上海市9～14 歲女孩免費(fèi)接種國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV 疫苗的可行性

吳強(qiáng)松，鈕 登，劉景壹

宮頸癌是全球女性常見(jiàn)的第四大惡性腫瘤，其中約84%的新發(fā)病例和88%的死亡病例發(fā)生在資源較少的國(guó)家[1]。持續(xù)感染高危型人乳頭瘤病毒（human papillomavirus, HPV）是導(dǎo)致宮頸癌的主要病因，其中兩種高危型HPV (HPV16 和HPV18)共同導(dǎo)致70%～75%的宮頸癌和40%～60%的癌前病變[2-3]。接種HPV 疫苗是預(yù)防宮頸癌及癌前病變的重要措施之一[4]。世界衛(wèi)生組織（WHO）于2020 年發(fā)布了“加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略”，其中在2030 年實(shí)現(xiàn)“90%女孩在15 歲之前接種HPV疫苗”成為實(shí)現(xiàn)消除宮頸癌的關(guān)鍵措施之一[5]。截至2022 年3 月，全球已有117 個(gè)國(guó)家將HPV 疫苗列入該國(guó)免疫規(guī)劃疫苗（占全球60%的國(guó)家，全球1/3 人口），至2022 年年底還將新增10 個(gè)國(guó)家[6]。

我國(guó)大陸HPV 疫苗于2016 年相繼上市，至今尚未納入國(guó)家免疫規(guī)劃，而是以供受種者依自愿自費(fèi)原則選擇接種。本文將從宮頸癌的疾病負(fù)擔(dān)、HPV 疫苗安全性、疫苗有效性、成本效益、政策支持等多方面探討對(duì)上海市9～14 歲女孩免費(fèi)接種國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV 疫苗的可行性。

1 宮頸癌疾病負(fù)擔(dān)重

2018 年全球報(bào)告約57 萬(wàn)例宮頸癌患者，我國(guó)當(dāng)年上報(bào)10.6 萬(wàn)例；全球報(bào)告的31.1 萬(wàn)例死亡病例中4.8 萬(wàn)例發(fā)生在我國(guó)[1]。近三十年來(lái)中國(guó)女性宮頸癌發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[7]。女性生殖道持續(xù)感染高危型HPV 是導(dǎo)致宮頸癌的主要原因之一。一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)2000—2018年期間大陸女性高危型HPV 流行病學(xué)研究的Meta分析結(jié)果顯示，我國(guó)女性高危型HPV 的總體感染率為19%，感染率最高的前5 個(gè)亞型分別是16、52、58、53 和18[8]；在宮頸癌患者中，我國(guó)東南地區(qū)女性高危型HPV 感染率高達(dá)94.4%，前5 個(gè)亞型分別是16、18、58、33 和53[8]。

2 HPV 疫苗安全有效

在國(guó)內(nèi)上市的進(jìn)口二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)HPV 疫苗對(duì)HPV16/18 導(dǎo)致的宮頸高度癌前病變及癌的保護(hù)率可達(dá)98%～100%[9-10]。國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV 疫苗對(duì)18～45 歲中國(guó)女性的HPV16/18 相關(guān)宮頸癌保護(hù)效力為100%[11]。研究還顯示，進(jìn)口二價(jià)HPV 疫苗對(duì)其他型別HPV 所引起的宮頸高度癌前病變及癌、重度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變及癌分別有64.9%和93.2%的交叉保護(hù)效果[12]。此外，9～14 歲女孩接種2 劑次國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV 疫苗可獲得與接種3 劑次相同的免疫效果[13]。

據(jù)WHO 關(guān)于HPV 疫苗的立場(chǎng)文件和現(xiàn)有證據(jù)表明，目前上市的HPV 疫苗安全性良好，不良反應(yīng)與其他疫苗相似，大部分接種對(duì)象僅有輕微的不良反應(yīng)，與疫苗可能相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)十分罕見(jiàn)[4]。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)也顯示，HPV 疫苗具有良好的安全性，以一般反應(yīng)和過(guò)敏性皮疹的異常反應(yīng)為主，罕見(jiàn)嚴(yán)重異常反應(yīng)[14-16]。

3 9～14 歲女孩為首要接種對(duì)象

WHO 關(guān)于HPV 疫苗的立場(chǎng)文件認(rèn)為，對(duì)未發(fā)生性生活的女孩進(jìn)行接種可獲得最佳的預(yù)防效果[4]；盡管HPV 疫苗安全有效，但其對(duì)已經(jīng)發(fā)生的感染無(wú)清除或治療效果[17]，且隨著接種年齡的增加保護(hù)效果呈降低趨勢(shì)[18]。為此，全球18 個(gè)國(guó)家或地區(qū)出臺(tái)的HPV 疫苗接種指南、推薦意見(jiàn)或?qū)＜夜沧R(shí)等文件均推薦9～14 歲女孩為首要或常規(guī)接種人群，且其中16 部指南文件推薦在9～14 歲女孩中開(kāi)展2 劑次接種[19]。我國(guó)2009 年的一項(xiàng)調(diào)查顯示，城市地區(qū)10%的15～19 歲女孩在調(diào)查時(shí)已經(jīng)性活躍，年輕女性首次性行為一般發(fā)生在17 歲[20]。為此，將9～14 歲女孩作為首要接種對(duì)象是合理且有必要的。

4 接種HPV 疫苗成本效益可觀

全球大量的研究已證實(shí)，在青春期前的女孩中接種HPV 疫苗具有較好的成本效益[21]。模型顯示，每五年進(jìn)行一次HPV 篩查并接種疫苗是中國(guó)宮頸癌預(yù)防最具成本效益的策略[22]。疫苗接種成本一直被認(rèn)為是 HPV 疫苗接種計(jì)劃成本效益的關(guān)鍵決定因素[23]。國(guó)內(nèi)上市使用的四種HPV 疫苗中，國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV 疫苗價(jià)格最低。為此，一項(xiàng)基于WHO 官網(wǎng)推薦的“人乳頭瘤病毒疫苗建模與經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估快速界面”比較國(guó)內(nèi)上市的四種HPV 疫苗后發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV 疫苗對(duì)廣東省適齡人群免費(fèi)接種策略在成本效益、成本效果和效用三方面均具有最優(yōu)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)表現(xiàn)[24]。

5 HPV 疫苗供應(yīng)穩(wěn)步提升

目前國(guó)家藥監(jiān)局已批準(zhǔn)了五款HPV 疫苗，分別是葛蘭素史克的二價(jià)HPV 疫苗（2016 年8 月批準(zhǔn)上市）、默沙東的四價(jià)（2017 年5 月批準(zhǔn)上市）和九價(jià)HPV 疫苗（2018 年4 月批準(zhǔn)上市）、萬(wàn)泰生物的國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV 疫苗（2019 年12 月30 日獲批上市），以及沃森生物的國(guó)產(chǎn)二階HPV 疫苗（2022年3 月22 日獲批上市）。默沙東公司在接受采訪時(shí)曾表示，該公司對(duì)中國(guó)HPV 疫苗供應(yīng)量呈逐年增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2021 年供應(yīng)量較2020 年增加58%，至2022 年3 月已惠及我國(guó)2 190 萬(wàn)適齡女性。隨著國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV 疫苗的上市，HPV 疫苗在我國(guó)的供應(yīng)量穩(wěn)步提升，人等苗現(xiàn)象明顯改觀，為助力實(shí)現(xiàn)“2030 年全球消除宮頸癌”的目標(biāo)成為可能。

6 政策支持鼓勵(lì)

由于宮頸癌和其他HPV 相關(guān)疾病是全球重要公共衛(wèi)生問(wèn)題，因此WHO 的立場(chǎng)文件建議將HPV 疫苗接種納入國(guó)家免疫規(guī)劃[4]。國(guó)家衛(wèi)健委于2022 年4 月2 日印發(fā)了《國(guó)家衛(wèi)生健康委關(guān)于貫徹2021—2030 年中國(guó)婦女兒童發(fā)展綱要的實(shí)施方案》，提出到2030 年，適齡婦女宮頸癌人群篩查率達(dá)到70%以上；普及婦女“兩癌”防控知識(shí)，鼓勵(lì)有條件的地區(qū)逐步開(kāi)展適齡女孩HPV 疫苗免費(fèi)接種，不斷提高HPV 疫苗接種率。上海市的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，2017—2019 年上海市9～45 歲女性HPV 疫苗首劑次和全程接種率極低，分別為4.2%和2.8%[14]?；诂F(xiàn)階段HPV 疫苗極低的接種率，只有實(shí)施9～14 歲免費(fèi)接種HPV 疫苗才有可能在2030 年前實(shí)現(xiàn)15 歲以下女孩HPV 疫苗接種率達(dá)到90%以上的目標(biāo)。近年來(lái)，先后有福建廈門、內(nèi)蒙古鄂爾多斯、山東濟(jì)南、江蘇無(wú)錫、廣東省和海南省等地為適齡女孩免費(fèi)接種HPV 疫苗。

7 接種團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)豐富

自2009 年起，上海市、區(qū)（縣）兩級(jí)疾病預(yù)防控制中心，以及轄區(qū)內(nèi)各社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心預(yù)防接種門診的接種團(tuán)隊(duì)，先后經(jīng)歷過(guò)H1N1疫苗、麻疹強(qiáng)化免疫、≥60 歲滬籍老年人免費(fèi)接種23 價(jià)肺炎疫苗、托幼兒童流感疫苗、全人群新冠疫苗等群體接種活動(dòng)。本市接種團(tuán)隊(duì)在群體接種疫苗訂購(gòu)、配送、項(xiàng)目宣傳、活動(dòng)接種對(duì)象排摸、群體接種和不良反應(yīng)應(yīng)急處置方面積累了豐富的工作經(jīng)驗(yàn)。

綜上所述，基于我國(guó)女性宮頸癌疾病負(fù)擔(dān)重且呈年輕化趨勢(shì)現(xiàn)狀，接種HPV 疫苗是預(yù)防高危型HPV 病毒所致宮頸高度癌前病變及癌的最有效手段。上海市現(xiàn)有年輕女性HPV 疫苗的接種率極低，當(dāng)前HPV 疫苗自愿自費(fèi)接種模式難以達(dá)到“加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略”中在2030 年前實(shí)現(xiàn)15 歲以下女孩HPV 疫苗接種率達(dá)到90%以上的目標(biāo)。因此，綜合WHO 的HPV 疫苗立場(chǎng)文件、《2021—2030 年中國(guó)婦女兒童發(fā)展綱要的實(shí)施方案》等文件的接種建議，以及國(guó)內(nèi)部分省市免費(fèi)接種HPV疫苗的工作經(jīng)驗(yàn)，為上海市適齡女孩（9～14 歲）免費(fèi)接種HPV 疫苗應(yīng)是一項(xiàng)緊迫且可行的政府民生實(shí)事項(xiàng)目。基于二價(jià)國(guó)產(chǎn)HPV 疫苗同樣具備良好的安全性和有效性，且9～14 歲女孩接種2 劑次國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV 疫苗可獲得與接種3 劑次相同的免疫效果接種成本效益最佳，建議優(yōu)先使用國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV 疫苗為本市9～14 歲女孩免費(fèi)接種。