乙型肝炎肝硬化無(wú)創(chuàng)診斷模型的研究進(jìn)展

劉 迪,李 賓,2 綜述,姜曉峰,2△ 審校

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院檢驗(yàn)科,黑龍江哈爾濱 150001;2.黑龍江龍衛(wèi)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心,黑龍江哈爾濱 150028

全球有近2.57億的慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者,其中我國(guó)的感染患者約占全球感染人口的1/3[1]。HBV感染可以引起肝纖維化的進(jìn)行性發(fā)展并逐漸導(dǎo)致代償期肝硬化的發(fā)生,一旦進(jìn)展至失代償期肝硬化和肝細(xì)胞癌則會(huì)危及患者的生命[2]。肝纖維化是慢性乙型肝炎(CHB)發(fā)展為肝硬化的關(guān)鍵環(huán)節(jié),晚期肝纖維化及代償期肝硬化的纖維化進(jìn)程通過(guò)及時(shí)干預(yù)是能夠逆轉(zhuǎn)的[3]。因此,早期診斷對(duì)延緩疾病發(fā)展和降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。肝組織病理活檢仍然是肝硬化診斷的金標(biāo)準(zhǔn),但其作為一種有創(chuàng)手段常常受到病變異質(zhì)性導(dǎo)致的采樣誤差、病理醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)不足導(dǎo)致的主觀(guān)誤差以及有創(chuàng)操作導(dǎo)致的疼痛、出血和感染等并發(fā)癥的限制,難以在臨床中廣泛應(yīng)用[4-5]。目前評(píng)估肝硬化的非侵入性方法主要包括血清標(biāo)志物檢測(cè)和提供肝臟硬度物理測(cè)量的成像技術(shù)。常規(guī)的血清指標(biāo)檢測(cè)應(yīng)用廣泛但缺乏肝臟特異性;彈性成像技術(shù)簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng),能夠減少70%的CHB患者的肝活檢需求,但受肥胖、腹水和肝臟炎癥水平的影響[6-7]。隨著人工智能在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的飛速發(fā)展,機(jī)器學(xué)習(xí)輔助構(gòu)建肝硬化無(wú)創(chuàng)診斷模型成為研究者關(guān)注的重點(diǎn)。機(jī)器學(xué)習(xí)算法擅于將血清檢測(cè)和成像技術(shù)結(jié)合,篩選肝硬化與肝纖維化的高風(fēng)險(xiǎn)因素并構(gòu)建有效組合模型[8]?，F(xiàn)對(duì)近年來(lái)常見(jiàn)的無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)模型的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為乙型肝炎肝硬化的早期診斷及臨床精準(zhǔn)治療提供證據(jù)。

1 簡(jiǎn)單血清標(biāo)志物模型

肝纖維化的間接標(biāo)志物如多種肝臟合成酶和血小板(PLT)等,與肝纖維化沒(méi)有直接聯(lián)系但反映了肝功能障礙和肝臟的炎癥程度。以PLT、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)等為基礎(chǔ)構(gòu)建的簡(jiǎn)單血清生物標(biāo)志物模型主要有APRI、FIB-4、GPR、 AGPR和GPSA。

1.1APRI模型 APRI模型是基于慢性丙型肝炎(CHC)患者的臨床數(shù)據(jù)所建立的無(wú)創(chuàng)診斷模型,僅由AST和PLT 2項(xiàng)指標(biāo)組成,計(jì)算公式為APRI模型=AST×100/PLT[9]。有研究發(fā)現(xiàn),APRI模型在未經(jīng)治療的CHB患者中評(píng)估乙型肝炎肝硬化的受試者工作特征曲線(xiàn)下面積(AUC)為0.721,而APRI模型在接受過(guò)治療的CHB患者中評(píng)估乙型肝炎肝硬化的AUC為0.810,表明該模型更適用于抗病毒治療后乙型肝炎肝硬化的診斷[10]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的臨界值,當(dāng)APRI>2時(shí)診斷乙型肝炎肝硬化的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅為32.1%,提示APRI模型在診斷乙型肝炎肝硬化時(shí)準(zhǔn)確性不高,易導(dǎo)致漏診[11]。

1.2FIB-4模型 FIB-4模型是為評(píng)估HIV/HCV合并感染患者的肝纖維化程度而開(kāi)發(fā)的,經(jīng)多變量邏輯回歸分析顯示年齡(Age)、PLT、ALT和AST 4項(xiàng)指標(biāo)與肝纖維化顯著相關(guān),計(jì)算公式為FIB-4模型=(Age×AST)/(PLT×ALT1/2)[9]。在一個(gè)包含72項(xiàng)研究的薈萃分析中,使用FIB-4模型診斷CHB患者顯著纖維化、晚期纖維化和肝硬化的AUC分別為0.77、0.77和0.82,提示FIB-4模型識(shí)別肝硬化的能力優(yōu)于其他各階段纖維化,但診斷性能僅為中等[6]。雖然APRI和FIB-4模型已被《慢性乙型肝炎防治指南:2019年版》[12]推薦用于評(píng)估肝纖維化及肝硬化水平,但基于其他病因?qū)е碌母斡不颊叩呐R床數(shù)據(jù)所開(kāi)發(fā)的APRI和FIB-4模型,在CHB患者中的預(yù)測(cè)能力較低。

1.3GPR模型 GPR模型由LEMOINE等[13]基于135例接受肝活檢的西非CHB患者的臨床資料,利用機(jī)器算法開(kāi)發(fā)的能夠替代肝活檢的新型模型,計(jì)算公式為GPR模型=(GGT/ULN) /PLT×100。該研究表明,絕大多數(shù)CHB患者處于非肝炎活動(dòng)期而轉(zhuǎn)氨酶正常,GPR模型診斷乙型肝炎肝硬化的靈敏度可達(dá)85%,AUC為0.796,而取決于轉(zhuǎn)氨酶水平的APRI等模型診斷乙型肝炎肝硬化的靈敏度僅為25%,約75%的乙型肝炎肝硬化患者被錯(cuò)誤分類(lèi)[13]。在另一項(xiàng)包含17種無(wú)創(chuàng)模型的薈萃分析中,GPR模型在CHB患者的各纖維化階段表現(xiàn)較一致,診斷顯著纖維化、晚期纖維化和肝硬化的AUC分別0.744、0.777和0.802,但其診斷乙型肝炎肝硬化的準(zhǔn)確性并不理想[11]。

1.4AGPR模型 AGPR模型是LIAO等[14]針對(duì)中國(guó)乙型肝炎的國(guó)情,以肝活檢為標(biāo)準(zhǔn)建立的一個(gè)包括堿性磷酸酶(ALP)、GGT和PLT在內(nèi)的肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷模型,計(jì)算公式為AGPR模型=ALP+GGT /PLT。該研究證實(shí)AGPR與CHB患者的肝纖維化分期具有顯著的相關(guān)性,在訓(xùn)練隊(duì)列中預(yù)測(cè)顯著纖維化、晚期纖維化和肝硬化的AUC分別為0.83、0.84和0.87,在驗(yàn)證隊(duì)列中預(yù)測(cè)顯著纖維化、晚期纖維化和肝硬化的AUC分別為0.83、0.83和0.84。AGPR模型的診斷穩(wěn)定性較好且模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中預(yù)測(cè)乙型肝炎肝硬化的靈敏度高達(dá)88.6%和92.3%,能夠作為簡(jiǎn)單的臨床指標(biāo)用于CHB患者的常規(guī)監(jiān)測(cè),但其排除乙型肝炎肝硬化的陰性預(yù)測(cè)值在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中僅為38.6%和28.4%,易造成誤差。

1.5GPSA模型 GPSA模型是KANG等[15]基于581例慢性HBV感染患者的臨床數(shù)據(jù),采用多變量邏輯回歸構(gòu)建的肝纖維化預(yù)測(cè)模型,計(jì)算公式為GPSA模型=7.987+0.087×XGGT-0.013×XPLT-0.422×XlogHBsAg-0.159×XALB。該研究根據(jù)ALT的不同參考上限值,由高至低將HBV感染患者分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組,并驗(yàn)證和比較了GPSA、APRI、FIB-4模型在評(píng)估各組患者肝硬化中的診斷效能。結(jié)果顯示APRI和FIB-4模型診斷各組患者肝硬化的AUC均不超過(guò)0.800,而GPSA模型在診斷各組患者肝硬化方面比APRI和FIB-4模型更準(zhǔn)確,AUC分別為0.901、0.905、0.886、0.913。GPSA模型有助于準(zhǔn)確評(píng)估乙型肝炎肝硬化,但缺乏更大規(guī)模的多中心隊(duì)列研究對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。

2 復(fù)雜血清標(biāo)志物模型

肝纖維化的直接標(biāo)志物如透明質(zhì)酸(HA)、α2-巨球蛋白(α2-MG)等能夠直接參與纖維生成和纖維蛋白溶解,在預(yù)測(cè)晚期纖維化和肝硬化時(shí)通常比間接生物標(biāo)志物更準(zhǔn)確[5]。以HA和α2-MG等為基礎(chǔ)并結(jié)合年齡等臨床參數(shù)構(gòu)建的復(fù)雜血清生物標(biāo)志物模型主要包括SLFG和Hepascore。

2.1SLFG模型 SLFG模型是第一個(gè)納入了肝纖維化的直接指標(biāo)并用于評(píng)估CHB患者肝纖維化程度的算法模型,包括Age、α2-MG、GGT和HA,計(jì)算公式為SLFG模型=-13.995+3.220×Xlogα2-MG+3.096×XlogAge+2.254×XlogGGT+2.437×XlogHA[16]。SLFG模型僅入組了ALT水平重度升高的患者,使得患者間選擇偏倚較大。有研究證實(shí)SLFG模型可以識(shí)別大多數(shù)需要抗病毒治療的患者,在ALT水平正常(<40 U/L)、ALT水平輕度升高(40～80 U/L)和ALT水平重度升高(>80 U/L)的患者中模型預(yù)測(cè)乙型肝炎肝硬化的AUC分別為0.722、0.755和0.768,其診斷性能不受ALT水平影響[10]。既往研究表明,含有直接肝纖維化標(biāo)志物的血清模型對(duì)CHB患者具有更好的診斷價(jià)值,但非常規(guī)指標(biāo)α2-MG 的結(jié)果因缺乏標(biāo)準(zhǔn)化范圍可能會(huì)影響SLFG模型的臨床應(yīng)用結(jié)果[17]。

2.2Hepascore模型 Hepascore模型是在CHC患者中采用機(jī)器算法構(gòu)建的肝纖維化預(yù)測(cè)模型,計(jì)算公式為Hepascore模型=Y/(Y+1),其中Y=exp[-4.185 818-0.024 9×XAge+0.746 4×1(男性)或0(女性)+1.003 9×Xα2-MG+0.030 2×XHA+0.069 1×XBIL-0.001 2×XGGT][18]。結(jié)果表明該模型能夠準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)CHC患者不同程度的肝纖維化,其診斷顯著纖維化、晚期纖維化和肝硬化的AUC分別為0.85、0.96和0.94。但在另一項(xiàng)基于CHB患者的多種非侵入性診斷模型的比較分析中,截?cái)嘀禐?.697時(shí),Hepascore模型診斷乙型肝炎肝硬化的AUC為0.76,且Hepascore模型排除乙型肝炎肝硬化的準(zhǔn)確度僅為50%[19]。Hepascore模型可能是準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肝硬化的重要手段,但其在乙型肝炎肝硬化患者中的診斷性能仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 新型血清標(biāo)志物模型

近些年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的肝臟疾病相關(guān)的血清標(biāo)志物逐漸成為研究者關(guān)注的熱點(diǎn),如高爾基體蛋白73(GP73)和銅藍(lán)蛋白(CP)等被證實(shí)在肝硬化進(jìn)程中起著重要作用,聯(lián)合其他血清學(xué)指標(biāo)構(gòu)建的無(wú)創(chuàng)診斷模型如GAPA和CPHBV顯示出比以往的模型更具潛力的前景[20]。

3.1GAPA模型 GAPA模型是由翟相威等[21]通過(guò)邏輯回歸分析開(kāi)發(fā)的代償期乙型肝炎肝硬化診斷模型,計(jì)算公式為L(zhǎng)ogit(P)= 1/[1+exp(1.614-0.054×XGP73-0.045×XAge+0.030×XPLT-0.015×XALP)]。有研究證實(shí),GP73在各種病因?qū)е碌母斡不颊哐逯懈弑磉_(dá),對(duì)肝硬化有很大的診斷價(jià)值[22]。在330例接受肝活檢檢查的CHB患者中,GAPA模型診斷乙型肝炎肝硬化的AUC為0.877,靈敏度和特異度分別為83%和79%。翟相威等[21]的研究證實(shí)GAPA模型與肝活檢表現(xiàn)一致性較好,其診斷乙型肝炎肝硬化與肝活檢診斷的符合率高達(dá)82.93%,是確定臨床治療決策的可信賴(lài)模型,但GP73仍未應(yīng)用于常規(guī)檢測(cè),降低了該模型的臨床實(shí)用性。

3.2CPHBV模型 CPHBV模型是KANG等[23]基于275例血清ALT水平持續(xù)正常的HBV感染患者的臨床數(shù)據(jù)所構(gòu)建的纖維化預(yù)測(cè)模型,計(jì)算公式為CPHBV模型=37.122-10.072×XlogCP-4.291×XlogPLT-0.958×XlogHBsAg。有研究表明CP是一種由肝細(xì)胞分泌的糖蛋白,它與肝纖維化水平呈負(fù)相關(guān),是預(yù)測(cè)肝纖維化及肝硬化潛在的生物標(biāo)志物[24]。KANG等[23]的研究利用多變量分析確定了肝纖維化的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素CP、HBsAg和PLT,并構(gòu)建了CPHBV模型,該模型預(yù)測(cè)顯著纖維化、晚期纖維化和肝硬化的AUC分別為0.842、0.920和0.904,當(dāng)評(píng)分>0.533時(shí)僅有28.6%的乙型肝炎肝硬化患者被錯(cuò)誤分類(lèi),提示該模型應(yīng)用于臨床可以在一定程度上減少不必要的肝活檢,但目前模型研究的標(biāo)本量相對(duì)較小,這可能會(huì)影響模型的實(shí)際診斷效果。

4 肝臟硬度測(cè)量值(LSM)聯(lián)合血清標(biāo)志物無(wú)創(chuàng)模型

新興的彈性成像技術(shù)包括瞬時(shí)彈性成像(TE)、剪切波彈性成像(SWE)和磁共振彈性成像(MRE)等影像技術(shù)作為肝活檢的替代手段得到了廣泛的研究,其中SWE又包括點(diǎn)剪切波彈性成像(pSWE)和二維剪切波彈性成像(2D-SWE)。這些成像技術(shù)利用肝纖維化的物理特性,通過(guò)量化物理脈沖或機(jī)械驅(qū)動(dòng)在肝組織內(nèi)產(chǎn)生的橫波速度及組織移位來(lái)獲得LSM,可用于乙型肝炎肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理[25]。大量研究表明,相比已有的血清學(xué)模型,TE、SWE和MRE等彈性成像技術(shù)對(duì)肝硬化的診斷具有更高的準(zhǔn)確度[26-28]。基于傳統(tǒng)超聲的彈性成像技術(shù),TE操作簡(jiǎn)單、安全無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)性好,可應(yīng)用于床旁和門(mén)診進(jìn)行常規(guī)檢測(cè),已被中華醫(yī)學(xué)會(huì)指南推薦應(yīng)用于肝纖維化和肝硬化的評(píng)估[12]。MRE和SWE可自由選定意向區(qū)域進(jìn)行檢測(cè),測(cè)量中不受體型、腹水等傳統(tǒng)超聲技術(shù)的干擾因素影響[25]。各種無(wú)創(chuàng)檢測(cè)手段各有其優(yōu)勢(shì),但單獨(dú)應(yīng)用的診斷準(zhǔn)確性與肝臟活檢相比仍有待提高,利用機(jī)器學(xué)習(xí)將彈性成像技術(shù)與血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合起來(lái)的多維度評(píng)估使診斷模型更有希望被推廣應(yīng)用于臨床。

4.1HLC Index模型 HLC Index模型是由ZHANG等[29]使用多因素邏輯回歸建立的一個(gè)由Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢ-NP)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、HA、PLT和LSM組成的列線(xiàn)圖模型,并在前瞻性隊(duì)列研究中對(duì)其診斷性能進(jìn)行了獨(dú)立驗(yàn)證。列線(xiàn)圖模型以乙型肝炎肝硬化為因變量,PⅢ-NP、Ⅳ-C、HA、PLT和LSM為自變量,每個(gè)變量都得到一個(gè)分?jǐn)?shù),將所有變量的總分求和后定位到總分量表中,能夠更加直觀(guān)地觀(guān)察乙型肝炎肝硬化發(fā)生的概率,總分越高說(shuō)明診斷為乙型肝炎肝硬化的概率越高。ZHANG等[29]的研究結(jié)果表明HLC Index模型與肝纖維化水平顯著相關(guān),在訓(xùn)練組和獨(dú)立驗(yàn)證組中診斷乙型肝炎肝硬化的AUC分別為0.866和0.852,顯著高于APRI、 FIB-4和2D-SWE等單一診斷模型。結(jié)合LSM與血清學(xué)指標(biāo)建立的列線(xiàn)圖模型能夠?qū)崿F(xiàn)簡(jiǎn)單、便捷的個(gè)體化診斷,指導(dǎo)臨床抗病毒治療決策。

4.2AAF模型 AAF模型是由WU等[30]基于452例未經(jīng)治療的CHB患者的臨床資料開(kāi)發(fā)的新型無(wú)創(chuàng)診斷模型。計(jì)算公式為AAF模型=exp(Y)/[1+exp(Y)],其中Y=1.509×XAST+1.089×Xlg抗-HBc+0.308×XLSM-7.969。先前研究已證實(shí)AST是反映肝臟炎癥程度的良好指標(biāo),LSM在診斷肝纖維化方面顯示出較高的準(zhǔn)確性,抗-HBc水平與肝臟的炎癥及纖維化程度顯著相關(guān),該模型結(jié)合了AST、LSM和抗-HBc,能夠同時(shí)識(shí)別肝臟的炎癥和纖維化程度。WU等[30]的研究結(jié)果表明AAF模型診斷乙型肝炎肝硬化的AUC為0.876,顯著高于AST、抗-HBc和LSM單項(xiàng)診斷。當(dāng)模型的臨界值為0.65時(shí),54.6%的CHB患者可以避免肝活檢。AAF模型有潛力成為減少CHB患者肝活檢的有效工具,但這項(xiàng)多中心研究納入的CHB患者的基礎(chǔ)特征存在異質(zhì)性且模型的計(jì)算公式復(fù)雜,可能會(huì)影響模型在臨床中的實(shí)際應(yīng)用。

5 小結(jié)和展望

隨著醫(yī)學(xué)水平和人工智能技術(shù)的飛速發(fā)展,開(kāi)發(fā)能夠替代肝活檢的無(wú)創(chuàng)診斷模型成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。雖然血清學(xué)診斷模型具有無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)檢測(cè)、便于隨訪(fǎng)等優(yōu)點(diǎn),但其診斷肝硬化的靈敏度和準(zhǔn)確度較低。LSM在評(píng)估肝纖維化方面顯示出比血清學(xué)模型更好的診斷性能,但仍存在不足之處。MRE和SWE在測(cè)量中不受體型、腹水等傳統(tǒng)超聲技術(shù)的干擾因素影響,但需要專(zhuān)業(yè)設(shè)備檢測(cè)且設(shè)備價(jià)格昂貴,難以在臨床中廣泛應(yīng)用。TE是最早用于檢測(cè)LSM的彈性成像技術(shù),目前對(duì)基于TE的聯(lián)合血清學(xué)模型研究更為廣泛,但這項(xiàng)技術(shù)仍受炎癥水平的影響,在肥胖及腹水的患者中適用性降低。利用機(jī)器算法將LSM與血清學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合起來(lái)構(gòu)建無(wú)創(chuàng)診斷模型,增加了診斷維度并結(jié)合了二者的優(yōu)勢(shì),能夠進(jìn)一步提高乙型肝炎肝硬化診斷的準(zhǔn)確性。此外,盡管本文沒(méi)有對(duì)放射組學(xué)在肝纖維化評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)行討論,但近年的研究發(fā)現(xiàn)利用人工智能提取肝臟影像的紋理特征,能夠更全面、更深層次地區(qū)分肝臟微小的紋理改變,從而減少人工診斷肝纖維化的主觀(guān)誤差。未來(lái)在人工智能的輔助下將不斷探索血清學(xué)檢測(cè)和成像技術(shù)的最佳組合,并進(jìn)一步在更大規(guī)模的隊(duì)列和獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列中驗(yàn)證模型的診斷性能。