達(dá)格列凈治療急性心肌梗死合并心力衰竭的療效研究

楊伊萍，周瑤瑤，施林軍，胡憲清

達(dá)格列凈治療急性心肌梗死合并心力衰竭的療效研究

楊伊萍，周瑤瑤，施林軍，胡憲清

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院心血管內(nèi)科，浙江金華 321000

探討聯(lián)合達(dá)格列凈治療急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）合并心力衰竭患者的療效及安全性。選取2021年5月至2022年5月于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院住院的AMI合并心力衰竭患者80例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為達(dá)格列凈組和對(duì)照組，每組各40例。比較兩組患者治療前后腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平、心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)，隨訪6個(gè)月，觀察兩組患者的心血管不良事件及達(dá)格列凈不良反應(yīng)發(fā)生情況。治療后，兩組患者的BNP、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）均顯著低于本組治療前，左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）均顯著高于本組治療前（<0.05）；達(dá)格列凈組患者的BNP、LVEDD、LVESD均顯著低于對(duì)照組，LVEF、LVFS均顯著高于對(duì)照組（<0.05）。達(dá)格列凈組患者的心血管事件發(fā)生率低于對(duì)照組，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7.5%15.0%，2=1.127，=0.288）。達(dá)格列凈組出現(xiàn)1例尿路感染，1例低血壓，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=2.051，=0.152）。聯(lián)合達(dá)格列凈治療AMI合并心力衰竭可有效改善患者的心功能及心室重構(gòu)，且相對(duì)安全，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

達(dá)格列凈；急性心肌梗死；心力衰竭；心功能；腦鈉肽

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是心血管內(nèi)科常見的急危重癥之一。心力衰竭是AMI常見的并發(fā)癥和死亡原因，研究顯示AMI后心力衰竭的發(fā)生率和死亡率可高達(dá)32.4%和21.6%[1]。盡管冠狀動(dòng)脈再灌注及藥物治療可降低AMI合并心力衰竭患者的死亡率和再住院率，但心肌壞死后心室重塑仍不可逆轉(zhuǎn)地進(jìn)展，因此如何有效改善及逆轉(zhuǎn)AMI合并心力衰竭患者心室重塑及心功能是目前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。達(dá)格列凈是一種新型的口服鈉–葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，因具有明顯的心血管保護(hù)作用，其越來(lái)越多地用于心力衰竭患者的治療。但在AMI合并心力衰竭的患者中，達(dá)格列凈是否同樣具有心肌保護(hù)作用的研究較少，因此本研究通過(guò)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈，以觀察達(dá)格列凈對(duì)AMI合并心力衰竭患者的療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2021年5月至2022年5月于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院住院的AMI合并心力衰竭患者80例。其中男48例，女32例；年齡42～88（69.1±13.6）歲；ST段抬高心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）54例，非ST段抬高心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）26例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》[2]中的STEMI或NSTEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]中射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；③未參與其他藥物或醫(yī)療裝置的臨床實(shí)驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并1型及其他特殊類型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒等急性糖尿病并發(fā)癥；②肝腎功能嚴(yán)重不全；③心源性休克、心肌梗死機(jī)械并發(fā)癥、急性心力衰竭發(fā)作期、冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重?zé)o法血運(yùn)重建者；④對(duì)達(dá)格列凈過(guò)敏；⑤患惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)或泌尿生殖系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；⑥妊娠期女性。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為達(dá)格列凈組和對(duì)照組，每組各40例，兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），見表1。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意（倫理審批號(hào)：2021-69），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者根據(jù)病情行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療和常規(guī)藥物治療。常規(guī)藥物治療包括阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensinⅡ receptor blocker，ARB）/血管緊張素受體–腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-enkephalinase inhibitor，ARNI）、β受體阻滯劑、利尿劑，必要時(shí)加用硝酸酯類藥物。達(dá)格列凈組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170119，生產(chǎn)單位：AstraZeneca Pharmaceuticals LP，規(guī)格：10mg）10mg，口服，每日一次。兩組患者的療程均為6個(gè)月。

表1 兩組患者的臨床資料比較

1.2.2 觀察指標(biāo) ①冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果及治療情況：記錄兩組患者的冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果、植入支架及治療用藥情況。②腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）測(cè)定：于治療前、治療6個(gè)月后采集患者空腹外周靜脈血，采用純態(tài)氧介導(dǎo)化學(xué)發(fā)光法測(cè)定BNP，試劑盒購(gòu)自德國(guó)羅氏公司，具體操作按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。③心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)：患者治療前及治療后6個(gè)月分別進(jìn)行心臟超聲檢查，采用荷蘭飛利浦公司IE-33心臟超聲儀，檢測(cè)患者左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD），測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）及左心室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）。④心血管不良事件：治療后定期門診或電話隨訪，每月1次，隨訪6個(gè)月。記錄隨訪期間心血管不良事件發(fā)生情況。心血管不良事件包括：心血管原因?qū)е碌乃劳?、心力衰竭、惡性心律失常、再次心肌梗死或心絞痛。⑤用藥期間的不良反應(yīng)：治療后隨訪6個(gè)月，監(jiān)測(cè)血壓、血糖、尿常規(guī)、肝腎功能，觀察有無(wú)低血糖、低血容量、泌尿系感染、生殖器真菌感染、惡心腹痛等消化道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、肝腎功能異常等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果及治療比較

兩組患者的冠狀動(dòng)脈多支病變、治療方案、心血管用藥情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），見表2。兩組患者均使用雙聯(lián)抗血小板及他汀類藥物治療。

2.2 兩組患者治療前后的BNP比較

治療前，兩組患者的BNP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）；治療后，兩組患者的BNP均顯著低于本組治療前（<0.05），達(dá)格列凈組患者的BNP顯著低于對(duì)照組（<0.05），見表3。

2.3 兩組患者治療前后的心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者的LVEDD、LVESD、LVEF及LVFS比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）；治療后，兩組患者的LVEDD、LVESD顯著低于本組治療前，LVEF、LVFS顯著高于本組治療前（<0.05）；達(dá)格列凈組患者的LVEDD、LVESD均顯著低于對(duì)照組，LVEF、LVFS均顯著高于對(duì)照組（<0.05），見表4。

2.4 兩組患者的心血管事件發(fā)生情況比較

6個(gè)月內(nèi)達(dá)格列凈組因心力衰竭住院2例，因心力衰竭癥狀加重需要調(diào)整藥物劑量1例；對(duì)照組因心力衰竭住院3例，因心力衰竭癥狀加重需要調(diào)整藥物劑量3例。達(dá)格列凈組患者的心血管事件發(fā)生率低于對(duì)照組，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7.5%15.0%，2=1.127，=0.288）。

表2 兩組患者的造影結(jié)果及治療比較[n（%）]

注：PCI為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；PTCA為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)

表3 兩組患者治療前后的BNP比較（，pg/ml）

表4 兩組患者治療前后的心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)比較（）

組別LVEF（%）LVFS（%） 治療前治療后tP治療前治療后tP 對(duì)照組（n=40）35.73±5.1245.05±5.48–13.442<0.00117.72±1.9223.03±3.32–10.936<0.001 達(dá)格列凈組（n=40）36.50±5.0148.03±5.42–15.363<0.00118.67±2.5924.83±3.86–11.215<0.001 t1.1302.4391.8892.234 P0.2620.0170.0630.028

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

達(dá)格列凈組尿路感染1例，抗感染治療后好轉(zhuǎn)；低血壓1例，利尿劑減量后好轉(zhuǎn)。無(wú)低血糖、生殖器真菌感染、惡心嘔吐、過(guò)敏反應(yīng)、肝腎功能異常病例出現(xiàn)。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=2.051，=0.152）。

3 討論

AMI合并心力衰竭患者的死亡率高，預(yù)后差。研究顯示AMI一旦出現(xiàn)心力衰竭癥狀和體征，5年死亡率明顯高于未發(fā)生心力衰竭患者（36.3%10.1%）[4]。AMI后心力衰竭的病理機(jī)制較為復(fù)雜，如何有效治療AMI、改善AMI合并心力衰竭患者的心功能、進(jìn)而降低死亡率仍然是我國(guó)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

達(dá)格列凈作為一種新型治療心力衰竭的藥物，具有明顯的心臟保護(hù)作用，且不增加非糖尿病患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)[5]。目前其在AMI合并心力衰竭方面的研究相對(duì)較少，主要集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或合并糖尿病的AMI患者中[6]?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈干預(yù)AMI小鼠后超氧化物歧化酶濃度上升，丙二醛濃度明顯下降，N末端腦鈉肽前體降低，心功能提高，提示達(dá)格列凈可改善AMI導(dǎo)致的氧化應(yīng)激，增強(qiáng)心肌保護(hù)作用，干預(yù)早期心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展[7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈治療2型糖尿病合并AMI患者12周后，達(dá)格列凈組患者的N末端腦鈉肽前體水平及LVEDD、LVESD較對(duì)照組下降，LVEF較對(duì)照組升高，提示達(dá)格列凈可在一定程度上改善2型糖尿病合并AMI患者的心功能[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后達(dá)格列凈組患者的BNP、LVEDD和LVESD顯著低于對(duì)照組，LVEF和LVFS顯著高于對(duì)照組，提示在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈有助于改善AMI合并心力衰竭患者的心功能及心室重構(gòu)進(jìn)展。究其原因，①降低心臟負(fù)荷：達(dá)格列凈可通過(guò)促進(jìn)體內(nèi)鈉、糖排泄，滲透性利尿，降低血壓，進(jìn)一步降低心臟前后負(fù)荷，增加心排血量[9]；②改善心內(nèi)膜下血流及心室重構(gòu)：抑制心肌巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕冠狀動(dòng)脈僵硬度，激活一氧化氮–環(huán)磷酸鳥苷–蛋白激酶G通路等改善心內(nèi)膜下血流，進(jìn)而減輕左心室重構(gòu)及纖維化[10]；③降低氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)：達(dá)格列凈通過(guò)緩和氧化應(yīng)激狀態(tài)，抑制炎癥因子和心肌纖維化進(jìn)程，發(fā)揮心臟保護(hù)作用[11-12]；④改善心肌能量代謝：達(dá)格列凈可抑制心肌氫鈉交換，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，進(jìn)而改善心肌能量代謝[13]。

DAPA-HF研究提示在LVEF<40%、心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)的心力衰竭患者中，達(dá)格列凈可降低主要心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率，其中心力衰竭惡化相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低約30%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低18%[14]。本研究提示達(dá)格列凈組患者隨訪6個(gè)月的心血管不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡芘c樣本量較少、隨訪時(shí)間相對(duì)較短有關(guān)。

既往研究提示達(dá)格列凈具有良好的安全性和耐受性[15]。達(dá)格列凈泌尿道感染總發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)，且絕大多數(shù)為輕中度，極少導(dǎo)致停藥。達(dá)格列凈研究中出現(xiàn)低血壓僅0.4%，脫水<0.1%。低血壓及血容量不足導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件罕見且與安慰劑相當(dāng)[5]。本研究期間均對(duì)患者進(jìn)行健康教育，建議患者適當(dāng)飲水，注意個(gè)人衛(wèi)生，如有不適及時(shí)就診。研究結(jié)果提示達(dá)格列凈組1例尿路感染，經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)，1例低血壓，利尿劑減量后好轉(zhuǎn)，均未導(dǎo)致停藥。未見低血糖、生殖器真菌感染、惡心嘔吐及其他不良反應(yīng)發(fā)生，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異，提示聯(lián)合達(dá)格列凈治療安全性高。

綜上所述，聯(lián)合達(dá)格列凈治療AMI合并心力衰竭能有效降低BNP水平，提高LVEF，改善心室重塑和心功能，且安全性較高，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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Curative effect of dapagliflozin on acute myocardial infarction complicated with heart failure

Department of Vasculocardiology, Affiliated Jinhua Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Jinhua 321000, Zhejiang, China

To investigate the efficacy and safety of dapagliflozin in the treatment of acute myocardial infarction (AMI) complicated patients with heart failure.A total of 80 patients with AMI complicated with heart failure admitted to Affiliated Jinhua Hospital, Zhejiang University School of Medicine from May 2021 to May 2022 were selected and divided into dapagliflozin group and control group according to random number table method, with 40 patients in each group. Brain natriuretic peptide (BNP) level, cardiac structure and function indexes were compared between the two groups before and after treatment. After 6 months of follow-up, the incidence of cardiovascular adverse events and adverse reactions of dapagliflozin in the two groups were observed.After treatment, BNP, left ventricular end diastolic diameter (LVEDD) and left ventricular end systolic diameter (LVESD) in two groups were significantly lower than before treatment, while left ventricular ejection fraction (LVEF) and left ventricular fractional shortening (LVFS) were significantly higher than before treatment (<0.05). BNP, LVEDD and LVESD in dapagliflozin group were significantly lower than those in control group, while LVEF and LVFS were significantly higher than those in control group (<0.05). The incidence of cardiovascular adverse events in dapagliflozin group was lower than that in control group, but there was no significant difference between the two groups (7.5%15.0%,2=1.127,=0.288). There was one case of urinary tract infection and one case of hypotension in dapagliflozin group. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (>0.05).Combined with dapagliflozin in treatment of AMI complicated with heart failure can effectively improve the cardiac function of patients and is relatively safe, with good clinical application value.

Dapagliflozin; Acute myocardial infarction; Heart failure; Cardiac function; Brain natriuretic peptide

R543.3

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.25.023

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2021KY1179）；金華市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2022-3-098）

楊伊萍，電子信箱：2632056372@qq.com

（2022–12–03）

（2023–08–25）