達(dá)比加群酯治療老年非瓣膜性心房顫動的有效性和安全性評價

李 婷，時扣榮，李 智，王子玉，曹愛霖，錢 皎 （.海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部 ，上海00；.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院藥學(xué)部， 上海 007；.連云港市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部， 江蘇 連云港 000；.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院藥劑科，上海 0000）

心房顫動（房顫）是最常見的心律失常之一。據(jù)統(tǒng)計，成年人房顫患病率在2%～4%，并且隨著年齡的增長不斷提高[1]。非瓣膜性心房顫動（NVAF）社區(qū)人群發(fā)病率為0.1%～4%、住院人群發(fā)病率為2.8%～14%[2]，研究顯示[3]70%以上的NVAF 發(fā)生人群為65 歲及以上老人，其發(fā)生率與年齡增加呈正相關(guān)。作為中風(fēng)的獨立危險因素，房顫可使包括中風(fēng)在內(nèi)的主要心血管事件風(fēng)險增加5 倍[4]，因此，合理的抗凝可以降低老年人群中風(fēng)及其他心血管事件的風(fēng)險。

新型口服抗凝藥達(dá)比加群酯可以直接抑制凝血酶，能夠可逆性、競爭性地與凝血酶Ⅱa 結(jié)合，阻止纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，從而抑制血小板聚集。達(dá)比加群酯口服吸收快，口服后有80%以原形通過腎臟排泄，其余經(jīng)肝臟代謝，并且經(jīng)P450 酶系代謝的藥物不會與其產(chǎn)生相互作用[5]。但是隨著達(dá)比加群酯在臨床上的廣泛應(yīng)用，其引起的出血等不良事件也越來越多，而老年人由于肝腎功能退化，成為了血栓和出血的高危人群[6-7]，因此，對于達(dá)比加群酯在老年非瓣膜性房顫患者中安全性研究愈加重要。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2020 年12 月至2021 年6 月上海市第七人民醫(yī)院門診和住院的非瓣膜性房顫患者的臨床資料，年齡65～80 歲，在其他常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上，選擇達(dá)比加群酯膠囊抗凝治療（110mg/片×10 片/盒，勃林格殷格翰公司）。用法：110 mg，口服，每天2 次（早、晚各1 次），治療6 個月。

本方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有入組患者及其家屬對治療方案均知情并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合歐洲心臟病學(xué)會2010 年《心房顫動管理指南》中非瓣膜性房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②心臟超聲檢查排除退行性瓣膜病及風(fēng)濕性心臟病等瓣膜性心臟?。虎奂韧催M(jìn)行過規(guī)范化抗凝治療，無抗凝禁忌證，血常規(guī)及凝血時間均在正常參考值范圍內(nèi)，尿便隱血陰性；④入選前6 個月內(nèi)未發(fā)生任何卒中。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性冠狀動脈綜合征及冠狀動脈介入術(shù)后1 年、心包炎、心肌炎、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、嚴(yán)重肺部疾病、肝酶異常及肌酐清除率(Ccr)≤30ml/min 者；②對本研究藥物過敏或不能隨訪或中途更換抗凝藥者。

1.2.1 實驗室指標(biāo)

入選患者于入院后24h 內(nèi)統(tǒng)一抽取靜脈血送檢。實驗室觀察指標(biāo)：包括活化部分凝血活酶時間（APTT）、血漿凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）和D-二聚體（D-D）；肝功能指標(biāo)包括谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）；腎功能指標(biāo)包括尿素（UREA）和腎小球濾過率估計值（eGFR）；血常規(guī)指標(biāo)包括血紅蛋白量（HGB）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）。觀察服藥1 個月后、6 個月后與治療前相比的各項指標(biāo)變化。

1.2.2 觀察指標(biāo)

根據(jù)指南要求在治療前對所有研究對象進(jìn)行血栓栓塞及出血風(fēng)險評估。血栓栓塞風(fēng)險采用CHA2DS2-VASc 評分進(jìn)行評價[8]：年齡65～74 歲計1 分，慢性心衰計1 分，高血壓計1 分，年齡≥75 歲計2 分，糖尿病計1 分，卒中/短暫性腦缺血發(fā)作計2 分，血管病計1 分，女性計1 分。CHA2DS2-VASc≥2 分的患者推薦使用口服抗凝藥物（OAC）；CHA2DS2-VASc 為1 分的患者口服OAC 或阿司匹林，但更傾向OAC；CHA2DS2-VASc 為0 分可服用阿司匹林或者不進(jìn)行抗栓治療。出血風(fēng)險評估采用HAS-BLED 評分進(jìn)行評價[9]：有未控制的高血壓，即SPB＞160mmHg 計1 分，腎功能異常（長期透析或腎移植或血清肌酐≥200μmol/L）或肝功能異常（慢性肝病或膽紅素＞2 倍同時轉(zhuǎn)氨酶＞3 倍）計1 或2 分，卒中計1 分，既往出血史或出血體質(zhì)、貧血等計1 分，INR 不穩(wěn)定計1 分，老年（即年齡＞65 歲）計1 分，藥物（同時應(yīng)用抗血小板藥和非甾體抗炎藥）或酗酒計1 分。HAS-BLED 評分≥3 分為出血高危組，啟動OAC 或阿司匹林治療后均須密切隨訪。不良事件統(tǒng)計采用隨訪的方法，統(tǒng)計時長共計6 個月，記錄藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計分析方法

采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布計量資料以（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析和t檢驗，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選病例基本資料

按照入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)共收集病例80 例，男性45 例，女性35 例，年齡（76.0±0.8）歲，CHA2DS2-VASc 評分（ 4.1±0.2） ， HAS-BLED 評分（2.5±0.1），主要相關(guān)癥狀見表1。

表1 80 例心房顫動患者其他相關(guān)癥狀情況

2.2 服藥前后凝血指標(biāo)變化

患者服藥后1 個月、6 個月的APTT 和TT 分別與服藥前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且服藥6 個月與服藥1 個月比較，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。FIB 和D-D 與服藥前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 服用達(dá)比加群酯前后患者凝血指標(biāo)變化(n=80，±s)

表2 服用達(dá)比加群酯前后患者凝血指標(biāo)變化(n=80，±s)

*P＜0.05，與服藥前比較；#P＜0.05，與服藥后1個月比較

組別APTT(s)TT(s)FIB(g/L) D-D（mg/L）服藥前34.37±0.5919.98±0.453.17±0.08 0.85±0.03服藥1個月 39.99±1.18* 75.30±7.38* 3.48±0.130.84±0.03服藥6個月 51.08±1.78*# 90.79±8.36*# 3.34±0.100.83±0.02

2.3 服藥前后肝功能指標(biāo)變化

患者服藥后1 個月、6 個月的ALT、AST、TBIL分別與服藥前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 服用達(dá)比加群酯前后患者肝功能指標(biāo)變化(n=80，±s)

表3 服用達(dá)比加群酯前后患者肝功能指標(biāo)變化(n=80，±s)

組別ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(μmol/L)服藥前20.85±1.2224.38±0.9516.31±0.64服藥1個月22.37±1.8325.27±1.4717.58±1.05服藥6個月25.86±3.2326.29±1.0617.96±0.79

2.4 服藥前后腎功能指標(biāo)變化

患者服藥后1 個月、6 個月的UREA、eGFR分別與服藥前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 服用達(dá)比加群酯前后患者腎功能指標(biāo)變化(n=80，±s)

表4 服用達(dá)比加群酯前后患者腎功能指標(biāo)變化(n=80，±s)

組別UREA(mmol/L)eGFR[ml/(min·1.73m2)]服藥前6.42±0.39106.3±1.273服藥1個月7.16±0.51105.2±2.310服藥6個月7.51±0.44104.4±2.687

2.5 服藥前后血常規(guī)指標(biāo)變化

患者服藥后1 個月、6 個月的HGB、ESR 分別與服藥前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 服用達(dá)比加群酯前后患者血液指標(biāo)變化(n=80，±s)

表5 服用達(dá)比加群酯前后患者血液指標(biāo)變化(n=80，±s)

組別HGB(g/L)ESR(mm/h)服藥前138.20±1.9617.38±1.36服藥1個月143.20±3.2219.90±2.05服藥6個月146.30±3.7620.94±2.00

2.6 服藥后不良事件發(fā)生情況

患者服用達(dá)比加群酯后共發(fā)生25 例不良事件，其中胸悶9 例，牙齦出血10 例，消化道出血1 例，血栓形成3 例，腦卒中2 例，分別占全部病例的11.25%、12.5%、1.25%、3.75%和2.50%。

3 討論

2013 年歐洲房顫指南[10]指出APTT 谷值高于正常值上限2 倍具有較高出血風(fēng)險；Chin 等[11]研究認(rèn)為TT 可作為服用達(dá)比加群酯治療患者的監(jiān)測指標(biāo)，并可根據(jù)此指標(biāo)的反饋來調(diào)節(jié)達(dá)比加群酯的劑量。另有研究顯示[12]，老年患者服用達(dá)比加群酯后，APTT 和TT 較用藥前有所增加，達(dá)比加群酯劑量、患者肌酐清除率、合用P-gp 抑制劑等均可影響APTT；但是不同個體間APTT 波動較小，而TT 個體間差異大，因此，可將APTT 作為監(jiān)測達(dá)比加群酯抗凝療效的指標(biāo)，TT 作為抗凝療效監(jiān)測的補(bǔ)充指標(biāo)。

纖維蛋白原（FIB）是凝血過程中的主要蛋白質(zhì)，Lindahl 等[13]研究認(rèn)為FIB 的影響因素較多，與達(dá)比加群酯的凝血活性并沒有太大關(guān)系。本研究也顯示該指標(biāo)受達(dá)比加群酯的凝血活性影響不大，因此，可不考慮FIB 的變化。

服用達(dá)比加群酯后1 個月、6 個月患者的凝血功能指標(biāo)(APTT、TT)與服藥前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且數(shù)值有升高趨勢，提示達(dá)比加群酯可改變患者凝血功能，對預(yù)防和治療老年非瓣膜性房顫患者血栓形成有效。通過研究發(fā)現(xiàn)，患者凝血功能指標(biāo)在治療6 個月后與治療1 個月后相比，數(shù)值有升高的趨勢。筆者分析可能原因有兩方面：一是與患者用藥依從性有關(guān)，同年輕人相比，老年人往往合并多種慢性疾病，因此需要同時服用多種藥物，此時用藥的依從性至關(guān)重要。蘭博等[14]對老年人心血管用藥現(xiàn)狀調(diào)查發(fā)現(xiàn)，老年人使用降脂藥的依從性與老年人的年齡及文化程度顯著相關(guān)，其依從性僅為49.2% ，原因主要為慢性病用藥觀念不強(qiáng)及初始治療時忘記服藥，隨著時間的延長以及研究者推進(jìn)，用藥依從性逐漸好轉(zhuǎn)，因此出現(xiàn)6 個月后凝血功能指標(biāo)數(shù)值升高的趨勢；二是與抗凝藥物的使用有關(guān)，根據(jù)實驗結(jié)果，達(dá)比加群酯可改變老年患者APTT 和TT 水平[15-17]。

服藥1 個月、6 個月后患者肝功能指標(biāo)（ALT、AST、TBIL、D-D）、腎功能指標(biāo)（UREA、eGFR）與服藥前的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示達(dá)比加群酯對肝腎功能無明顯的毒性作用；服藥1 個月、6 個月后患者血常規(guī)指標(biāo)（HGB、ESR）在服藥前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示達(dá)比加群酯對患者血紅蛋白量、紅細(xì)胞沉降率無顯著影響。

患者服藥后的不良事件主要表現(xiàn)為胸悶、 牙齦出血、 消化道出血 、血栓形成和腦卒中，并未發(fā)生嚴(yán)重出血和威脅生命或器官衰竭的出血。不良事件中較為嚴(yán)重的事件包括3 例血栓形成和2 例腦卒中發(fā)生，分析這5 例患者發(fā)現(xiàn)，2 例血栓形成患者均存在血脂控制不良現(xiàn)象，1 例體重較大，考慮血栓形成與血脂控制不良和極端體重相關(guān)；2 例腦卒中患者年齡分別為75 歲和80 歲，屬高齡患者，考慮高齡患者腎功能減退，從而導(dǎo)致血藥濃度增加[18]。近期國內(nèi)外Meta 分析[16-18]也顯示達(dá)比加群酯出血事件少、使用安全。因此，基于目前的研究數(shù)據(jù)，可以認(rèn)為達(dá)比加群酯對老年非瓣膜性房顫患者的安全性良好，適于老年患者使用。