益生菌在炎性腸病預(yù)防和治療中的研究進展

國情文，李瑞華，賀萬雄，趙國芬，韓冰

益生菌在炎性腸病預(yù)防和治療中的研究進展

國情文1，李瑞華1，賀萬雄2，趙國芬1，韓冰1

1.內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 麥類種質(zhì)創(chuàng)新利用自治區(qū)高等學(xué)校重點實驗室，內(nèi)蒙古呼和浩特 010018；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院創(chuàng)傷骨科C區(qū)，內(nèi)蒙古呼和浩特 010090

炎性腸病是一種由多種因素導(dǎo)致的慢性腸道炎性疾病。目前，我國炎性腸病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，對氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等現(xiàn)有治療方法存在價格高、安全性低、不良反應(yīng)明顯、治療作用有限等缺點。研究發(fā)現(xiàn)，益生菌在維持腸道微生態(tài)平衡、改善腸道屏障功能、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等方面發(fā)揮諸多作用。本文對益生菌和腸道菌群、益生菌在炎性腸病預(yù)防和治療中的作用及其機制的研究進展作一綜述，為臨床防治炎性腸病提供依據(jù)。

炎性腸?。荒c道屏障；免疫反應(yīng)；腸道菌群；益生菌

臨床上，炎性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）分為潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn’s disease，CD），是一種全球范圍內(nèi)影響人類健康的慢性疾病，其在歐洲和北美的患病率最高[1]。隨著經(jīng)濟的發(fā)展和人們生活方式的改變，IBD的患病率呈逐年上升趨勢。目前，臨床上主要采用對氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑治療IBD，但會產(chǎn)生諸如頭痛、免疫功能低下、肝腎毒性、過敏等不良反應(yīng)[2]。因此，亟需探索更為安全、有效的預(yù)防和治療方法。隨著微生態(tài)學(xué)和免疫學(xué)相關(guān)研究的不斷深入，益生菌在預(yù)防和治療IBD中發(fā)揮的作用不斷被探究，其有望成為IBD防治領(lǐng)域的重大突破點。本文對益生菌在IBD中的相關(guān)研究進展進行綜述，為益生菌在IBD防治中的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 益生菌概述

益生菌在世界范圍內(nèi)被普遍接受的定義是“當施用足量時對宿主健康有益的活的微生物”。隨著益生菌制品對人類腸道健康的積極作用日益凸顯，人們對益生菌的需求也逐年增加。益生菌株的分離、篩選及其應(yīng)用是目前益生菌研究領(lǐng)域的熱點。目前益生菌篩選主要根據(jù)其對胃酸和膽汁的耐受性、在胃腸黏膜中的定植能力及對病原微生物的競爭性排斥能力來鑒定，具備以下特點的益生菌才能在宿主體內(nèi)發(fā)揮積極作用：①對宿主具有明顯益處；②對宿主不具有毒性及病害性，不產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)；③進入胃腸道可定植存活；④加入產(chǎn)品中可保持足夠量的活菌數(shù)，在產(chǎn)品的處理過程中及以一定方式貯存時仍保持活性發(fā)揮益生特性。益生菌種類繁多，大致可分為乳桿菌類、雙歧桿菌類、革蘭陽性球菌類等。研究表明，益生菌和益生菌制劑在多種疾病的防治中發(fā)揮作用，可用于治療腹瀉、防治艱難梭菌感染及減少氧化損傷等[3-5]。

2 益生菌、腸道菌群與IBD的關(guān)系

腸道正常微生物構(gòu)成復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)腸道菌群，其組成受宿主和環(huán)境因素的影響。腸道菌群對維持宿主體內(nèi)平衡、打破健康與疾病之間的平衡至關(guān)重要，在腸道蠕動、腸道黏液產(chǎn)生、腸上皮細胞分化、腸道免疫反應(yīng)等腸道活動中發(fā)揮重要作用，同時在保持腸道健康狀態(tài)、維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)中扮演重要角色。研究表明IBD可引起患者腸道菌群結(jié)構(gòu)的一般性變化，導(dǎo)致腸道菌群的多樣性和物種豐度降低[6]。腸道菌群的變化會影響?zhàn)つっ庖呦到y(tǒng)的正常運行，導(dǎo)致功能退化，其與IBD的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系緊密。研究發(fā)現(xiàn)IBD患者腸道菌群中的有害菌種類增多，有益菌種類及含量顯著降低，促進腸道菌群平衡的益生菌在IBD治療中發(fā)揮重要作用[7]。

3 益生菌在IBD預(yù)防和治療中的作用

3.1 益生菌在IBD動物模型中的防治作用

Javed等[8]研究表明，嬰兒雙歧桿菌對三硝基苯磺酸（trinitrobenzene sulfonic acid，TNBS）誘導(dǎo)的CD樣結(jié)腸炎起有益作用，給予結(jié)腸炎大鼠嬰兒雙歧桿菌，其臨床癥狀和黏膜結(jié)構(gòu)損害減輕，表明益生菌對黏液杯狀細胞和上皮細胞具有保護意義。另有研究發(fā)現(xiàn)，兩歧雙歧桿菌可顯著提高大鼠結(jié)腸組織中的白細胞介素（interleukin，IL）-10水平，降低IL-1β水平，證實其具有抗炎作用[9]。上述研究表明，嬰兒雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌可減輕結(jié)腸炎的臨床癥狀。Chae等[10]研究表明，動物雙歧桿菌Subsp、乳桿菌BB12和長雙歧桿菌亞種可減輕葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）誘導(dǎo)的UC樣結(jié)腸炎小鼠的臨床癥狀。另一研究表明，德爾布魯乳桿菌可調(diào)控核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路，減輕DSS結(jié)腸炎小鼠模型的炎癥反應(yīng)[11]。益生菌菌株的免疫調(diào)節(jié)特性不同可能是實驗條件不同導(dǎo)致的結(jié)果。此外，環(huán)境條件和微生物群組成也會對細菌特性產(chǎn)生影響。益生菌只有在混合不同菌株的情況下才能獲得積極效果。Biagioli等[12]通過研究發(fā)現(xiàn)，在兩種益生菌混合物中，只有一種益生菌混合物對DSS和TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型產(chǎn)生有益影響，另一種益生菌混合物可導(dǎo)致結(jié)腸炎惡化。

3.2 益生菌在IBD患者中的防治作用

研究表明，布拉酵母菌有助于緩解IBD患者的腸道炎癥[13]；發(fā)酵乳桿菌可降低UC患者的NF-κB、IL-6和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平[14]。一項小型兒科非隨機試點研究表明，乳酸桿菌GG可改善輕度至中度活動性、穩(wěn)定的CD患兒的腸道屏障功能和臨床癥狀[2]。Groeger等[15]研究表明，嬰兒雙歧桿菌35624可降低胃腸道和非胃腸道炎癥疾病患者的C反應(yīng)蛋白和TNF-α水平，但對IBD患者沒有特別影響。Matsuoka等[16]研究證實，短雙歧桿菌菌株對UC患者具有緩解作用。補充相同益生菌菌株的結(jié)果存在差異可能是由細菌的活性及宿主體內(nèi)存在其他菌株引起的，這也解釋為什么菌株混合物較單獨使用一種菌株的效果更好。Tamaki等[17]研究表明，長雙歧桿菌536可顯著降低輕中度UC患者的疾病活動性指數(shù)，減少直腸出血，緩解其臨床癥狀。與單獨使用益生菌的治療方法相比，益生菌聯(lián)合常用抗炎藥物的治療方法更加有效。

3.3 益生菌在IBD相關(guān)性癌癥中的防治作用

IBD以慢性炎癥狀態(tài)為基礎(chǔ)，是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的危險因素之一。益生菌菌株對IBD患者腫瘤發(fā)生的預(yù)防作用是當前的研究熱點之一。Kim等[18]基于細胞系和小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，促炎可刺激細胞系中乳酸雙歧桿菌降低NF-κB的活性；在腫瘤小鼠模型中，乳酸雙歧桿菌與NF-κB活性的降低及腫瘤數(shù)量和大小的改善情況相關(guān)。Bassaganya-Riera等[19]研究與結(jié)直腸癌相關(guān)的益生菌VSL#3的免疫調(diào)節(jié)特性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)VSL#3治療的小鼠在腫瘤活躍期的恢復(fù)時間較短，疾病嚴重程度較低，VSL#3治療與TNF-α信使RNA表達升高、腸系膜淋巴結(jié)CD4+T細胞中IL-17表達升高及記憶T細胞升高有關(guān)。另有研究表明，嗜酸乳桿菌和發(fā)酵乳桿菌在結(jié)腸癌小鼠模型中具有抗氧化、抗增殖和促凋亡作用[20]。上述研究成果為減少腫瘤細胞的增殖奠定理論基礎(chǔ)。益生菌預(yù)處理可延緩甚至抑制腫瘤進程。研究發(fā)現(xiàn)益生菌在腫瘤的預(yù)防和治療中發(fā)揮有益作用，特別是針對結(jié)直腸癌術(shù)后患者。一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究表明，在結(jié)直腸癌術(shù)前1d和術(shù)后15d給予患者嗜酸乳桿菌、植物乳桿菌、乳酸雙歧桿菌和布拉酵母菌，發(fā)現(xiàn)其術(shù)后肺炎、手術(shù)部位感染的發(fā)生率降低[21]。Hibberd等[22]給予大腸癌患者雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌混合物治療78d，結(jié)果患者的腸道菌群組成發(fā)生改變，與腫瘤相關(guān)的梭桿菌屬、消化性鏈球菌屬數(shù)量減少。不同的研究方案可產(chǎn)生不同的結(jié)果。研究表明在疾病動物模型（包括結(jié)腸炎和腫瘤）中，誘導(dǎo)病理狀態(tài)前進行益生菌預(yù)處理的效果較好，表明腸道菌群的分散是基本的保護因素之一。

4 益生菌預(yù)防和治療IBD的作用機制

研究表明益生菌可增強黏膜屏障功能，促進免疫球蛋白A、黏蛋白等的分泌，降低TNF-α和IL-1β等促炎因子水平，抑制IL-10等抗炎因子水平[23]?；谏鲜鲅芯客茰y，益生菌對IBD的有益作用可能通過維持腸道微生態(tài)平衡、改善腸道屏障功能、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)實現(xiàn)。

4.1 益生菌可維持腸道微生態(tài)平衡

益生菌產(chǎn)生有益作用的機制之一是維持腸道微生態(tài)平衡。多項研究表明，IBD患者的腸道微生態(tài)平衡被打破，補充益生菌對其平衡狀態(tài)的恢復(fù)產(chǎn)生重要作用。益生菌主要通過誘導(dǎo)腸道原有益生菌生長增殖、與病原菌競爭黏附位點阻止腸道病原菌增殖，從而對腸道微生物群發(fā)揮積極作用。Jeong等[24]研究證實，乳酸桿菌通過與病原菌競爭黏附位點的方式阻止病原菌進入腸道并在腸道中增殖，且可代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）等對腸道健康有益的物質(zhì)，糾正腸道菌群紊亂現(xiàn)象。Mancabelli等[25]研究發(fā)現(xiàn)，明串珠菌屬和普雷沃菌屬同樣具有相似的益生功能，可通過代謝產(chǎn)生SCFA維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，腸道中這類菌屬的相對豐度降低可能會加重IBD患者的臨床癥狀和炎癥反應(yīng)。研究表明補充不同劑量的雙歧桿菌可降低小鼠腸道內(nèi)炎癥因子的分泌，抑制腸道內(nèi)病原菌的定植和生長，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)[26]。Wong等[27]研究發(fā)現(xiàn)益生菌混合物通過調(diào)節(jié)腸道菌群、加強腸道屏障、抑制IL-6/STAT3信號通路而表現(xiàn)出有益的抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)蠟酸芽孢桿菌通過腸道菌群調(diào)節(jié)腸黏膜屏障中的炎癥小體信號通路緩解腸黏膜炎癥，減輕小鼠結(jié)腸炎[28]。綜上，益生菌從多個方面維持腸道微生態(tài)平衡，緩解腸道疾病相關(guān)癥狀，其可能是預(yù)防和治療IBD的潛在治療輔助劑。

4.2 益生菌可改善腸道屏障功能

由黏液層、腸上皮細胞和抗菌物質(zhì)構(gòu)成的腸道屏障可防止有害菌入侵而發(fā)揮保護腸道作用。Kang等[29]研究顯示，在腸道中定植的有益菌的生長和增殖受腸道SCFA濃度影響，益生菌可提高腸道SCFA濃度，促使有益菌大量增殖并與病原菌競爭黏附位點進而修復(fù)腸黏膜損傷，防止有害菌入侵。益生菌代謝除分泌SCFA外，還可產(chǎn)生抗菌物質(zhì)抑制病原微生物的生長和增殖。Mokoena等[30]研究發(fā)現(xiàn)，植物乳桿菌及嗜酸乳桿菌可分泌不同種類的抗菌物質(zhì)，這些物質(zhì)可降低與胃腸道疾病發(fā)生相關(guān)病原菌的豐度，使腸上皮細胞免受損害，增強腸黏膜屏障功能，減少消化道疾病的發(fā)生。Geirnaert等[31]通過研究益生菌對IBD的治療效果發(fā)現(xiàn)，益生菌通過產(chǎn)生丁酸鹽維持腸上皮屏障的完整性；且產(chǎn)生的丁酸鹽越多，腸上皮越完整。Cabrera等[32]研究證實，IBD患者的腸上皮細胞凋亡和增殖穩(wěn)態(tài)被打破，患者腸道內(nèi)發(fā)生明顯的炎癥反應(yīng)，腸上皮細胞的生長受到抑制，腸道屏障的完整性和功能遭到破壞；益生菌可調(diào)節(jié)腸上皮細胞的生長，抑制炎癥反應(yīng)，增強腸上皮細胞凋亡狀態(tài)，恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，保持腸屏障功能。綜上，益生菌通過調(diào)節(jié)腸道菌群及代謝活動維持腸道屏障的完整性，改善腸屏障功能，達到保護腸道的目的。

4.3 益生菌可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)

腸道健康離不開免疫系統(tǒng)和免疫因子的作用，益生菌可分泌抗炎因子，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，刺激上皮細胞、淋巴細胞、樹突狀細胞等免疫細胞向免疫系統(tǒng)發(fā)出信號。Yousefi等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在腸道健康狀態(tài)下，宿主和宿主腸道菌群會發(fā)生相互作用，調(diào)節(jié)T細胞亞群，使免疫系統(tǒng)保持平衡；當腸道發(fā)生不良反應(yīng)時，腸道菌群發(fā)生變化，免疫系統(tǒng)平衡被破壞，免疫反應(yīng)受到抑制。一方面，益生菌可影響T細胞的生長和發(fā)育，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，維持免疫系統(tǒng)平衡；另一方面，其還可刺激腸道B細胞產(chǎn)生分泌型免疫球蛋白A，增強腸屏障免疫能力[34]。除此之外，益生菌還會影響炎癥相關(guān)因子的產(chǎn)生。Sierra等[35]研究發(fā)現(xiàn)，短雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌和干酪乳桿菌可提高分泌型免疫球蛋白A的濃度，患者血清中的IL-4和IL-10等抗炎因子的濃度在補充益生菌后相對較高，而促炎因子IL-12的濃度相對較低。綜上，益生菌通過影響T細胞生長、分泌抗炎因子等調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，在IBD的預(yù)防和治療中發(fā)揮作用。

5 小結(jié)與展望

益生菌或可成為IBD預(yù)防或治療的一種新手段。益生菌在調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)腸道免疫、減輕腸道炎癥反應(yīng)、增加機體抗氧化能力、降低腸道通透性、增強腸道屏障功能等方面發(fā)揮重要作用，影響IBD病理進程。但目前仍有諸多問題亟待解決，如益生菌的給藥劑量、給藥間隔及療程等；且其不良反應(yīng)仍存在爭議，多數(shù)研究局限于IBD的動物模型，缺乏臨床試驗研究結(jié)果作為支撐。大鼠或小鼠模型被廣泛使用，但它們不能完全反映人類疾病。未來需要更多的臨床試驗進一步探究，使益生菌能更好地應(yīng)用于臨床疾病的防治。

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（2023–03–06）

（2023–08–25）

R574.62

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.25.034

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趙國芬，電子信箱：guofenzhao @126.com