健脾生血片聯(lián)合羅沙司他治療慢性腎病非透析患者腎性貧血的臨床研究

程嵐，張玉杰，邢丙楠

河南宏力醫(yī)院 腎內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453400

腎性貧血是各種原因引起的慢性腎臟病患者，隨著腎功能的下降，造成促紅細胞生成素（EPO）的相對或絕對不足導(dǎo)致貧血，以及尿毒癥患者血漿中的一些毒性物質(zhì)通過干擾紅細胞的生成和代謝而導(dǎo)致的貧血[1]。EPO 的產(chǎn)生受低氧誘導(dǎo)因子的調(diào)節(jié)，但慢性腎?。–KD）患者低氧誘導(dǎo)因子反饋回路受損，腎臟不能充分感知低氧的刺激，導(dǎo)致內(nèi)源性EPO 相對不足[2]。正常情況下，低氧誘導(dǎo)因子在脯氨酸羥化酶（PHD）的作用下，很快被降解而失活，而脯氨酸羥化酶抑制劑（PHI）可以抑制低氧誘導(dǎo)因子的降解，使其繼續(xù)發(fā)揮細胞轉(zhuǎn)錄因子的作用，促進內(nèi)源性EPO 的合成[3]。羅沙司他是全球第1 個低氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶抑制劑（HIF-PHI）類藥物，作為機制全新的新1 代腎性貧血治療藥物，我國于2018 年在全球率先完成了III 期臨床試驗并正式獲批上市[4]。目前，腎性貧血的治療藥物主要為促紅細胞生成素刺激劑（ESA）和鐵劑，但不能完全滿足臨床需求[5]。羅沙司他為腎性貧血的治療帶來了新的選擇。該病在祖國醫(yī)學(xué)中屬“血勞”“虛勞”等范疇，發(fā)病關(guān)鍵在于脾腎兩臟[6]。其主要病因有外邪侵襲、素體體虛、飲食不節(jié)等，脾腎兩虛為其病機，血液不能暢行于脈中，極易導(dǎo)致瘀血、濁毒的產(chǎn)生而發(fā)病[7]。健脾生血片具有健脾和胃、益氣生血的功效，可發(fā)揮穩(wěn)定而快速的生血作用[8]。羅沙司他通過抑制脯氨酸羥化酶（PHD）的降解，穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子，使其發(fā)揮基因調(diào)控作用，促進內(nèi)源性EPO 的產(chǎn)生及其受體的表達，降低鐵調(diào)素水平，并促進鐵的吸收、轉(zhuǎn)運和利用，達到治療貧血的作用[9-10]。為此，本研究探討健脾生血片與羅沙司他聯(lián)合治療慢性腎臟病非透析患者腎性貧血的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2020 年11 月—2022 年11 月河南宏力醫(yī)院腎病內(nèi)科接受治療的130 例腎性貧血患者為研究對象，其中男性63 例，女性77 例；年齡35～76歲，平均年齡（55.50±1.39）歲；病程1～9 年，平均病程（5.06±0.51）年，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（23.05±3.61）kg/m2。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）確診為CKD 3～5 期，符合《腎性貧血診斷與治療中國專家共識（2014 修訂版）》診斷標準[11]；（2）年齡≥18 歲，患者本人簽訂知情同意書；（3）可耐受研究藥物。排除標準：（1）對本研究所用藥物過敏者；（2）急性腎衰竭；（3）伴有嚴重感染、慢性活動性出血疾病者；（4）合并惡性腫瘤者；（5）妊娠期和哺乳期女性。

1.3 藥物

羅沙司他膠囊由琺博進（中國）醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格50 mg/粒，產(chǎn)品批號202003023、202 201019；健脾生血片健民藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格 0.6 g/片，產(chǎn)品批號 202005026、202206003。

1.4 分組及治療方法

數(shù)字隨機法將患者分對照組（65 例）和治療組（65 例），其中對照組患者男性32 例，女性33 例；年齡35～74 歲，平均年齡（54.21±1.34）歲；病程1～7.8 年，平均病程（5.17±0.56）年，BMI（24.01±2.13）kg/m2。治療組患者男性31 例，女性34 例；年齡38～76 歲，平均年齡（56.11±1.37）歲；病程為2.4～9 年，平均病程（5.21±0.53）年，BMI（23.24±1.58）kg/m2。兩組性別、年齡、病程、體質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

對照組患者口服羅沙司他膠囊，按照體質(zhì)量選擇起始劑量，70 mg/次（40～60 kg）或100 mg/次（≥60 kg），3 次/周。在對照組治療基礎(chǔ)上，治療組口服健脾生血片，3 片/次，3 次/d。兩組用藥12 周觀察治療效果。

1.5 療效評價標準[12]

顯效：患者頭昏、面色蒼白等貧血癥狀基本消失，腎功能及貧血指標有效改善；有效：患者面色蒼白、頭昏等癥狀及相關(guān)指標得以好轉(zhuǎn)；無效：癥狀未見改善甚者加重。

總有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.6 觀察指標

1.6.1 癥狀緩解時間 治療期間，記錄患者出現(xiàn)的頭昏、面色蒼白、胸悶、食欲下降等改善時間，并告知同一名醫(yī)師進行分析。

1.6.2 貧血指標 所有患者均在治療前后，采集清晨空腹靜脈血4 mL，采用貝克曼庫爾特DXH600 血液分析儀進行血紅蛋白（Hb）指標測定；應(yīng)用全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特，型號：AU5800）對紅細胞（RBC）、紅細胞比值（HT）指標進行測定，遵循試劑標準操作。

1.6.3 血清炎性因子、鐵蛋白 囑患者禁食6～8 h后，抽取次日早晨空腹靜脈血5 mL，室溫下使用離心機離心，約10 min，分離血清。應(yīng)用Pylon IRIS循環(huán)增強熒光免疫法（星童醫(yī)療）檢測C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）水平；應(yīng)用DXI800順磁性微?；瘜W(xué)發(fā)光法（貝克曼庫爾特）檢測鐵蛋白（SF）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測超氧化物歧化酶（SOD）、鐵調(diào)素（Hepc）水平，執(zhí)行試劑盒（上海莼試生物技術(shù)有限公司）說明操作。

1.7 不良反應(yīng)觀察

記錄治療期間兩組患者發(fā)生的不良反應(yīng)情況。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 18.0 軟件處理研究所得數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分比表示，用χ2檢驗，計量資料以表示，用t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組臨床總有效率（98.46%）明顯高于對照組有效率（84.62%，P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組癥狀緩解時間比較

治療后，治療組臨床癥狀中頭昏、面色蒼白、胸悶、食欲下降等癥狀緩解時間均早于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組癥狀緩解時間比較（）Table 2 Comparison on relief time of symptom between two groups ()

表2 兩組癥狀緩解時間比較（）Table 2 Comparison on relief time of symptom between two groups ()

與對照組比較：*P＜0.05*P <0.05 vs control group

2.3 兩組貧血指標比較

治療后，兩組患者RBC、HT、Hb、SF 指標水平明顯升高（P＜0.05），且治療組RBC、HT、SF、Hb 指標明顯高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組貧血指標比較（）Table 3 Comparison on anemia indexes between two groups ()

表3 兩組貧血指標比較（）Table 3 Comparison on anemia indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組血清炎性因子水平比較

治療后，兩組患者血清炎性因子IL-6、Hepc、CRP 明顯降低，而SOD 水平明顯升高（P＜0.05）；治療后，治療組IL-6、Hepc、CRP 水平均低于對照組（P＜0.05），SOD 水平明顯高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清炎性因子水平比較（）Table 4 Comparison on serum factor levels between two groups ()

表4 兩組血清炎性因子水平比較（）Table 4 Comparison on serum factor levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

治療后，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.69%，明顯低于對照組的12.31%（P＜0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較Table 5 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

腎性貧血是慢性腎臟病常見并發(fā)癥之一，導(dǎo)致貧血的原因較多[13]。其發(fā)生有著復(fù)雜的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，包括腎組織氧感知系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致的EPO 合成減少，EPO 抵抗，鐵代謝紊亂，各種毒素導(dǎo)致紅細胞壽命縮短，炎癥反應(yīng)以及失血等[14-15]。貧血不僅影響患者的生活質(zhì)量，還促進腎臟病的進展。及時改善腎性貧血對提高患者生活質(zhì)量和臨床預(yù)后，減輕家庭和社會負擔(dān)具有重要的臨床意義。羅沙司他是針對腎性貧血領(lǐng)域開發(fā)的新型小分子口服藥物，是低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI），可針對腎性貧血的發(fā)病機制通過多重途徑糾正貧血；模擬細胞內(nèi)缺氧狀態(tài)促進內(nèi)源性EPO 生成，提高機體對外源性鐵的吸收、內(nèi)源性鐵的重吸收，降低鐵調(diào)素的表達，從而改善炎癥反應(yīng)，提高機體對鐵的利用，有效糾正貧血[16]。羅沙司他為口服制劑，減少了傳統(tǒng)補充外源性EPO 需皮下注射或靜脈給藥的痛苦，提高了患者的依從性。

中醫(yī)尚無腎性貧血病名記載，歸屬“腎勞”“虛勞”等范疇。中醫(yī)學(xué)認為血液化生有2 條途徑，一為后天之本脾胃，二為先天之本腎[17]。脾胃為氣血生化之源，腎為生命的本元，脾腎兩臟互資互用，脾主運化，依賴于腎陽的溫煦，腎精充足，需仰賴脾所運化的水谷精微，脾腎調(diào)和，則氣血流暢，因此脾腎為生血之主[18]。貧血的病因雖有內(nèi)外因之分，但基本病理性質(zhì)為本虛標實，脾腎虛衰為本，濕濁毒邪為標，脾腎衰憊，氣化無力，濁毒內(nèi)聚，淤血濁毒阻滯腎絡(luò)，進而內(nèi)亂中焦、運化失司，濕濁久滯化熱，既耗傷陰血，又灼傷絡(luò)脈而出血，導(dǎo)致貧血加重[19]。法于“虛則補之，損者益之”的治療原則，氣血同源，陰陽互根，當脾腎同調(diào)、氣血雙補。健脾生血片由黨參、茯苓、白術(shù)、甘草、黃芪、山藥、雞內(nèi)金、龜甲、山麥冬、五味子、龍骨、牡蠣、大棗13 味中藥材組成，諸藥合用具有健脾和胃、養(yǎng)血安神之效，能對鐵代謝有效調(diào)節(jié)，改善機體的造血功能，達到治療貧血的目的[20]。

本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，治療組治療后的頭昏、面色蒼白、胸悶、食欲下降等癥狀緩解時間較快。治療組的RBC、HB、SF、Hb、SOD 指標均高于對照組，IL-6、Hepc、CRP 水平均低于對照組（P＜0.05），說明健脾生血片與羅沙司他治療，可有效補充鐵元素，促進機體對鐵的吸收，促進內(nèi)源性EPO 的合成及紅細胞上EPO 受體的表達，持續(xù)有效的升高血紅蛋白水平，減輕貧血癥狀，促進腎功能恢復(fù)，且不良反應(yīng)少。二者聯(lián)合治療腎性貧血效果顯著，可能與它能夠多途徑、多靶點有關(guān)，可協(xié)同作用，增加脾胃運化，調(diào)節(jié)胃腸道功能，促進毒素排出，改善造血微環(huán)境等的作用機制相關(guān)。其中IL-6 水平升高可抑制骨髓紅細胞集落活性，并還對機體鐵代謝造成紊亂，引起貧血的發(fā)生。Hepc在鐵代謝中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，其水平升高可影響鐵代謝，以致阻止紅細胞生成，導(dǎo)致貧血的發(fā)生[21]。CRP 在慢性腎病非透析貧血患者中表達水平升高，可誘發(fā)血清白蛋白的降低，病情狀態(tài)加重。SOD 在隨著腎功能障礙惡化而水平降低，造成機體自由基清除障礙，進一步加重組織細胞的損傷[22]。

綜上所述，羅沙司他聯(lián)合健脾生血片治療腎性貧血效果確切，對貧血癥狀有效改善，促進腎功能恢復(fù)，促進機體炎性因子有效降低。且口服給藥方便，不良反應(yīng)少，值得臨床借鑒。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突