術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合25G+玻璃體切割術(shù)治療增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變

韓彥輝,趙 楠,孟繁超,于廣委,王東林

目的:探討術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合25G+玻璃體切割術(shù)(PPV)治療增殖性糖尿病視網(wǎng)膜(PDR)病變的療效。

方法:回顧性分析。收集2019-01/2021-06我院收治的PDR患者154例176眼臨床資料。根據(jù)治療方法分為聯(lián)合治療組80例92眼采用術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合25G+PPV治療,對照組74例84眼僅采用25G+PPV治療。比較兩組患者治療后臨床療效,手術(shù)前后血清脂肪因子[脂聯(lián)素(APN)、視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)]水平。

結(jié)果:術(shù)后1mo聯(lián)合治療組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。術(shù)后3mo,兩組RBP4水平低于術(shù)前(P<0.05),且聯(lián)合治療組術(shù)后低于對照組(P<0.05);兩組血清APN顯著高于術(shù)前(P<0.05),聯(lián)合治療組高于對照組(P<0.05)。隨訪3mo,聯(lián)合治療組視網(wǎng)膜增殖、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。

結(jié)論:術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合25G+PPV有利于提高PDR治療效果,降低并發(fā)癥發(fā)生率,可能與調(diào)控脂肪因子的表達(dá)有關(guān)。

?KEYWORDS：proliferative diabetic retinopathy; 25G+ pars plana vitrectomy; Conbercept; adiponectin; retinol binding protein 4

0 引言

糖尿病是臨床常見代謝性疾病之一,近年來糖尿病發(fā)病率不斷提高,糖尿病相關(guān)并發(fā)癥患病人數(shù)也隨之增多。據(jù)相關(guān)資料顯示,約有23%患者會發(fā)展為增殖性糖尿病視網(wǎng)膜(proliferative diabetic retinopathy,PDR)[1],PDR發(fā)生主要與波動性高糖誘發(fā)的細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)大量釋放等有關(guān),這些過程均可造成視網(wǎng)膜組織炎癥反應(yīng)、DNA損傷等,促進疾病進展。玻璃體切割術(shù)(pars plana vitrectomy,PPV)是治療復(fù)雜性PDR的有效手段,但PPV后仍有一定比例患者發(fā)生玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離和新生血管性青光眼等并發(fā)癥[2]。VEGF是PDR患者視網(wǎng)膜新生血管發(fā)生和血-視網(wǎng)膜屏障破壞的重要細(xì)胞因子[3],因此目前部分學(xué)者主張應(yīng)用抗VEGF藥物聯(lián)合手術(shù)治療PDR,以減少視網(wǎng)膜新生血管滲漏和使新生血管消退。25G+PPV較其他手術(shù)系統(tǒng)具有降低醫(yī)源性損傷和并發(fā)癥發(fā)生率等優(yōu)勢,而康柏西普是新型有效抗VEGF藥物,故本研究將25G+PPV和康柏西普聯(lián)用,以尋求理想PDR治療方案。此外,近年研究發(fā)現(xiàn),脂肪因子可能參與PDR發(fā)生機制[4]。因此本研究分析154例PDR患者臨床資料,以探究25G+PPV聯(lián)合抗VEGF藥物治療PDR病變的療效及對脂肪因子的影響,為該聯(lián)合治療方案的應(yīng)用價值及可能的作用機制提供參考數(shù)據(jù),現(xiàn)報告如下。

1 對象和方法

1.1對象回顧性分析。收集2019-01/2021-06我院收治的PDR患者154例176眼臨床資料。根據(jù)治療方法分為聯(lián)合治療組80例92眼采用術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合25G+PPV治療,對照組74例84眼僅采用25G+PPV治療。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014年版)》[5]中PDR診斷標(biāo)準(zhǔn),且均經(jīng)裂隙燈顯微鏡、眼部B超、FFA、OCT和超聲生物顯微鏡等檢查診斷明確;(2)Ⅴ、Ⅵ期PDR患者;(3)糖尿病病史5a以上者;(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重器官功能不全或合并其他系統(tǒng)疾病;(2)患有青光眼、白內(nèi)障等其他眼部疾病患者;(3)既往激光及眼部手術(shù)史者;(4)1a內(nèi)行其他藥物玻璃體腔注射者。本研究經(jīng)我院倫理委員會審批,所有患者均知情同意。

1.2方法玻璃體腔注藥前5d術(shù)眼予以左氧氟沙星滴眼液每天4次,嚴(yán)格無菌操作常規(guī)消毒術(shù)前準(zhǔn)備,使用鹽酸奧布卡因滴眼液眼表局部麻醉,生理鹽水沖洗結(jié)膜囊,于角膜緣后3～4mm處睫狀體平坦部注射康柏西普0.05mL/0.5mg;注射完畢后用無菌棉簽輕壓穿刺口,涂妥布霉素地塞米松眼膏,再用無菌紗布遮蓋術(shù)眼,術(shù)后繼續(xù)使用左氧氟沙星滴眼液每天4次;玻璃體腔注藥后5d行25G+PPV。25G+PPV[6]治療方法:術(shù)前使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳,常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備,2%利多卡因和75%布比卡因混合液局部注射麻醉,采用25G+套管穿刺刀系統(tǒng)做常規(guī)玻璃體切割三切口,穿刺刀斜行鞏膜穿刺入玻璃體腔內(nèi),開啟玻璃體切割機,去除中央?yún)^(qū)玻璃體和血性玻璃體液,注射曲安奈德0.1mL后切除玻璃體厚皮質(zhì);從視網(wǎng)膜表面仔細(xì)剝離新生血管膜及纖維膜;若發(fā)生醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔,在裂孔周圍行激光光凝術(shù)封閉裂孔,聯(lián)合組術(shù)中有6眼出現(xiàn)醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔,對照組有14眼出現(xiàn)醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔,根據(jù)術(shù)中情況選擇填充硅油或氣體;術(shù)后封閉3個穿刺口,眼表結(jié)膜囊內(nèi)涂妥布霉素地塞米松眼膏;術(shù)后1mo使用妥布霉地塞米松滴眼液和左氧氟沙星滴眼液,每天4次。

療效標(biāo)準(zhǔn)[7]:兩組患者均于術(shù)后1mo評估療效,根據(jù)視力及眼底熒光血管造影變化情況判定,分為顯效(視力提高≥2行以上,或視力達(dá)到5.0,眼底熒光造影示新生血管基本消失及黃斑水腫明顯減輕)、有效(視力提高≥1行及無明顯變化,新生血管明顯減少及黃斑水腫減輕)、無效(視力下降,新生血管及黃斑水腫不變或加重),總有效率=(顯效眼數(shù)+有效眼數(shù))/總眼數(shù)×100%。

比較兩組患者手術(shù)時間、術(shù)中出血、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔、硅油填充情況。術(shù)前、術(shù)后3mo,使用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表測定兩組患者最佳矯正視力(BCVA),使用光學(xué)相干斷層掃描檢查測定黃斑中心凹厚度,采集患者外周靜脈血,使用酶聯(lián)免疫法測定血清VEGF、胰島素樣生長因子(insulin like growth factor 1,IGF-1)、白介素-19(interleukin-19,IL-19)、脂聯(lián)素(adiponectin, APN)水平變化,采用雙抗體夾心法檢測視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol binding protein 4, RBP4)。統(tǒng)計隨訪3mo視網(wǎng)膜增殖程度及并發(fā)癥發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1兩組患者術(shù)前一般資料比較兩組患者術(shù)前一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者術(shù)前一般資料比較

2.2兩組患者手術(shù)時間和術(shù)中情況比較聯(lián)合治療組手術(shù)時間低于對照組(P<0.05),術(shù)中出血、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔、硅油填充比例均低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者手術(shù)時間和術(shù)中情況比較

2.3兩組患者手術(shù)前后BCVA和黃斑中心凹厚度比較術(shù)后3mo,兩組患者BCVA、黃斑中心凹厚度均顯著低于術(shù)前,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),且術(shù)后聯(lián)合治療組顯著低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后BCVA和黃斑中心凹厚度比較

2.4兩組患者手術(shù)前后血清VEGF和IGF-1及IL-19水平比較兩組患者術(shù)后3mo血清VEGF、IGF-1及IL-19水平均顯著低于術(shù)前,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t聯(lián)合治療組=41.946、17.736、58.012,t對照組=29.375、10.344、25.282,均P<0.01),且聯(lián)合治療組顯著低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表4。

表4 兩組患者手術(shù)前后血清VEGF和IGF-1及IL-19水平比較

2.5兩組患者手術(shù)前后血清APN和RBP4比較兩組患者術(shù)后3mo血清APN顯著高于術(shù)前,RBP4顯著低于術(shù)前,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),聯(lián)合治療組血清APN高于對照組,RBP4低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表5。

表5 兩組患者手術(shù)前后血清APN和RBP4比較

2.6兩組患者臨床療效比較術(shù)后1mo時,聯(lián)合治療組治療總有效率顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.947,P=0.015),見表6。

表6 兩組患者臨床療效比較 眼(%)

2.7兩組患者術(shù)后視網(wǎng)膜增殖及并發(fā)癥比較術(shù)后隨訪3mo,聯(lián)合治療組12眼出現(xiàn)視網(wǎng)膜增殖,對照組25眼出現(xiàn)視網(wǎng)膜增殖,聯(lián)合治療組視網(wǎng)膜增殖發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.392,P=0.007);聯(lián)合治療組術(shù)后玻璃體出血2眼、對照組玻璃體出血12眼,聯(lián)合治療組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.797,P=0.003)。

3 討論

PPV是目前治療PDR的首選術(shù)式,主要通過清除玻璃體積血、解除玻璃體視網(wǎng)膜黏連、牽拉、剝除機化膜以及封閉相關(guān)裂孔緩解患者視網(wǎng)膜缺血,恢復(fù)患者視力[8]。目前PPV使用的手術(shù)系統(tǒng)中25G系統(tǒng)過于纖細(xì)柔軟,在處理周邊玻璃體視網(wǎng)膜中受限,而25G+手術(shù)系統(tǒng)應(yīng)用于PPV中較23G醫(yī)源性損傷及并發(fā)癥發(fā)生率風(fēng)險更低,但術(shù)中仍有一定比例患者出現(xiàn)醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔、出血等[9-11]。有文獻(xiàn)指出VEGF高表達(dá)是視網(wǎng)膜病變形成的主要原因,缺血缺氧及糖基化終末產(chǎn)物生成增多等因素均會引起VEGF分泌過多,VEGF高表達(dá)可使視網(wǎng)膜新生血管形成和血-視網(wǎng)膜屏障破壞[12]。而新生血管出血影響PPV術(shù)野清晰度,且不利于術(shù)中分離剝除纖維增殖膜[13],因此本研究考慮康柏西普聯(lián)合PPV手術(shù)治療,以期降低手術(shù)難度。

本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組臨床療效優(yōu)于對照組,手術(shù)時間短于對照組,術(shù)中出血、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔和硅油填充比例也低于對照組,提示康柏西普聯(lián)合25G+PPV手術(shù)在圍術(shù)期安全性和療效方面均較單獨手術(shù)更具有優(yōu)勢,與目前的報道一致[7]。PPV手術(shù)可直接有效地去除玻璃體積血,解除玻璃體視網(wǎng)膜牽拉,剝離新生血管增殖膜,封閉視網(wǎng)膜裂孔,使患者術(shù)后不同程度低提高或保留視力[14]。但由于術(shù)中需剝除與視網(wǎng)膜黏連緊密的纖維增殖膜,因此剝離過程中具有一定醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔發(fā)生風(fēng)險?？蛋匚髌帐且环N新型抗VEGF藥物,與VEGF-A、VEGF-B及胎盤生長因子(PIGF)均能結(jié)合且親和性良好,抗VEGF效果較雷珠單抗更優(yōu)[15-16]?？蛋匚髌胀ㄟ^與VEGF競爭性結(jié)合,達(dá)到阻斷眼底部異常增殖新生毛細(xì)血管的目的[17-18]。在PPV術(shù)前應(yīng)用康柏西普,能抑制新生血管生長、促使新生血管消退,可以減少術(shù)中出血及更換器械止血頻率,縮短手術(shù)時間[19];新生血管纖維膜生長明顯,新生血管消退,降低醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔發(fā)生率[20]。術(shù)后隨訪中數(shù)據(jù)也指出,聯(lián)合治療組視網(wǎng)膜增殖程度和并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組,也進一步表明該聯(lián)合療法具有良好療效及安全性。

PDR的發(fā)生發(fā)展與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[21]。有研究指出,炎癥可促進炎癥細(xì)胞增殖,致使IGF-1分泌增加,從而加速內(nèi)皮細(xì)胞增殖、促進新生血管生成[22]。近年報道認(rèn)為,IL-19也與PDR關(guān)系密切[23],有研究證實,IL-19可誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、CRP等炎癥因子,促進細(xì)胞凋亡[24];還可直接對血管細(xì)胞發(fā)揮作用,通過誘導(dǎo)及刺激巨噬細(xì)胞,促進VEGF血管新生因子分泌,加重視神經(jīng)組織損傷[25]。本研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后3mo,聯(lián)合治療組患者BCVA、黃斑中心凹厚度及血清VEGF、IGF-1及IL-19水平均優(yōu)于對照組?？紤]其原因為:康柏西普注射直接給藥于玻璃體腔內(nèi),克服了血-眼屏障,眼內(nèi)較高的血藥濃度能較大限度地提高臨床療效,降低患者VEGF、IGF-1及IL-19指標(biāo)水平,延緩新生血管生長[26]。糖尿病患者高血糖狀態(tài)能使患者血管-視網(wǎng)膜屏障受損,改變眼部局部血流動力學(xué),最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙。而康柏西普能優(yōu)化眼部血流動力、提高血管微循環(huán),有助于患者整體病情改善[27],這也與增強自身對滲出物質(zhì)的吸收、降低炎癥反應(yīng)有關(guān)。APN可抑制肝臟糖異生及肝糖原輸出,促進肝臟對葡萄糖直接磷酸化,低水平APN可加速2型糖尿病及其微血管并發(fā)癥的發(fā)生[28];RBP4作為新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子,主要由肝臟合成,與2型糖尿病及胰島素抵抗有關(guān),可介導(dǎo)視黃醇轉(zhuǎn)運,影響視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)及功能,參與PDR的發(fā)生[29-30]。本研究中,兩組術(shù)后3mo血清APN顯著高于術(shù)前,RBP4顯著低于術(shù)前,而術(shù)后聯(lián)合治療組指標(biāo)優(yōu)于對照組,提示康柏西普聯(lián)合25G+PPV手術(shù)可能還對調(diào)控脂肪因子的表達(dá)有利,可能是其療效顯著的原因之一。然而,本研究作為單中心小樣本量研究,不具有代表性,研究結(jié)論還需后續(xù)大樣本量多中心研究的證實。另外,目前抗VEGF藥物與眼科手術(shù)的報道均以調(diào)控炎癥因子或VEGF的表達(dá)有關(guān),關(guān)于二者聯(lián)合治療使脂肪因子下調(diào)的具體機制尚未得知。我們通過PubMed數(shù)據(jù)庫、知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫查閱文獻(xiàn),未發(fā)現(xiàn)康柏西普及(或)25G+PPV手術(shù)對脂肪因子調(diào)節(jié)作用的相關(guān)報道,其具體作用機制仍待后續(xù)研究的論證。

綜上所述,25G+PPV切割術(shù)聯(lián)合抗VEGF藥物治療PDR效果良好,有利于改善圍術(shù)期狀況,降低術(shù)后視網(wǎng)膜增殖、并發(fā)癥風(fēng)險,并在調(diào)節(jié)VEGF、IGF-1、IL-19及脂肪因子RBP4、APN指標(biāo)方面發(fā)揮積極作用。