chuàng)新性實驗課程正好可以激發(fā)學生的求知欲和創(chuàng)新力[12]。本文以團隊的科研背景為基礎，讓學生從實踐中設計合成特定分子化合物，通過創(chuàng)新性實驗進而培養(yǎng)學生綜合利用基礎知識能力。

團隊最近的科研探索中發(fā)現(xiàn)，設計合成的N-烯丙基-2-苯基-4-喹諾酮在金屬鈀催化下，可以發(fā)生分子內(nèi)的烯丙基遷移，得到3-烯丙基-2-苯基-4-喹諾酮。同時，我們根據(jù)有機化學課本上有關烯丙基遷移理論知識，又設計合成了非末端烯類化合物，其在金屬鈀的作用下未得到遷移的目標產(chǎn)物，進而對烯丙基的遷移機理進行驗證研究。最后，我們將此實驗進行了優(yōu)化設計，應用于有機化學創(chuàng)新性實驗中，培養(yǎng)學生的創(chuàng)新能力，激發(fā)學生的研究興趣，通過實驗中烯丙基的遷移及其對比反應，提升學生們分析問題、解決問題的綜合素質能力。

1 實驗目的

(1)進一步回顧掌握二烯烴章節(jié)中電子離域和p，π共軛體系；

(2)掌握醚和環(huán)氧化合物章節(jié)中Claisen重排反應及其反應機理；

(3)在實驗設計中，進一步的夯實柱層析、重結晶、抽濾等實驗操作方法，學會使用旋轉蒸發(fā)儀、紅外光譜、核磁等儀器的基本操作；

(4)熟悉掌握第八章有機化合物的多種結構表征方法和譜圖解析。

2 實驗原理

3-烯丙基-2-苯基-4-喹諾酮的合成機理路線如圖2所示，以N-(2-乙?；交?-N-烯丙基苯甲酰胺為底物進行縮合反應，在堿的作用下，α碳上的氫原子被堿奪取形成碳負離子，其作為親核試劑進攻酰胺上的羰基碳，在堿的作用下縮合脫去一分子水，得到N-烯丙基-2-苯基-4-喹諾酮。繼續(xù)以N-烯丙基-2-苯基-4-喹諾酮為底物，在金屬鈀和堿的作用下，發(fā)生分子內(nèi)的烯丙基遷移，得到3-烯丙基-2-苯基-4-喹諾酮。

圖2 3-烯丙基-2-苯基-4-喹諾酮的合成機理路線圖Fig.2 Synthesis mechanism roadmap of 3-allyl-2-phenyl-4-quinolone

3 試劑和儀器

3.1 試 劑

N-烯丙基-2-苯基-4-喹諾酮，乙酸乙酯，氯化鈉，四氫呋喃，乙醇(95%)，無水硫酸鎂，叔丁醇鉀，石油醚，醋酸鈀，三苯基膦，二氯甲烷。

3.2 儀 器

電熱干燥箱，玻璃儀器烘干器，旋轉蒸發(fā)儀，三用紫外儀，超聲波清洗器，磁力攪拌器電熱，傅立葉變換紅外光譜儀，壓片機，低溫冷卻液循環(huán)泵，氣質聯(lián)用，核磁。

4 實驗步驟

4.1 3-烯丙基-2-苯基-4-喹諾酮的制備

在100 mL的圓底燒瓶加入20 mL的無水四氫呋喃，之后加入5 mmol的N-烯丙基-N-(2-乙?；交?甲酰胺，在冰水浴的環(huán)境下，加入10 mmol的叔丁醇鉀，用TLC監(jiān)測反應進程，充分反應30 min后，用CH2C12萃取，并用飽和NaCl洗滌反萃有機相，合并有機相，并用無水MgSO4干燥，柱層析使用洗脫劑為(石油醚∶乙酸乙酯為5∶1)溶劑，得N-烯丙基-2-苯基-4-喹諾酮，白色固體，產(chǎn)率65%。1H NMR (CDCl3，400 MHz，ppm)：8.48～8.50(q，J=2.6 Hz，1H)，7.61～7.65(m，1H)，7.42～7.49(m，4H)，7.36～7.41(m，3H)，6.26(s，1H)，5.91～8.82(m，1H)，5.25～5.28(d，J=6 Hz，1H)，4.95～5.00(d，J=10 Hz)，4.60～4.61(t，J=2 Hz，2H)；13C NMR (CDCl3，400 MHz，ppm)：177.49，154.76，140.97，135.70，132.30，132.18，129.63，128.10，127.01，126.72，123.62，117.85，117.00，112.92，50.75。

將3 mmol的N-烯丙基-2-苯基-4-喹諾酮化合物溶解在10 mL的DMF溶液中，并加入催化量的Pd(OAc)2、三苯基膦、3.3 mmol的Cs2CO3，120 ℃反應6 h，TLC監(jiān)測反應進程。最后分離得到3-烯丙基-2-苯基-4-喹諾酮，白色固體，產(chǎn)率達90%。1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ 9.83 (s，1H)，8.30 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.66～7.51 (m，2H)，7.44 (s，2H)，7.37 (s，3H)，7.33～7.26 (m，1H)，5.93 (dd，J=16.8，10.0 Hz，2H)，4.86 (dd，J=24.4，14.4 Hz，4H)，3.19 (d，J=5.1 Hz，3H)；13C NMR (75 MHz，CDCl3)δ 177.82 (s)，149.46 (s)，139.67 (s)，137.28 (s)，135.23 (s)，132.24 (s)，130.08 (s)，129.26 (s)，128.94 (s)，128.85 (s)，126.46 (s)，124.38 (s)，124.03 (s)，118.55 (s)，118.21 (s)，114.93 (s)，105.10 (s)，31.09 (s)。

4.2 2-苯基-1-(丙-1-烯基)-4-喹諾酮的制備

將2 mmol的N-烯丙基-2-苯基-4-喹諾酮化合物溶解在10 mL的DMF溶液中，并加入催化量的Cu(OAc)2、三苯基膦、2.2 mmol Cs2CO3，120 ℃反應6 h，用TLC監(jiān)測反應直到反應結束，提純分離得到2-苯基-1-(丙-1-烯基)-4-喹諾酮，灰白色固體，產(chǎn)率96%。1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ 8.23 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.55～7.34 (m，1H)，7.29 (d，J=8.6 Hz，1H)，7.23～7.07 (m，2H)，6.17 (d，J=7.7 Hz，1H)，5.76～5.33 (m，1H)，1.04 (d，J=6.8 Hz，1H)；13C NMR (75 MHz，CDCl3)δ 177.85 (s)，154.12 (s)，140.91 (s)，135.69 (s)，132.32 (s)，130.62 (s)，129.34 (s)，128.61 (s)，128.16 (s)，127.17 (s)，126.43 (s)，124.02 (s)，117.20 (s)，112.08 (s)，12.47 (s)。

5 實驗教學設計及安排

實驗教學主要是由布置文獻調(diào)研任務，設計實驗方案、實施實驗方案、實驗結果討論及分析、課外拓展分析及實驗等5個主要環(huán)節(jié)組成，實驗教學設計流程圖如圖3所示。

圖3 實驗教學設計流程圖Fig.3 Flow chart of experimental teaching design

5.1 布置文獻調(diào)研任務

Claisen重排反應屬于“有機化學二”中醚和環(huán)氧化合物的教學內(nèi)容，在二烯烴章節(jié)中也涉及到了烯丙基的p，π共軛體系。在教學學期開始，教師布置設計實驗主題“基于‘烯丙基遷移’反應的創(chuàng)新性實驗設計研究”，設計的目的是探究烯丙基遷移反應的機理及反應條件，同時合成了非末端烯類化合物，其在金屬鈀的作用下未得到遷移的目標產(chǎn)物，進而對烯丙基的遷移機理進行驗證研究，形成對比實驗。首先向同學們介紹烯丙基遷移、異構反應的理論知識，同時傳授維普、知網(wǎng)等文獻檢索方法。通過查閱文獻，學生需要了解烯丙基遷移反應的原理及烯丙基異構化的研究進展，及其當前的應用價值，并以此完成一遍2000字左右的文獻綜述。

5.2 設計實驗方案

通過前期文獻可知，烯丙基化反應是在有機合成反應中引入C-3結構單元最為簡單有效的方法之一，廣泛應用于天然產(chǎn)物的合成修飾中。在“有機化學一”中已經(jīng)學習過了烯丙基的p，π共軛體系。在此實驗中，我們設計了帶有不同取代基的2-取代-4-喹諾酮化合物進行分子內(nèi)烯丙基遷移反應，同時設計合成了非末端烯的底物進行對比實驗，探究反應機理。

在學習過程中，學生結合理論知識及文獻內(nèi)容進行實驗方案的初期設計，與老師進行討論確定最終的實驗方案。班級實驗成員分成6～8組，每組5～6人，每組以N-烯丙基-2-苯基-4-喹諾酮為底物進行實驗，同時選取一種2-取代-4-喹諾酮為底物進行烯丙基遷移反應，探討烯丙基遷移反應的最優(yōu)條件，比如催化劑、溶劑、堿(包含用量)、反應時間、溫度等條件。同時每組需要嘗試在銅催化加熱的條件下進行烯丙基的異構化反應，形成對比實驗。如圖4所示，設計一系列化合物，進行烷烴基與芳香基、強吸電子取代基與給電子取代基、位阻效應的對比實驗。

圖4 一系列2-取代-4-喹諾酮衍生物Fig.4 A series of 2-substituted-4-quinolone derivatives

5.3 實施實驗方案

教學學期的最后，利用2周的開放實驗時間，學生根據(jù)設計實驗分組實施。每一組在除底物分子不同，其他條件相同的情況下進行實驗，主要考察N-烯丙基-2-苯基-4-喹諾酮在鈀催化下，以不同的堿，如碳酸銫、碳酸鉀、三乙胺，不同的溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯；不同反應時間及不同用量堿的條件下的反應情況。進而得出底物分子的最優(yōu)反應條件，同一組的同學也可對實驗進行重復性對比研究。最后，根據(jù)紅外、核磁等譜圖信息驗證實驗成功與否，給出具體產(chǎn)物的產(chǎn)率。

5.4 實驗結果討論及分析

5.4.1 核磁氫譜分析

實驗完成后，根據(jù)所學有機化合物的波譜分析內(nèi)容，對3種化合物進行了核磁氫譜的對比分析，如圖5所示。圖中3種化合物苯環(huán)上氫原子的化學位移基本變化不大。從圖5(a)和圖5(b)對比可知，烯丙基未發(fā)生遷移之前，喹諾酮3位上氫原子的化學位移在6.3左右且是單峰存在，與氮原子相連接的亞甲基上的氫原子化學位移在4.6左右；而烯丙基發(fā)生遷移之后，亞甲基與碳原子連接，其電負性不如氮原子強，因而亞甲基上氫原子的化學位移到了3.3左右；同時氮原子上連接的氫原子，化學位移出現(xiàn)在9.7左右，進而驗證烯丙基發(fā)生了遷移。從圖5(b)和圖5(c)對比可知，烯丙基在發(fā)生異構化后，在化學位移5.9左右一個氫的多重峰消失了，而在6.2左右出現(xiàn)了一個氫的峰，其和喹諾酮3位的氫原子的單峰發(fā)生了重合，積分面積為2；在化學位移1.0左右出現(xiàn)了一個甲基的二重峰，這也驗證烯丙基發(fā)生了異構化。

圖5 3種化合物的氫譜分析圖Fig.5 Hydrogen spectrum analysis of the three compounds

5.4.2 烯丙基遷移的最優(yōu)條件

各組同學對所得實驗數(shù)據(jù)進行整理總結，通過組內(nèi)及組間比較、分析、交流得出實驗結論。如探討2-取代-4-喹諾酮類化合物進行烯丙基遷移反應時的差異，找出最優(yōu)反應條件，如催化劑、反應溶劑、堿(用量)、反應時間等。如實驗中2位苯環(huán)上帶有強吸電子和給電子基對反應的影響；2位連接烷烴基與芳香基對反應影響；2位連接有雜環(huán)化合物對反應的影響。對圖4中F化合物未得到目標產(chǎn)物進行分析，可能是末端的2個甲基存在位阻效應，影響了烯丙基的遷移。同時學生需要查閱文獻，探討N-烯丙基-2-苯基-4-喹諾酮發(fā)生異構化的條件，了解烯丙基異構化的研究進展，完成實驗報告。最后，教師對各組同學的實驗報告進行整理分析，并引導學生認識底物分子中具有不同官能團帶來的影響。讓學生對科學研究的方法有了初步了解，同時體會到科研實驗設計的基本思路，為以后的實踐工作打下基礎。

5.5 課外拓展分析及實驗

本實驗以N-烯丙基-2-苯基-4-喹諾酮為底物，在鈀催化下發(fā)生分子內(nèi)的烯丙基遷移反應，進一步的讓學生掌握烯丙基的p，π共軛體系及Claisen重排反應的機理；同時，設計合成了具有非末端烯的喹諾酮化合物進行分子內(nèi)的遷移反應，驗證烯丙基遷移的反應機理。N-烯丙基吲哚可否發(fā)生烯丙基的遷移、異構反應？讓學生先從運用課本中理論知識進行可行性分析，再在實踐中優(yōu)化實驗方案，培養(yǎng)學生自行設計實驗方案的能力，激發(fā)學生的科學探索精神。

6 結 語

本文以團隊科研成果為例，關聯(lián)有機化學課本中p，π共軛體系、Claisen重排反應、有機波譜分析等內(nèi)容，設計了“基于‘烯丙基遷移’反應的創(chuàng)新性實驗設計研究”，應用到實驗教學中。使得有機化學理論教學和有機化學實驗教學相結合，在開放實驗過程中，讓學生經(jīng)歷了文獻綜述，實驗方案設計，實驗方案實施，結果分析及探究等系列的實驗過程，提升學生創(chuàng)新能力和綜合科研素養(yǎng)水平。