新型雙特異性單抗Faricimab治療糖尿病性黃斑水腫及年齡相關(guān)性黃斑變性的研究進(jìn)展

魏新麗,胡可可,杜昱如,惠延年,杜紅俊

糖尿病性黃斑水腫(DME)和年齡相關(guān)性黃斑變性(ARMD)是世界范圍內(nèi)視力損害和失明的主要原因,二者共同的病理特征是血管通透性增加和異常新生血管,血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及血管生成素-2(Ang-2)等細(xì)胞因子在其中起著重要作用。抗VEGF制劑玻璃體內(nèi)注射顯著改變了DME和ARMD的臨床管理,但無反應(yīng)病例的存在、頻繁注射帶來的治療負(fù)擔(dān)及風(fēng)險(xiǎn)等局限性需要克服。Faricimab是一種同時(shí)靶向阻斷VEGF-A和Ang-2的新型雙特異性單抗,可有效降低血管通透性、減少新生血管數(shù)量和減輕視網(wǎng)膜水腫。注冊臨床研究顯示Faricimab可有效改善視力和消退視網(wǎng)膜積液,相較于阿柏西普和雷珠單抗具有非劣效性,能維持較長的給藥間隔,同時(shí)具有較高的安全性。本文就Faricimab在DME和ARMD治療中的最新進(jìn)展做一綜述。

?KEYWORDS：Faricimab; diabetic macular edema; age-related macular degeneration; vascular endothelial growth factor; angiopoietin-2 (Ang-2); efficacy; safety

0 引言

視網(wǎng)膜血管性疾病是全球范圍內(nèi)視力障礙的主要原因,其中最常見的是糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)、糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)和年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)[1]。DR是嚴(yán)重危及糖尿病患者視力的神經(jīng)微血管并發(fā)癥,全球年發(fā)病率為2.2%～12.7%[2],是20～71歲人群失明的主要因素[3]。作為DR患眼的一種高度特異性的微血管并發(fā)癥,DME可發(fā)生在DR的任何階段,是DR患者視力喪失的最常見原因。研究表明,DR患者中DME患病率為2.7%～11%,而病程在25a以上的患者患病率高達(dá)30%[4]。目前,DME與重度非增生性DR和增生性DR已被列為嚴(yán)重威脅DR患者視力的晚期病變,對其治療是阻止糖尿病盲的重要關(guān)口[5]。在玻璃體內(nèi)藥物臨床應(yīng)用之前,超過1/2的DME患者在2a內(nèi)失去了2行或2行以上的視力[6]。因此,及時(shí)診斷和正確治療DME是保障糖尿病患者視力和生活質(zhì)量的重點(diǎn)。ARMD是年齡大于60歲人群不可逆失明的主要原因,美洲、歐洲及亞洲65歲以上人群患病率達(dá)到10%～13%,且發(fā)病率隨著壽命的延長明顯增加[7]。臨床上晚期ARMD分為干性ARMD和新生血管性ARMD(neovascular ARMD,nARMD)兩種亞型[8],其中,nARMD的全球患者數(shù)預(yù)計(jì)將從目前的約1.96億增加到2040年的2.88億,在因ARMD失明的患者中nARMD患者占比高達(dá)90%[7,9-10]。

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在DME和nARMD的發(fā)生中發(fā)揮重要作用,可調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜新生血管(retinal neovascularization,RNV)或脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)生成、增加血管通透性和破壞血-視網(wǎng)膜屏障,進(jìn)而導(dǎo)致液體積聚、視網(wǎng)膜水腫及黃斑中心區(qū)厚度(central subfield thickness,CSFT)增加[9,11]。玻璃體腔注射抗VEGF藥物可有效抑制VEGF表達(dá)、改善視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜微血管的通透性,抑制新生血管形成,從而顯著改善視力,目前已成為DME和nARMD臨床治療的一線選擇。然而,在現(xiàn)實(shí)世界中,該療法的有效性并不盡如人意,治療后反應(yīng)不完全和/或無應(yīng)答,導(dǎo)致抗VEGF規(guī)律治療1a后仍有約20%的患者失去視力,約50%的患者視力未達(dá)到20/40及以上[12-13];另外,高昂的費(fèi)用、頻繁監(jiān)測和治療(每4～8wk)、患者的焦慮/不適、時(shí)間限制和交通等負(fù)擔(dān)導(dǎo)致患者依從性差[14-15]。因此,如何在兼顧有效性的同時(shí)提高藥物治療的持久性成為了研究人員面臨的關(guān)鍵問題。為了克服這些問題,國內(nèi)外學(xué)者一直在尋求和開發(fā)替代治療方案。最新研究表明,血管生成素-2(angiopoietin-2,Ang-2)能夠競爭性抑制Tie-2磷酸化、降低血管內(nèi)皮細(xì)胞層的穩(wěn)定性并使血管內(nèi)皮細(xì)胞對VEGF和其它促血管生成因子更敏感,在多種視網(wǎng)膜血管性疾病(包括DME和nARMD)中發(fā)揮作用,因此其被確定為一種治療新靶點(diǎn)[16]。

1 Faricimab的作用機(jī)制及藥理特點(diǎn)

1.1 Faricimab簡介Faricimab(法瑞西單抗,商品名:Vabysmo)是由羅氏公司開發(fā)、CrossMAB平臺(tái)研發(fā)的首個(gè)專為眼內(nèi)設(shè)計(jì)的雙特異性單抗,可同時(shí)靶向結(jié)合并阻斷VEGF-A和Ang-2[17]。CrossMAB是一種專有技術(shù),該技術(shù)基于雙特異性IgG抗體的一個(gè)抗原結(jié)合片段(Fab)臂內(nèi)的抗體結(jié)構(gòu)域的交叉,以確保雙特異性抗體中的輕鏈與其各自的重鏈正確結(jié)合,從而允許單個(gè)分子中2個(gè)不同抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的異源二聚化[16]。與天然抗體相比,CrossMAB的方法在生產(chǎn)、穩(wěn)定性、可開發(fā)性和多功能性方面顯示出多種優(yōu)勢[18]。Faricimab于2022-01首次獲得美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)用于治療DME和nARMD,并于2022-03和2022-09分別在日本和歐洲獲批[14]。

1.2 Faricimab分子結(jié)構(gòu)與藥理特點(diǎn)Faricimab是一種雙特異性IgG1抗體,分子量為150kDa[19]。Faricimab的分子由分別與VEGF-A和Ang-2結(jié)合的2個(gè)Fab和經(jīng)修飾的片段可結(jié)晶區(qū)(Fc區(qū))形成,可分別結(jié)合并協(xié)同抑制VEGF-A和Ang-2[19]。其中Fc區(qū)通過引入p329 G突變進(jìn)行修飾,縮短了全身半衰期并防止免疫細(xì)胞的募集。此外,分子中引入3A突變有效降低了藥物黏度,從而使Faricimab能夠在有效完成效應(yīng)細(xì)胞募集的同時(shí),減輕全身毒副作用、調(diào)節(jié)內(nèi)化特性和增加2個(gè)抗原靶點(diǎn)的協(xié)同效應(yīng)[20]。

研究表明,Faricimab玻璃體內(nèi)給藥后,血漿藥物濃度在0.5～3.0mg的劑量范圍內(nèi)呈比例增加,且3.0mg和6.0mg劑量之間的暴露量相當(dāng)。而1.25mg貝伐單抗(Bevacizumab)的全身暴露劑量是1.5mg Faricimab的6.1倍[16]。Faricimab的血漿濃度在注射后約2d達(dá)到峰值,其平均半衰期約為7.5d,在DME和nARMD患者中的達(dá)峰濃度分別為0.23±0.07、0.22±0.07μg/mL。在重復(fù)注藥的玻璃體內(nèi)和血漿中均未觀察到藥物蓄積[21]。

1.3 Faricimab雙特異性靶向作用機(jī)制

1.3.1 Faricimab抑制VEGF-A的特異性靶向作用機(jī)制VEGF,尤其是VEGF蛋白家族中的VEGF-A在眼內(nèi)血管性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用[22-23]。目前針對不同VEGF亞型的玻璃體內(nèi)注射藥物,如貝伐單抗、雷珠單抗(Ranibizumab)、康柏西普(Conbercept)和阿柏西普(Aflibercept)等已成為nARMD和DME患者的一線治療方案。與這些藥物相同,Faricimab亦可通過與VEGF-A特異性結(jié)合有效消退新生血管和降低血管通透性[24]。

1.3.2 Faricimab抑制Ang-2的特異性靶向作用機(jī)制Ang-Tie-2通路參與血管穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)、血管微環(huán)境的平衡穩(wěn)定、新生血管生成和促炎過程等[25],是DME和nARMD發(fā)病機(jī)制中少數(shù)正在被評估和靶向的途徑之一。Tie-2是表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的一種跨膜受體,是Ang的結(jié)合位點(diǎn)。Ang-1由平滑肌細(xì)胞、周細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生,與Tie-2受體結(jié)合后使其磷酸化并激活,進(jìn)一步通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的存活和細(xì)胞間連接的穩(wěn)定性促進(jìn)血管功能的穩(wěn)定,并反饋抑制Ang-2的產(chǎn)生,在病理性血管生成中起保護(hù)作用。Ang-2由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生,為Ang-1的拮抗劑,通過競爭性結(jié)合Tie-2受體,阻斷Ang-1的效應(yīng),抑制Tie-2的磷酸化并使其失活,從而導(dǎo)致血管滲漏性增加、血管結(jié)構(gòu)異常和內(nèi)皮細(xì)胞促炎信號(hào)增強(qiáng)[26]。生理?xiàng)l件下,Ang-1的表達(dá)濃度高于Ang-2。然而,在病理狀況如炎癥、缺血、缺氧、高血糖或氧化應(yīng)激等條件下,Ang-2從內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel-Palade小體中釋放,表達(dá)水平增高,形成“血管生成開關(guān)”,即Ang-1和Ang-2表達(dá)比例的逆轉(zhuǎn),導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管通透性增加,視網(wǎng)膜不同層內(nèi)液體積累[27-28]。通過抑制Ang-2與Tie-2的結(jié)合,Faricimab可達(dá)到恢復(fù)血管通透性,減少新生血管形成,降低炎癥反應(yīng)的目的。

1.3.3 Faricimab雙特異性靶向的協(xié)同作用機(jī)制Ang-2和VEGF-A可協(xié)同促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖,調(diào)節(jié)血管重塑,加速新生血管生成,最終導(dǎo)致血管功能異常[26,29]。Ang-2 mRNA水平受包括VEGF在內(nèi)的多種因素控制,VEGF表達(dá)上調(diào)可在一定程度上促進(jìn)Ang-2生成[30]。同時(shí),Ang-2可增加內(nèi)皮細(xì)胞對VEGF的敏感性,抑制Ang-2可增強(qiáng)抗VEGF的反應(yīng)性[31]。作為Ang-2的拮抗劑,Ang-1可通過加強(qiáng)交界黏附分子介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞間黏附和穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞交界的肌動(dòng)蛋白骨架,抑制VEGF-A等炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)的血管滲漏,并改善血管屏障功能[30]。這種抑制作用可從一個(gè)側(cè)面反映出Ang-2和VEGF-A具有協(xié)同作用。急性眼部炎癥模型及CNV模型的臨床前研究表明,Ang-2/Tie-2通路和VEGF通路通過免疫調(diào)節(jié)和抗炎成分發(fā)揮協(xié)同作用,共同參與病理性新生血管形成,增加血管通透性[32]。臨床前模型顯示,同時(shí)抑制VEGF-A和Ang-2可以降低血管通透性,減輕視網(wǎng)膜水腫,減少血管病變數(shù)量和神經(jīng)元丟失[33]。另有研究發(fā)現(xiàn),與抗VEGF單藥治療相比,Faricimab作為新型雙特異性單抗,對VEGF-A和Ang-2的雙重抑制能更有效地減少血管滲漏和新生血管病變數(shù)量,使病理性眼部血管系統(tǒng)正?；痆12,34]。

2 Faricimab注冊臨床研究

2.1 Faricimab治療DME的有效性

2.1.1 BOULEVARD研究(Ⅱ期)BOULEVARD研究(NCT02699450)[35]是一項(xiàng)在美國59個(gè)中心進(jìn)行的為期36wk的隨機(jī)、雙盲、對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn),研究評估了不同劑量和方案的Faricimab與雷珠單抗應(yīng)用于DME的差異。該研究納入18歲及以上、最佳矯正視力(best-corrected visual acuity,BCVA)24～73個(gè)字母的DME患者229例(其中初次治療的患者168例,既往曾接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的患者61例),初治患者以1∶1∶1隨機(jī)分配在Faricimab 6.0mg組(n=55)、Faricimab 1.5mg組(n=54)及雷珠單抗 0.3mg組(n=59),既往曾接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的患者以1∶1隨機(jī)分配在Faricimab 6.0mg組(n=29)和雷珠單抗 0.3mg組(n=31)。所有患者均每4wk接受負(fù)荷期注射(q4wk),共治療5次,并觀察至第36wk。該研究采用治療后24wk與基線BCVA比較的變化值作為主要療效指標(biāo),結(jié)果顯示,所有治療組均達(dá)到主要終點(diǎn),第24wk時(shí),初治患者Faricimab 6.0mg組和Faricimab 1.5mg組在改善視力方面非劣效于雷珠單抗 0.3mg組(13.9個(gè)字母vs11.7個(gè)字母vs10.3個(gè)字母),其中Faricimab 6.0mg組與雷珠單抗 0.3mg相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03);既往曾接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的患者Faricimab 6.0mg組和雷珠單抗 0.3mg組BCVA均顯著改善(8.3個(gè)字母vs9.6個(gè)字母)。此外,在主要治療終點(diǎn),納入患者CSFT均顯著下降,初治患者Faricimab 6.0mg和Faricimab 1.5mg組CSFT降低程度優(yōu)于雷珠單抗 0.3mg組(225.8μmvs217.1μmvs204.7μm);既往曾接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的患者顯示同樣的結(jié)果(186.6μmvs148.0μm)。該研究還證實(shí),Faricimab治療DME的有效性與隨訪期間的再治療間隔延長、CSFT的劑量依賴性降低以及DR嚴(yán)重程度評分的改善有關(guān),且在24wk隨訪期后,與雷珠單抗組相比,Faricumab治療的患者有更好的視覺獲益。

2.1.2 YOSEMITE和RHINE研究(Ⅲ期)YOSEMITE研究(NCT03622580)和RHINE研究(NCT03622593)[1]是兩項(xiàng)比較Faricimab與阿柏西普治療DME有效性和安全性的前瞻性、雙盲、多中心的大樣本隨機(jī)對照研究。研究納入353個(gè)中心18歲及以上、未經(jīng)治療的DME患者1891例(YOSEMITE研究:n=940;RHINE研究:n=951),以1∶1∶1隨機(jī)分配在Faricimab 6.0mg q8wk組(q4wk 6次后改為8wk治療1次)、Faricimab 6.0mg個(gè)性化治療間隔(personalized treatment interval,PTI)組(q4wk 4次后改為PTI)和阿柏西普 2.0mg q8wk組(q4wk 5次后改為8wk治療1次),其中PTI為根據(jù)疾病活動(dòng)度逐步調(diào)整注藥間隔為q16wk。兩項(xiàng)研究均采用治療后1a與基線BCVA比較的變化值作為主要療效指標(biāo),結(jié)果表明研究均達(dá)到了主要終點(diǎn),Faricimab 6.0mg q8wk組和Faricimab 6.0mg PTI組在改善視力方面均非劣效于阿柏西普 2.0mg q8wk組(YOSEMITE研究:10.7個(gè)字母vs11.6個(gè)字母vs10.9個(gè)字母;RHINE研究:11.8個(gè)字母vs10.8個(gè)字母vs0.3個(gè)字母)。此外,兩項(xiàng)研究均顯示,Faricimab 6.0mg q8wk組和Faricimab 6.0mg PTI組在主要治療終點(diǎn)CSFT均顯著下降,且優(yōu)于阿柏西普 2.0mg q8wk組(YOSEMITE研究:206.6μmvs196.5μmvs170.3μm;RHINE研究:195.8μmvs187.6μmvs170.1μm)。該研究還證實(shí),治療1a后,Faricimab 6.0mg PTI組中超過70%的患者維持大于或等于12wk間隔的給藥方案,說明Faricimab在YOSEMITE和RHINE研究中顯示出較強(qiáng)的持久性。同時(shí),該研究顯示即使治療間隔延長至16wk,Faricimab在DME患者中仍顯示出持續(xù)提高的視覺獲益及解剖改善。

2.2 Faricimab治療nARMD的有效性

2.2.1 AVENUE研究(Ⅱ期)AVENUE研究(NCT02484690)[36]是一項(xiàng)在美國58個(gè)中心進(jìn)行的為期36wk的隨機(jī)、雙盲、對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn),主要目的是評估不同劑量和方案的Faricimab與雷珠單抗應(yīng)用于nARMD的差異。該研究納入50歲及以上、未經(jīng)治療、BCVA 24～73個(gè)字母且存在CNV的nARMD患者263例,以3∶2∶2∶2∶3隨機(jī)分配在雷珠單抗 0.5mg q4wk組(A組,n=68)、Faricimab 1.5mg q4wk組(B組,n=47)、Faricimab 6.0mg q4wk組(C組,n=42)、Faricimab 6.0mg q4wk 4次后改為每8wk治療1次(D組,n=47)、雷珠單抗 0.5mg q4wk 3次后改為Faricimab 6.0mg q4wk(E組,n=69)。結(jié)果顯示,與A組相比,第36wk B組BCVA校正平均變化為+1.6個(gè)字母(P=0.52),C組為-1.6個(gè)字母(P=0.53),D組為-1.5個(gè)字母(P=0.53),從第12wk開始,E組BCVA校正平均變化為-1.7個(gè)字母(P=0.30),第36wk,Faricimab在視覺和解剖改善上與雷珠單抗療效相當(dāng)。

2.2.2 STAIRWAY研究(Ⅱ期)STAIRWAY研究(NCT03038880)[37]是一項(xiàng)為期52wk的隨機(jī)、多中心、平行對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。該研究納入50歲及以下、未經(jīng)治療、BCVA 24～73個(gè)字母且存在CNV的nARMD患者76例,以1∶2∶2隨機(jī)分配在雷珠單抗 0.5mg q4wk組(n=16)、Faricimab 6.0mg q12wk組(q4wk 4次后改為12wk治療1次,n=29)、Faricimab 6.0mg q16wk組(q4wk 4次后改為16wk治療1次,n=31)。結(jié)果顯示,24wk后,接受Faricimab治療的患者中65%(n=36/55)無活動(dòng)性病變證據(jù);第52wk時(shí),BCVA改善程度在雷珠單抗 0.5mg q4wk組、Faricimab 6.0mg q12wk組及Faricimab 6.0mg q16wk組呈非劣效(11.4個(gè)字母vs9.3個(gè)字母vs12.5個(gè)字母),三組注射次數(shù)的中位數(shù)分別為12.9、6.7、6.2次。此外,解剖學(xué)角度分析顯示,Faricimab 6.0mg q12wk和Faricimab 6.0mg q16wk組患者每月CSFT下降程度和熒光素血管造影中病變總滲漏面積的變化與雷珠單抗 0.5mg q4wk組相當(dāng),所有患者均可得到良好的整體視覺獲益,且在52wk隨訪期間可維持初始BCVA并取得解剖學(xué)改善,非劣效于雷珠單抗。

上述兩項(xiàng)臨床研究提示,Faricimab相較于雷珠單抗呈非劣效性,且可維持較長的給藥間隔,這為后續(xù)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與開展奠定了基礎(chǔ)。

2.2.3 TENAYA和LUCERNE研究(Ⅲ期)TENAYA研究(NCT03823287)和LUCERNE研究(NCT03823300)[38]是兩項(xiàng)比較Faricimab與阿柏西普治療nARMD有效性和安全性的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心的大樣本對照研究。研究納入271個(gè)中心50歲及以上、未經(jīng)治療的ARMD患者1 329例(TENAYA研究:n=671;LUCERNE研究:n=658),以1∶1隨機(jī)分配在Faricimab 6.0mg組(q4wk 4次后改為PTI)、阿柏西普 2.0mg組(q4wk 3次后改為8wk治療1次),其中PTI為根據(jù)第20、24wk疾病活動(dòng)度調(diào)整注藥間隔(最短q8wk,最長q16wk)。結(jié)果顯示,第40、44、48wk時(shí)BCVA改善程度(主要療效指標(biāo))在Faricimab 6.0mg組與阿柏西普 2.0mg組呈非劣效(TENAYA研究:5.8個(gè)字母vs5.1個(gè)字母;LUCERNE研究:6.6個(gè)字母vs6.6個(gè)字母);第48wk時(shí),CSFT均顯著下降(TENAYA研究:136.8μmvs129.4μm;LUCERNE研究:137.1μmvs130.8μm)。由此可見,Faricimab采用q16wk給藥治療,患者可獲得良好的視力獲益;在對ARMD保持良好治療功效的前提下,Faricimab較阿柏西普治療間隔更長,注射次數(shù)更少。

2.3 Faricimab的安全性針對DME的YOSEMITE和RHINE研究及針對nARMD的TENAYA和LUCERNE研究的綜合安全性分析顯示,Faricimab耐受性良好,中途停止治療的患者總體百分比較低(YOSEMITE/RHINE研究:0.3%/0.1%;TENAYA/LUCERNE研究:0.9%/2.4%),Faricimab治療1a內(nèi)眼部不良事件發(fā)生率與阿柏西普相似(YOSEMITE研究Faricimab 6.0mg q8wk組vsFaricimab 6.0mg PTI組vs阿柏西普 2.0mg q8wk組:31%vs34%vs33%;RHINE研究Faricimab 6.0mg q8wk組vsFaricimab 6.0mg PTI組vs阿柏西普 2.0mg q8wk組:43%vs37%vs36%;TENAYA研究Faricimab 6.0mg組vs阿柏西普 2.0mg組:36.3%vs38.1%;LUCERNE研究Faricimab 6.0mg組vs阿柏西普 2.0mg組:40.2%vs36.2%),眼部嚴(yán)重不良事件發(fā)生率兩者相當(dāng)(YOSEMITE研究Faricimab 6.0mg q8wk組vsFaricimab 6.0mg PTI組vs阿柏西普 2.0mg q8wk組:1.9%vs2.9%vs0.6%;RHINE研究Faricimab 6.0mg q8wk組vsFaricimab 6.0mg PTI組vs阿柏西普 2.0mg q8wk組:2.8%vs3.1%vs1.9%;TENAYA研究Faricimab 6.0mg組vs阿柏西普 2.0mg組:1.2%vs1.8%;LUCERNE研究Faricimab 6.0mg組vs阿柏西普 2.0mg組:2.1%vs2.1%),所有研究眼內(nèi)炎癥(intraocular inflammation,IOI)發(fā)生率均較低(YOSEMITE研究Faricimab 6.0mg q8wk組vsFaricimab 6.0mg PTI組vs阿柏西普 2.0mg q8wk組:1.6%vs2.2%vs1.0%;RHINE研究Faricimab 6.0mg q8wk組vsFaricimab 6.0mg PTI組vs阿柏西普 2.0mg q8wk組:0.9%vs0.6%vs0.3%;TENAYA研究Faricimab 6.0mg組vs阿柏西普 2.0mg組:1.5%vs0.6%;LUCERNE研究Faricimab 6.0mg組vs阿柏西普 2.0mg組:2.4%vs1.8%)[1,38]。

在DME或nARMD的臨床試驗(yàn)中,Faricimab治療最常見的不良反應(yīng)是結(jié)膜下出血,發(fā)生率為7%,其它發(fā)生率大于1%的不良反應(yīng)包括玻璃體混濁、眼壓升高、眼內(nèi)炎癥、眼部刺激、眼部不適和玻璃體積血等[16]。所有經(jīng)Faricimab治療的ARMD患者中僅2例(1例葡萄膜炎和1例玻璃體炎)視力喪失大于30個(gè)字母,其中葡萄膜炎患者雖在研究終點(diǎn)時(shí)未完全消退,但癥狀緩解。DME患者中除YOSEMITE研究中3例因嚴(yán)重葡萄膜炎中止治療外,其余眼部不良事件的嚴(yán)重程度為輕度或中度,且經(jīng)常規(guī)臨床處理后完全緩解[1,38]。由此可見,Faricimab治療DME及nARMD不良反應(yīng)少、發(fā)生率低且癥狀輕,提示其眼內(nèi)注射具有良好的安全性及耐受性。

3 Faricimab真實(shí)世界研究

3.1 Faricimab治療DME的真實(shí)世界研究基于前期臨床研究顯示Faricimab治療DME或nARMD的有效性及持久性,其在真實(shí)世界的應(yīng)用也逐漸展開。目前為止,有關(guān)Faricimab治療DME的真實(shí)世界研究較少。Kusuhara等[39]研究觀察經(jīng)Faricimab治療的DME患者19例21眼,其中14眼(67%)為初次治療?；€BCVA(LogMAR)為0.236±0.242,平均CSFT為400.6μm,平均隨訪5.5mo,隨訪期內(nèi)平均接受Faricimab注射1.6±0.8次。結(jié)果表明,經(jīng)Faricimab治療后1、3、6mo,BCVA(LogMAR)分別改善至0.204±0.257、0.190±0.277、0.224±0.301,CSFT分別降低至346.6±87.3、342.1±99.4、327.5±99.4μm,且未發(fā)生全身及眼部不良反應(yīng)。

3.2 Faricimab治療nARMD的真實(shí)世界研究Stanga等[40]回顧性研究首次報(bào)道了Faricimab 6.0mg治療nARMD患者9例11眼的療效,隨訪4wk評估其安全性和有效性,其中3眼為初次治療,8眼曾接受其它抗VEGF藥物治療(平均8次),轉(zhuǎn)為Faricimab治療的原因主要是持續(xù)性視網(wǎng)膜下/內(nèi)積液、視網(wǎng)膜下出血和不同程度黃斑萎縮或纖維化。結(jié)果發(fā)現(xiàn),經(jīng)Faricimab治療后,BCVA(LogMAR)由基線時(shí)的0.55±0.73改善至0.34±0.32,同時(shí)CSFT由基線時(shí)的565.41±15.75μm降低至226.97±13.1μm,且隨訪過程中無任何眼部或全身性不良事件發(fā)生。

TRUCKEE研究[41]同樣觀察了Faricimab治療nARMD的有效性及安全性,但其為多中心和較大樣本量的真實(shí)世界研究。該研究納入了14個(gè)研究中心的nARMD患者335例376眼,其中337眼曾多次接受其它抗VEGF藥物治療(平均31.1次),39眼為初次治療。結(jié)果顯示,單次Faricimab注射治療后,所有患眼、曾接受其它抗VEGF藥物治療患眼及初治患眼的BCVA分別增加1.1個(gè)字母(P=0.035)、0.7個(gè)字母(P=0.196)及4.9個(gè)字母(P=0.076),CSFT分別降低31.3μm(P<0.001)、25.3μm(P<0.001)及84.5μm(P<0.001);經(jīng)過3次Faricimab注射治療的94眼中,所有患眼(n=94)、曾接受其它抗VEGF藥物治療患眼(n=81)及初治患眼(n=13)BCVA分別增加3.4個(gè)字母(P=0.03)、2.7個(gè)字母(P=0.045)及8.1個(gè)字母(P=0.437),CSFT分別降低43.4μm(P<0.001)、38.1μm(P<0.001)及80.1μm(P<0.204)。隨訪期間,除2例患者發(fā)生眼內(nèi)炎經(jīng)治療后痊愈外,其余患眼均無眼部不良事件發(fā)生。

Leung等[42]對既往曾接受過其它抗VEGF注射治療(平均34.2±23次)的nARMD患者190眼進(jìn)行回顧性研究,平均隨訪34.88±8.2wk,平均接受Faricimab注射6.99±2.3次。結(jié)果表明,經(jīng)Faricimab治療后,BCVA(LogMAR)由基線時(shí)的0.33±0.32改善至0.27±0.32(P=0.0022),CSFT由基線時(shí)的312±87μm降低至287±71μm(P<0.0001)。末次隨訪時(shí),24%的患者在OCT檢查中未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜下液或視網(wǎng)膜內(nèi)液。另外,最后2次Faricimab注射之間的平均給藥間隔(7.64±6.2wk)顯著長于雷珠單抗(5.16±2.0wk,P<0.001)或阿柏西普(5.57±3.6wk,P<0.001),且整個(gè)觀察期內(nèi)未發(fā)生眼內(nèi)炎癥。

以上真實(shí)世界研究證明,無論是否曾接受其它抗VEGF藥物治療,經(jīng)Faricimab治療后,DME和nARMD患者均在視力和解剖學(xué)參數(shù)上獲得明顯改善。

4 總結(jié)與展望

DME和nARMD是最常見的視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜血管性疾病,VEGF及Ang-Tie-2通路在其發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,抗VEGF藥物是目前該類疾病的一線治療藥物,但頻繁注射帶來的治療負(fù)擔(dān)和潛在并發(fā)癥使得提高藥物的有效性和持久性成為目前面臨的主要問題。Faricimab作為同時(shí)結(jié)合VEGF-A和Ang-2分子的雙特異性高親和力抗體,大型多中心的臨床研究和真實(shí)世界的報(bào)道均顯示其可有效改善DME和nARMD患者視力、降低CSFT并延長給藥間隔,且不伴有嚴(yán)重副作用。更為重要的是,Faricimab更長的注射間隔在減少治療負(fù)擔(dān)的同時(shí)也大大提高了患者的依從性。這些都為Faricimab更進(jìn)一步真實(shí)世界研究及廣泛的臨床推廣奠定了基礎(chǔ)。盡管目前我國尚未在DME和nARMD患者中批準(zhǔn)使用Faricimab,但基于其良好的有效性、安全性和難以替代的持久性,相信將會(huì)有更多大型的循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)迅速展開,最終為DME和nARMD患者帶來更多的個(gè)性化維持治療方案和穩(wěn)定持久的視覺結(jié)果。