不同年齡分期兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥的臨床分析*

劉瑞清,王 軍,張玉鳳,袁 娟,王小燕,宋 鶴,孫釗寧,孫欣榮,唐甜甜

西安市兒童醫(yī)院感染二科,陜西西安 710003

傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)是由原發(fā)性EB病毒(EBV)感染引起的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)急性或亞急性淋巴細(xì)胞良性增生疾病[1],典型臨床“三聯(lián)征”為發(fā)熱、咽峽炎和頸部淋巴結(jié)腫大,可伴有肝大、脾大,典型外周血特征為淋巴細(xì)胞和異型淋巴細(xì)胞增加[2]。由于IM發(fā)病年齡跨度大,嬰兒至青春期兒童均可發(fā)病,且臨床癥狀與體征多樣,早期表現(xiàn)缺乏特異性,容易誤診為上呼吸道感染、急性化膿性扁桃體炎等多種疾病[3-4]。因此,本研究回顧性分析468例IM患兒的臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),總結(jié)不同年齡分期兒童IM的臨床特點(diǎn),以期提高臨床醫(yī)師對(duì)兒童IM的認(rèn)識(shí),為臨床診斷提供參考,減少或避免誤診、漏診。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2021年12月本院感染二科收治的468例IM患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):符合2021年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染學(xué)組制定的《兒童EB病毒感染相關(guān)疾病的診斷和治療原則專家共識(shí)》[2]中關(guān)于IM的診斷標(biāo)準(zhǔn),其中臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為滿足任意3項(xiàng)臨床表現(xiàn)(包括發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)腫大、肝大、脾大和眼瞼水腫)及任意1項(xiàng)非特異性實(shí)驗(yàn)室檢查(包括外周血異型淋巴細(xì)胞比例≥0.10;6歲以上患兒外周血淋巴細(xì)胞比例>0.50或淋巴細(xì)胞絕對(duì)值>5.0×109/L),確診標(biāo)準(zhǔn)為滿足任意3項(xiàng)臨床表現(xiàn)及任意1項(xiàng)原發(fā)性EBV感染的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)[包括EBV衣殼抗原IgM抗體(抗EBV-CA-IgM)和EBV衣殼抗原IgG抗體(抗EBV-CA-IgG)陽性,且EBV核抗原IgG抗體(抗EBV-NA-IgG)陰性;單一EBV-CA-IgG抗體陽性,且EBV-CA-IgG為低親和力抗體]。排除標(biāo)準(zhǔn):有嚴(yán)重原發(fā)性心血管病變、腎臟疾病、肝臟疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病(包括噬血細(xì)胞綜合征)、惡性腫瘤、內(nèi)分泌與代謝疾病、原發(fā)性免疫缺陷病或影響其生存的嚴(yán)重疾病。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20210617-6)。

1.2方法 根據(jù)小兒年齡分期分為嬰幼兒組(<3歲)、學(xué)齡前期組(3～<6歲)、學(xué)齡期組(6～<10歲)和青春期組(≥10歲),回顧性分析各年齡組IM患兒的臨床資料,包括基本信息(年齡、性別、發(fā)病季節(jié)、住院天數(shù)、治療及預(yù)后)、臨床癥狀(發(fā)熱、熱程、打鼾、食欲減退、乏力、咽痛)、入院體征(咽峽炎、頸淋巴結(jié)腫大、肝大、脾大、眼瞼水腫、皮疹)、并發(fā)癥[累及系統(tǒng)、肝損害、繼發(fā)性粒細(xì)胞減少、心肌損害、繼發(fā)性血小板減少、急性結(jié)膜炎、急性腎小球腎炎(非鏈球菌感染)、孤立性血尿、急性腮腺炎、急性中耳炎、心包積液]、病程中首次實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血常規(guī)、生化指標(biāo)、其他指標(biāo)和淋巴細(xì)胞亞群),分析比較4個(gè)年齡組IM患兒的臨床特點(diǎn)。其中,血常規(guī)統(tǒng)計(jì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、淋巴細(xì)胞百分率升高、血紅蛋白濃度降低、血小板計(jì)數(shù)降低、外周血異型淋巴細(xì)胞比率及升高的發(fā)生率;生化指標(biāo)統(tǒng)計(jì)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高、肌酸激酶同工酶升高、三酰甘油升高、乳酸脫氫酶升高、肌酐升高的發(fā)生率;其他指標(biāo)統(tǒng)計(jì)鐵蛋白升高、紅細(xì)胞沉降率升高、纖維蛋白原降低的發(fā)生率;淋巴細(xì)胞亞群統(tǒng)計(jì)輔助性T淋巴細(xì)胞(Th細(xì)胞)比例、抑制性T淋巴細(xì)胞(Ts細(xì)胞)比例、Th/Ts比值、B淋巴細(xì)胞比例、NK細(xì)胞比例及其變化情況的發(fā)生率。標(biāo)準(zhǔn):血常規(guī)指標(biāo)參考2021年10月1日起在全國(guó)正式實(shí)施的《兒童血細(xì)胞分析參考區(qū)間》(WS/T779-2021),外周血異型淋巴細(xì)胞比率≥10%為升高。生化指標(biāo)參考《兒童臨床常用生化檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間》(WS/T780-2021)。將ALT較正常值上限升高2倍以上(即>80 U/L)定義為肝損害,根據(jù)嚴(yán)重程度分為輕度(80 U/L

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1,Q3)表示,多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)、百分率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1基本信息 468例IM患兒年齡最小9個(gè)月,最大14歲11個(gè)月,中位年齡4歲3個(gè)月,男∶女為1.50∶1.00,秋季發(fā)病率最高(33.12%),住院天數(shù)7(5,8)d,接受干擾素霧化抗病毒治療142例(30.34%),更昔洛韋靜脈滴注聯(lián)合干擾素霧化抗病毒治療310例(66.24%),阿昔洛韋靜脈滴注聯(lián)合干擾素霧化抗病毒治療16例(3.42%),預(yù)后良好,均臨床治愈出院,無死亡。468例IM患兒包括嬰幼兒組127例(27.14%),學(xué)齡前期組205例(43.80%),學(xué)齡期組115例(24.57%),青春期組21例(4.49%)。4個(gè)年齡組間性別、發(fā)病季節(jié)構(gòu)成比比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),學(xué)齡期組住院天數(shù)明顯大于嬰幼兒組和學(xué)齡前期組(P<0.05),見表1。

表1 4個(gè)年齡組IM患兒基本信息比較[n(%)或M(Q1,Q3)]

嬰兒(<1歲)共3例,其中9月齡1例、11月齡2例,男2例、女1例,夏季發(fā)病1例、冬季發(fā)病2例,住院天數(shù)5 d 2例、7 d 1例。

2.2臨床癥狀與入院體征 468例IM患兒臨床癥狀與入院體征發(fā)生率位居前五的是頸淋巴結(jié)腫大(99.15%)、發(fā)熱(90.38%)、打鼾(82.05%)、咽峽炎(79.70%)和眼瞼水腫(79.06%)。熱程最長(zhǎng)21 d,學(xué)齡期組和青春期組熱程大于嬰幼兒組和學(xué)齡前期組(P<0.05)。學(xué)齡期組與青春期組、嬰幼兒組與學(xué)齡前期組間熱程比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。嬰幼兒組脾大發(fā)生率低于其余3個(gè)年齡組(P<0.05),學(xué)齡前期組頸部淋巴結(jié)腫大發(fā)生率高于青春期組(P<0.05),學(xué)齡期組咽痛發(fā)生率明顯高于嬰幼兒組和學(xué)齡前期組(P<0.05),青春期組乏力和咽痛發(fā)生率高于其余3個(gè)年齡組(P<0.05);4個(gè)年齡組間發(fā)熱、咽峽炎、肝大、眼瞼水腫、打鼾、食欲減退、皮疹發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 4個(gè)年齡組IM患兒臨床癥狀、入院體征比較[n(%)或M(Q1,Q3)]

3例嬰兒入院時(shí)均有頸淋巴結(jié)腫大伴皮疹,其中2例有眼瞼水腫、打鼾,2例入院前有發(fā)熱(1例發(fā)熱4 d,1例間斷發(fā)熱5 d),入院時(shí)均無發(fā)熱、咽峽炎、肝大、脾大等癥狀與體征。

2.3并發(fā)癥 234例(50.00%)IM患兒存在并發(fā)癥,發(fā)生率位居前三的是肝損害(25.85%)、繼發(fā)性粒細(xì)胞減少(19.44%)和心肌損害(11.97%)。234例存在并發(fā)癥的患兒中,182例(77.78%)累及1個(gè)系統(tǒng),49例(20.94%)累及2個(gè)系統(tǒng),3例(1.28%)累及3個(gè)系統(tǒng)。學(xué)齡期組并發(fā)癥總發(fā)生率高于嬰幼兒組和學(xué)齡前期組(P<0.05),4個(gè)年齡組間并發(fā)癥累及系統(tǒng)數(shù)量比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 4個(gè)年齡組IM患兒并發(fā)癥比較[n(%)]

121例(25.85%)IM患兒并發(fā)肝損害,學(xué)齡期組發(fā)生率明顯高于嬰幼兒組和學(xué)齡前期組(P<0.05),4個(gè)年齡組均以輕度肝損害為主,組間構(gòu)成比比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。4例(0.85%)IM患兒并發(fā)急性腎小球腎炎(非鏈球菌感染),青春期組發(fā)生率高于學(xué)齡前期組(P<0.05)。4個(gè)年齡組間繼發(fā)性粒細(xì)胞減少、心肌損害、繼發(fā)性血小板減少、急性結(jié)膜炎、孤立性血尿、急性腮腺炎、急性中耳炎、心包積液的發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3例嬰兒均并發(fā)心肌損害,表現(xiàn)為肌酸激酶同工酶升高,其中1例合并中度肝損害。

2.4病程中首次血常規(guī)指標(biāo)結(jié)果 243例(51.92%)IM患兒血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高,289例(61.75%)淋巴細(xì)胞百分率升高,外周血異型淋巴細(xì)胞比率為12%(7%,16%),276例(58.97%)外周血異型淋巴細(xì)胞比率升高。學(xué)齡期組和青春期組淋巴細(xì)胞百分率升高的發(fā)生率高于嬰幼兒組和學(xué)齡前期組(P<0.05),其余指標(biāo)各組間比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 4個(gè)年齡組IM患兒血常規(guī)比較[n(%)或M(Q1,Q3)]

2.5病程中首次生化及其他指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 267例(57.05%)IM患兒存在ALT升高,且在嬰幼兒組、學(xué)齡前期組、學(xué)齡期組間ALT升高的發(fā)生率比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。214例(45.73%)IM患兒存AST升高,學(xué)齡期組、青春期組AST升高的發(fā)生率明顯高于嬰幼兒組(P<0.05),學(xué)齡期組AST升高的發(fā)生率高于學(xué)齡前期組(P<0.05)。79例(16.88%)IM患兒存在肌酸激酶同工酶升高,學(xué)齡期組肌酸激酶同工酶升高的發(fā)生率明顯低于嬰幼兒組、學(xué)齡前期組(P<0.05)。38例(8.12%)IM患兒存在鐵蛋白升高,學(xué)齡期組鐵蛋白升高的發(fā)生率高于嬰幼兒組(P<0.05)。三酰甘油升高、乳酸脫氫酶升高、肌酐升高、紅細(xì)胞沉降率升高、纖維蛋白原降低的發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 4個(gè)年齡組IM患兒生化及其他指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較[n(%)]

2.6病程中首次淋巴細(xì)胞亞群分析結(jié)果 364例IM患兒進(jìn)行淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè),主要表現(xiàn)為Th細(xì)胞比例降低、Ts細(xì)胞比例升高、Th/Ts比值降低、B淋巴細(xì)胞比例降低。關(guān)于Th細(xì)胞比例、Ts細(xì)胞比例、Th/Ts比值和B淋巴細(xì)胞比例,在嬰幼兒組與其余3個(gè)年齡組間比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),在學(xué)齡前期組與其余3個(gè)年齡組間比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),但在學(xué)齡期組與青春期組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。嬰幼兒組NK細(xì)胞比例高于學(xué)齡前期組和學(xué)齡期組(P<0.05),Th細(xì)胞比例降低的發(fā)生率明顯低于學(xué)齡前期組和學(xué)齡期組(P<0.001),B淋巴細(xì)胞比例降低的發(fā)生率明顯低于其余3個(gè)年齡組(P<0.001)。見表6。

表6 4個(gè)年齡組IM患兒淋巴細(xì)胞亞群比較[n(%)或M(Q1,Q3)]

3 討 論

與西方發(fā)達(dá)國(guó)家IM好發(fā)于青春期兒童和成人不同[7-8],我國(guó)IM發(fā)病的高峰年齡在4～6歲,成人IM相對(duì)罕見[2,9]。本研究中兒童IM發(fā)病的中位年齡為4歲3個(gè)月,學(xué)齡前期組發(fā)病率最高,青春期組發(fā)病率最低,男性發(fā)病率高于女性,秋季發(fā)病率最高,與國(guó)內(nèi)其他學(xué)者報(bào)道基本符合[1,10-11]。4個(gè)年齡組間性別、發(fā)病季節(jié)構(gòu)成比比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),在一定程度上證實(shí)了我國(guó)兒童IM的發(fā)病特點(diǎn)。

本研究顯示除了IM的典型臨床“三聯(lián)征”(發(fā)熱、咽峽炎和頸部淋巴結(jié)腫大)以外,打鼾和眼瞼水腫的發(fā)生率位居前五,約1/2出現(xiàn)肝大、食欲減退,不足1/3出現(xiàn)脾大,超過1/5自訴乏力和咽痛,不足1/7出現(xiàn)皮疹。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,每個(gè)扁桃體約有10～30個(gè)隱窩結(jié)構(gòu),有利于外源性抗原快速運(yùn)輸和呈遞,有效地啟動(dòng)免疫反應(yīng),主要產(chǎn)生IgG和IgA。免疫球蛋白由扁桃體直接分泌,并在扁桃體上皮細(xì)胞之間滲出,到達(dá)各自的扁桃體表面進(jìn)行免疫監(jiān)視,防止抗原附著到宿主組織和激活免疫介導(dǎo)的清除工作。腭扁桃體和咽扁桃體由于外源性抗原呈遞催化生發(fā)中心發(fā)育、淋巴細(xì)胞增生和扁桃體實(shí)質(zhì)的擴(kuò)張而在6歲和青春期達(dá)到最大[12]。當(dāng)EBV從口咽部侵入逃脫免疫防御進(jìn)入隱窩迅速增殖時(shí),可發(fā)生病理性免疫,出現(xiàn)與口咽部和鼻咽部解剖阻塞相關(guān)的并發(fā)癥。在此過程中除細(xì)胞功能受損外,生物膜還可促進(jìn)病原體的存活,并進(jìn)一步降低咽扁桃體和腭扁桃體的免疫功能[12],故考慮本研究中學(xué)齡期組、青春期組IM患兒熱程大于2個(gè)低年齡組與此機(jī)制有關(guān),同時(shí)可解釋咽痛在學(xué)齡期組和青春期組IM患兒的發(fā)生率明顯高于其余2個(gè)低年齡組。青春期組IM患兒發(fā)熱、咽痛導(dǎo)致食欲減退和乏力,癥狀明顯且熱程較長(zhǎng),進(jìn)一步導(dǎo)致住院天數(shù)延長(zhǎng),增加疾病負(fù)擔(dān)。而青春期組頸部淋巴結(jié)腫大的發(fā)生率低于學(xué)齡前期組,考慮與青春期組樣本量小有關(guān),有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。臨床接診過程中,由于打鼾、眼瞼水腫較易被發(fā)現(xiàn),肝大和脾大容易被忽視,而乏力、咽痛和食欲減退又相對(duì)缺乏特異性,故IM容易被誤診為上呼吸道感染、急性化膿性扁桃體炎等其他疾病[3-4],提示臨床醫(yī)師尤其是基層全科醫(yī)師應(yīng)重視兒童的病史采集及體格檢查,完善必要的輔助檢查的同時(shí)注意鑒別診斷,從而避免誤診與漏診。

本研究結(jié)果顯示1/2患兒存在并發(fā)癥,學(xué)齡期組并發(fā)癥的發(fā)生率高于嬰幼兒組和學(xué)齡前期組,且嬰幼兒組IM患兒脾大、ALT升高、Th細(xì)胞比例和B淋巴細(xì)胞比例降低的發(fā)生率均低于其余3個(gè)年齡組,血常規(guī)中淋巴細(xì)胞百分率升高的發(fā)生率低于其余兩個(gè)高年齡組,鐵蛋白升高的發(fā)生率低于學(xué)齡期組,究其原因均考慮與嬰幼兒的機(jī)體免疫功能尚未健全有關(guān)。兒童IM的并發(fā)癥以肝損害最為多見[13-15],本研究提示約1/2患兒存在肝大及ALT和AST升高,約1/4患兒存在肝損害,其中輕度肝損害發(fā)生率最高,且各年齡組IM兒童肝損害的嚴(yán)重程度構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。究其原因系EBV本身不感染肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞,EBV相關(guān)的肝損傷往往是EBV感染后淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致的免疫損傷[2],而大多數(shù)表現(xiàn)為急性自限性肝炎,以轉(zhuǎn)氨酶輕、中度升高為主要表現(xiàn)。

機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)EBV感染的控制作用主要通過細(xì)胞免疫來實(shí)現(xiàn),目前認(rèn)為T淋巴細(xì)胞免疫對(duì)控制EBV感染起決定性作用。Th細(xì)胞通過釋放多種細(xì)胞因子輔助B淋巴細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞活化,上調(diào)機(jī)體的免疫功能,Ts細(xì)胞通過釋放抑制因子抑制B淋巴細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞活化,下調(diào)機(jī)體的免疫功能。IM患兒體內(nèi)B淋巴細(xì)胞是EBV侵犯的靶細(xì)胞,EBV感染B淋巴細(xì)胞,被感染的B淋巴細(xì)胞傳遞病毒抗原信息,引起強(qiáng)烈的T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng),Ts細(xì)胞在急性EBV感染中的高度活化和增殖狀態(tài),有利于發(fā)揮清除病毒的作用[16]。本研究中不同年齡組IM患兒主要表現(xiàn)為Ts細(xì)胞比例升高、Th細(xì)胞比例降低、Th/Ts比值降低、B淋巴細(xì)胞比例降低,其中嬰幼兒組Th細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞比例及其比例降低的發(fā)生率均明顯低于學(xué)齡前期組和學(xué)齡期組(P<0.001),提示EBV感染后機(jī)體T淋巴細(xì)胞發(fā)生了強(qiáng)烈的免疫反應(yīng),且隨著兒童年齡的不斷增長(zhǎng),機(jī)體免疫功能的逐漸健全,從而引發(fā)相對(duì)更強(qiáng)的免疫反應(yīng),這就能很好解釋本研究不同年齡分期IM患兒臨床特點(diǎn)存在差異的原因,同時(shí)本研究結(jié)果也與多項(xiàng)研究結(jié)果[17-21]相符,進(jìn)而提示淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)對(duì)于兒童IM的早期診斷具有重要意義。

綜上所述,IM在不同年齡分期兒童的臨床表現(xiàn)不盡相同,淋巴細(xì)胞亞群差異明顯,學(xué)齡期兒童較2個(gè)低年齡組更易發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高及肝損害,需引起臨床醫(yī)師的重視與關(guān)注。全面掌握不同年齡分期兒童IM的臨床特點(diǎn)有助于早期診斷與治療。本研究也存在一定的局限性。首先,本研究為回顧性單中心研究,青春期組病例數(shù)偏少,結(jié)果可能出現(xiàn)偏倚,且嬰兒期發(fā)病的IM患兒僅3例,后續(xù)可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析IM在嬰兒期的臨床特征;其次,本研究未進(jìn)行細(xì)胞因子檢測(cè),對(duì)于細(xì)胞因子在兒童IM免疫機(jī)制中發(fā)揮的作用,需要在后續(xù)研究中進(jìn)一步探討;最后,本研究未針對(duì)IM患兒抗病毒療效及出院后隨訪結(jié)果分析討論,目前已開展這部分工作,將于后續(xù)進(jìn)一步報(bào)道。